Univ., Diss.--Kopenhagen, 2005.

Frankfurt (Main), University, Diss., 2008.

Gyrencephaly (the folding of the surface of the neocortex) is a mammalian-specific trait present in almost all mammalian orders. Despite the widespread appearance of the trait, little is known about the mechanism of its genesis or its adaptive significance. Still, most of the hypotheses proposed concentrated on the pattern of connectivity of mature neurons as main components of gyri formation. Recent work on embryonic neurogenesis in several species of mammals revealed different progenitor and stem cells and their neurogenic potential as having important roles in the process of gyrification. Studies in the field of comparative neurogenesis revealed that gyrencephaly is an evolutionarily labile trait, and that some species underwent a secondary loss of a convoluted brain surface and thus reverted to a more ancient form, a less folded brain surface (lissencephaly). This phenotypic reversion provides an excellent system for understanding the phenomenon of secondary loss. In this review, we will outline the theory behind secondary loss and, as specific examples, present species that have undergone this transition with respect to neocortical folding. We will also discuss different possible pathways for obtaining (or losing) gyri. Finally, we will explore the potential adaptive consequence of gyrencephaly relative to lissencephaly and vice versa.

Context: Beta-site alpha-amyloid protein cleaving enzyme1 (BACE1) plays a key role in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Additional to its moderate expression in the brain, high levels of BACE1 mRNA were found in the pancreas. Murine Bace1 has been immunohistochemicaly detected at the apical pole of acinar cells within the exocrine pancreas of mice and Bace1 activity was observed in pancreatic juice. In vitro experiments revealed enteropeptidase as a putative substrate for Bace1 suggesting a role in acute pancreatitis.

This dissertation describes the development and implementation of advanced slice-accelerated (SMS) MRI methods for imaging blood perfusion and water diffusion in the human brain. Since its introduction in 1977, Echo-Planar Imaging (EPI) paved the way toward a detailed assessment of the structural and functional properties of the human brain. Currently, EPI is one of the most important MRI techniques for neuroscientific studies and clinical applications. Despite its high prevalence in modern medical imaging, EPI still suffers from sub-optimal time efficiency - especially when high isotropic resolutions are required to adequately resolve sophisticated structures as the human brain. The utilization of novel slice-acceleration methods can help to overcome issues related to low temporal efficiency of EPI acquisitions. The aim of the four studies outlining this thesis is to overcome current limitations of EPI by developing methods for slice-accelerated MRI. The first experimental work of this thesis describes the development of a slice-accelerated MRI sequence for dynamic susceptibility contrast imaging. This method for assessing blood perfusion is commonly employed for brain tumor classifications in clinical practice. Following up, the second project of this thesis aims to extend SMS imaging to diffusion MRI at 7 Tesla. Here, a specialized acquisition method was developed employing various methods to overcome problems related to increased energy deposition and strong image distortion. The increased energy depositions for slice-accelerated diffusion MRI are due to specific radiofrequency (RF) excitation pulses. High energy depositions can limit the acquisition speed of SMS imaging, if high slice-acceleration factors are employed. Therefore, the third project of this thesis aimed at developing a specialized RF pulse to reduce the amount of energy deposition. The increased temporal efficiency of SMS imaging can be employed to acquire higher amounts of imaging data for signal averaging and more stable model fits. This is especially true for diffusion MRI measurements, which suffer from intrinsically low signal-to-noise ratios. However, the typically acquired magnitude MRI data introduce a noise bias in diffusion images with low signal-to-noise ratio. Therefore, the last project of this thesis aimed to resolve the pressing issue of noise bias in diffusion MRI. This was achieved by transforming the diffusion magnitude data into a real-valued data representation without noise bias. In combination, the developed methods enable rapid MRI measurements with high temporal efficiency. The diminished noise bias widens the scope of applications of slice- accelerated MRI with high temporal efficiency by enabling true signal averaging and unbiased model fits. Slice-accelerated imaging for the assessment of water diffusion and blood perfusion represents a major step in the field of neuroimaging. It demonstrates that cur- rent limitations regarding temporal efficiency of EPI can be overcome by utilizing modern data acquisition and reconstruction strategies.

In dieser Arbeit wird ein dreidimensionales Modell des menschlichen Kopfes beschrieben, das es erlaubt, mit der Methode der Finiten Elemente mechanische Einfluesse auf den Kopf zu modellieren. Eine exakte Geometriebeschreibung eines individuellen Modells wird aus einem Kernspintomogramm des Kopfes gewonnen. Ausgehend von diesen medizinischen Bilddaten wird die diskrete Darstellung des Kopfes als Verbund finiter Elemente mit einem Gittergenerator gewonnen. Dieser schnelle und stabile Algorithmus ermoeglicht die Erstellung von raeumlich hochaufgeloesten Finite-Elemente-Repraesentationen des Schaedels und interner neuroanatomischer Strukturen. Es besteht die Auswahl zwischen anisotropen und isotropen Wuerfel- und Tetraedernetzen. Auf deren Basis werden die dem physikalischen Geschehen zugrundeliegenden Differentialgleichungen mittels der Finite-Elemente-Methode numerisch geloest. Die FE-Analysen umfassen statische, dynamische und modale Simulationsrechnungen. Die zur Durchfuehrung der Simulationen noetigen numerischen Verfahren wurden optimiert und auf einer parallelen Rechnerarchitektur implementiert. Jeder der oben genannten Analysearten ist eine klinisch-relevante Anwendung zugeordnet. Mit der nichtlinearen statischen Analyse werden die mechanischen Konsequenzen von Tumorwachstum untersucht, die dynamische Analyse dient dem Studium der Auswirkungen von fokalen Gewalteinwirkungen auf den Kopf und die modale Analyse gibt Aufschluss ueber das Schwingungsverhalten des Kopfes. Die Validierung des Modells wird durch den Vergleich von Simulationsergebnissen mit experimentell ermittelten Daten erzielt. / A new FEM-based approach to model the mechanical response of the head is presented.To overcome restrictions of previous approaches our head model is based on individual datasets of the head obtained from magnetic resonance imaging (MRI). The use of parallel computers allows to carry out biomechanical simulations based on FE meshes with a spatial resolution about five times higher than that of previous models. A totally automatic procedure to generate FE meshes of the head starting from MR datasets is used. Models for individual clinical cases can be set up within minutes and clinically relevant simulations (impact studies, tumor growth consequences) are carried out and discussed by comparing simulation results with experimentally obtained data.

Die Erforschung der Zusammenhänge zwischen Gehirnplastizität und individuellem Verhalten gestaltet sich aufgrund ihrer Komplexität im Tiermodell schwierig. Die vorliegende Studie wurde im mit dem Ziel konzipiert, die Individualitätsentwicklung bei Mäusen mit den gleichen physiologischen und genetischen Voraussetzungen in einer komplexen räumlichen und sozialen Umgebung zu beschreiben. Ich untersuchte die Korrelation dieser Entwicklung mit der Neurogenese im adulten Hippokampus als Maß für Gehirnplastizität. Zu diesem Zweck wurden zwei je mit einem automatisierten RFID-Tracking-System ausgestattete Großgehege mit jeweils 40 Tieren besiedelt. Die Bewegungen der Tiere wurden kontinuierlich aufgezeichnet und es wurden zudem direkte Verhaltensbeobachtungen durchgeführt. Die Tiere zeigten eine normale physiologische Entwicklung. Die Roaming Entropy (RE), ein Maß für die Gleichmäßigkeit, mit der die Tiere ihr Gehege nutzten, beschreibt das Erkundungsverhalten der einzelnen Mäuse. Die kumulativ erworbenen RE-Werte (cRE) in jedem der beiden Gehege wurden mit der Zeit zunehmend verschieden. Es war nicht möglich, aufgrund kleiner anfänglicher Unterschiede die Endwerte zu berechnen. Das bedeutet, dass die Tiere erst durch die andauernde Interaktion mit ihrer Umwelt und den Artgenossen unterschiedlicher wurden. Darüber hinaus sind die cRE-Werte am Endpunkt positiv mit den Neurogenesewerten korreliert. Dies beweist, dass während der Entwicklung auftretende Faktoren die Individualitätsentwicklung beeinflussen. Dieser Prozess benötigt plastische Hirnstrukturen und formt diese wiederum. Die Verhaltensanalysen zeigten, dass Tiere, die viele Antennenkontakte sammelten („most active“, MA) nicht zwangsläufig auch hohe cRE-Werte hatten. MA-Mäuse waren häufiger an sozialen Interaktionen beteiligt als Tiere mit wenigen Antennenkontakten („least active“, LA), akkumulierten über die Zeit niedrigere cRE-Werte und standen vermutlich weiter unten in der sozialen Hierarchie. Zusammenfassend kann man sagen, dass das Ausmaß der räumlichen Exploration und die allmähliche Erweiterung der Erfahrung mit einer gesteigerten Plastizität des Gehirns in Form von adulter Neurogenese verbunden war. Die Daten zeigen, dass Tiere mit den gleichen Voraussetzungen sich dennoch auf zunehmend divergierende, individuelle Art entwickeln. Dies ist zumindest teilweise durch leicht unterschiedliche epigenetische Voraussetzungen zu erklären, die durch das Wechselspiel mit dem komplexen Umfeld weiter auseinanderdriften. Auch scheint es, dass Individuation lebenden Organismen inhärent und Voraussetzung für evolutionäre Prozesse ist. Die Studie zeigt, dass die Unterschiede in individuellem Verhalten und Gehirnstruktur nicht allein durch Genen und Umweltbedingungen festgelegt sind, sondern auch durch Faktoren, die sich während der ontogenetischen Entwicklung entfalten, beeinflusst werden. Der beschriebene Versuchsaufbau stellt darüber hinaus ein Tiermodell für die Untersuchung von Mechanismen und modulierenden Faktoren auf die strukturellen Grundlagen der Plastizität als individuelle Reaktion auf die gemeinsam genutzte Umgebung dar. / The complex nature of the relationship between brain plasticity and individual behaviour renders its investigation using animal models difficult. The present study was designed to describe the emergence of individuality in mice with the same physiological, environmental and genetic preconditions in response to complex environmental and social cues. I investigated the correlation of this development to brain plasticity, namely neurogenesis in the adult hippocampus. To this end, two large, multi-level enclosures fitted with and automated RFID tracking system were populated with 40 animals to each. The mice were continuously tracked and live behaviour observations were done. The animals showed normal physiological development. The Roaming Entropy (RE), a measure for the evenness of their usage of the enclosure, describes the exploration behaviour of each animal. Cumulatively acquired RE scores (cRE) within an enclosure increasingly diverged with time. Small differences at the beginning were not predictive of the end values. Thus, the animals became different through the continued interaction with environment and conspecifics. Moreover, the cRE values at the end point positively correlated with the amount of hippocampal neurogenesis. This proves that factors emerging during development contribute to individuality development. These factors at the same time shape and rely on plastic brain structures. Behavioural analyses showed that animals with a high amount of antenna contacts (most active, MA mice) were not necessarily those with high cRE values. MA mice were more often involved in social interactions than the least active mice (least active, LA), accumulated lower cRE scores over time and seemed to be lower in the social hierarchy. In conclusion, the amount of spatial exploration and gradual broadening of experience was linked to brain plasticity in the form of elevated levels of hippocampal neurogenesis. The data shows that animals with same preconditions still develop along increasingly divergent, individual paths. This is probably partly given through slightly different epigenetic preconditions, drifting further apart by interaction with the complex environment. Also, individuation seems to be inherent in living organisms and necessary for evolutionary processes. The study shows firstly that differences in individual behaviour and brain structure are defined not only by genes and the environment but also modulated by factors unfolding or emerging during ontogenetic development. The present paradigm moreover introduces an animal model for studying mechanisms and influences on the structural basis of plasticity as an individual response to the nonshared environment.

Magnetresonanzelastographie (MRE) bietet die Möglichkeit, über die Aufnahme mechanischer Scherwellen im Körper auf die mechanischen Eigenschaften lebender Gewebe zu schließen. Dabei werden in der klassischen MRE Wellen mittels Einkopplung externer Vibrationen einer einzelnen Frequenz angeregt. Wegen der starken Absorption der Vibrationsenergie in biologischen Geweben und der damit verbundenen Dispersion der Phasengeschwindigkeit sowie der Dämpfung der Wellen können mit dieser Methode nur frequenzabhängige Größen, jedoch keine Materialkonstanten bestimmt werden. Die in dieser Arbeit entwickelte Methode erlaubt die synchrone Einkopplung und Aufnahme multipler Gewebeschwingungen, wodurch viskoelastische Gewebekenngrößen in einer zeitlich-zyklisierten MRE-Untersuchung erfasst werden können. Diese Technik wird in Phantomstudien, an Gewebeproben sowie am Menschen evaluiert. Mittels verschiedener rheologischer Modelle werden erstmalig die viskoelastischen Eigenschaften der Leber und des Gehirns in ihrem intakten, lebenden Umfeld bestimmt. Dabei zeigt sich die Überlegenheit eines zweiparametrischen Modells, mit dessen Hilfe die gewonnene, spektrale Information des komplexen Moduls des Gewebes in eine einzige diagnostisch-relevante Kenngröße zusammengefasst werden kann. / Magnetic resonance elastography (MRE) is capable of measuring the mechanical properties of living tissue by using externally introduced vibrations and phase contrast magnetic resonance imaging techniques. Until now, monofrequency shear wave excitation techniques have been used in conventional MRE. However, since biological tissue is highly dispersive due to its strong damping characteristics, the study of tissue rheology requires knowledge of wave propagation at multiple frequencies. The multifrequency-MRE method, which was engineered in this thesis, applies a superposition of multiple harmonics as the shear wave excitation signal. All vibrations are acquired simultaneously, which enables the determination of viscoelastic tissue parameters in one time-resolved MRE experiment. This technique is evaluated in studies on gel phantoms and excised tissue samples, as well as in human in-vivo studies. The viscoelastic properties of human brain and liver are determined in their in-vivo environment using several rheological models. A two-parameter fractional model demonstrates excellent stability and allows for combining the spectral information of the complex modulus acquired by multifrequency-MRE, which then results in a single viscoelastic parameter that is diagnostically relevant.

Hyperthermische Behandlungsverfahren im Bereich der Tumortherapie oder sportmedizinische Fragestellungen zum Einfluss verschiedener Belastungen auf verschiedene Gewebe v.a. die Frage einer möglichen belastungsinduzierten Hyperthermie mit möglicher gesundheitlicher Schädigung usw. verlangen nach einem praktikablen Messverfahren zur Überwachung von Gewebetemperaturen während körperlicher Belastung. In der vorliegenden Arbeit wird der Einfluss körperlicher Belastung bei moderaten Temperaturbedingungen um 21°C auf die Temperaturveränderung zum einen in der Muskulatur, zum anderen im Gehirn untersucht. Es wird eine praktikable Methodik zur Untersuchung von Gewebetemperaturen am Beispiel Muskulatur und Gehirn während bzw. unmittelbar nach körperlicher Belastung mittels Magnetspektroskopie beschrieben. Zur Bestimmung der Gewebetemperatur im M. gastrocnemius während aerober Belastung bei 30 % MVC und anaerober Belastung unter Ischämie bei 60 % MVC wurden an 21 gesunden männlichen Probanden 31P- spektroskopische Untersuchungen Form eines Tretversuches im MRT durchgeführt. Zur Untersuchung der belastungsinduzierten Temperaturentwicklung im Gehirn wurde die 1H-Magnetresonanzspektroskopie (MRS) genutzt. 14 gesunde männliche Probanden wurden während 150 min ohne Flüssigkeitsersatz bei 60 % ihrer individuellen anaeroben Leistungsschwelle auf einem Fahrradergometer belastet. Die Aufzeichnung der Spektren erfolgte zu drei Zeitpunkten prä, post und 3 h post Belastung in drei verschiedenen Voice of Interest (VOI''s) mit einer Grösse von 2 x 2 x 2 cm³= 8ml in der weißen Substanz parietal rechts, in der weißen Substanz parietal links und in der grauen Substanz okzipitoparietal. / Method of treatment using hyperthermia in tumor therapy or questions in sports medicine related to the influence of intensive sport activities on different tissue, especially the question of health effects or threat because of the possibility of load induced hyperthermia, need practicable method to measure brain temperature during physical activity. The influence of physical strain on temperature change in differerent tissue, in brain and in muscle, at moderate temperature about 21° C examinated in the present paper. A viable method using MRS for measuring tissue temperature in muscle and brain during physical aktivity resp. directly after load is described. For examination of the influence of different physical load on the local tissue temperature in musculature 31P-MRS was applied. 21 healthy male test person have been examinated using 31P-MRS during aerobic load with 30 % MVC and anaerobic load under ischemia with 60 % MVC . The load, a especially desingned kick experiment, occured directly in the magnetic resonance tomographic unit. 1H-MRS was used for examination of load induced temperature change in brain. 14 healthy male test person were loaded on cycle-ergometer during 150-min without liquid substitute with 60 % individual anaerobic threshold. MR-spectra observed in three different Voice of Interest (VOI''s) sized 2 x 2 x 2 cm³: grey substance occipitoparietal, white substance partietal on the right and white substance parietal on the left.

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