Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2011. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2011-12-13T14:36:26Z No. of bitstreams: 1 2011_FatimaHeritierCorvalan.pdf: 2270359 bytes, checksum: 4105782c3c77330f202328dd1262c448 (MD5) / Approved for entry into archive by Leila Fernandes (leilabiblio@yahoo.com.br) on 2012-01-02T10:44:27Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_FatimaHeritierCorvalan.pdf: 2270359 bytes, checksum: 4105782c3c77330f202328dd1262c448 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-01-02T10:44:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_FatimaHeritierCorvalan.pdf: 2270359 bytes, checksum: 4105782c3c77330f202328dd1262c448 (MD5) / A Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) é uma parasitose de grande repercurssão médica e social no Brasil. Como seu diagnóstico muitas vezes é difícil devido à escassez parasitária nas amostras clínicas e à baixa sensibilidade das técnicas tradicionais, modernas tecnologias com alvo na identificação genômica como a Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) têm sido utilizadas na investigação diagnóstica da doença. Diante da possibilidade do encontro de parasitas em vários fluídos corporais no diagnóstico das leishmanioses e sendo a saliva um produto do organismo humano, cogitou-se a possibilidade da identificação de Leishmania nesse tipo de material orgânico. O objetivo desta pesquisa foi avaliar a possibilidade da detecção do DNA de Leishmania através da PCR na secreção salivar de pacientes com o diagnóstico de LTA. Coletou-se, antes de instalado o esquema terapêutico, a saliva de quatro pacientes com LTA para a realização da PCR. Quando utilizados os primers b1 e b2, específicos para a espécie L.(V.) braziliensis, a detecção de fragmentos de aproximadamente 103pb, tamanho estimado para essa espécie, determinou resultados positivos nas amostras de secreção salivar de um paciente com a forma cutânea da doença e de outros dois com a forma mucosa. Demonstrou-se, pela primeira vez, ser possível a amplificação de DNA de Leishmania na saliva de pacientes com LTA, identificando-se a espécie presente. Não existem relatos na literatura médica sobre a presença dos agentes etiológicos da LTA no fluido oral de pacientes com a enfermidade, o que confere originalidade ao estudo. Novas pesquisas são necessárias com um maior número de participantes de forma a padronizar o tipo de coleta, verificar a sensibilidade e especificidade do teste e assim demonstrar a utilidade do fluído salivar como substrato não invasivo a ser utilizado para investigação diagnóstica da LTA através da PCR. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / The Cutaneous Leishmaniasis (ACL) is a parasitic disease of great medical and social repercussions in Brazil. As its diagnosis is often difficult due to lack parasite in clinical samples and the low sensitivity of traditional techniques with modern technology to identify genomic targets as the Polymerase Chain Reaction (PCR) have been used in the laboratory diagnosis of disease. Facing the possibility of the presence of parasites in various body fluids in the diagnosis of leishmaniasis and the saliva is a product of the human body, he considered the possibility of identification of Leishmania in this type of organic material. The aim of this study was to evaluate the possibility of detection of Leishmania DNA by PCR in the salivary secretion of patients with the diagnosis of ACL.Was collected before installing the regimen, the saliva of four patients with ACL for PCR analysis. When used the primers b1 and b2, specific to the species L. (V.) braziliensis, the detection of fragments of approximately 103pb, estimated size for this species, determined positive results in samples of saliva from a patient with the cutaneous form of disease and two with the mucosal form. It was demonstrated for the first time, be possible to amplify Leishmania DNA in the saliva of patients with ATL, identifying the species present. There are no reports in the medical literature about the presence of the etiologic agents of leishmaniasis in the oral fluid of patients with the disease, which gives originality to the study. Further research is needed with a larger number of participants in order to standardize the type of collection, verify the sensitivity and specificity of the test and thus demonstrate the usefulness of salivary fluid as a noninvasive substrate to be used for diagnosis of ACL using PCR.

Introdução: As doenças mitocondriais apresentam características heterogêneas devido à própria natureza e função da mitocôndria, que possui o seu próprio DNA (mtDNA). A disfunção mitocondrial pode afetar um único órgão ou ser uma doença multissistêmica, de manifestação na infância ou na vida adulta, podendo ter um padrão de herança materna ou mendeliana. O diagnóstico é complexo e requer uma investigação criteriosa, passo-a-passo, com atenção a história clínica, exames laboratoriais, neuroimagem e, muitas vezes, a biópsia muscular para análise histoquímica, bioquímica e genética. A análise molecular é fundamental na definição do diagnóstico e os protocolos propostos até o momento são, geralmente, direcionados para um grupo de pacientes com características clínicas homogêneas. Objetivos: os objetivos deste trabalho foram: a) propor um protocolo combinando dados clínicos e laboratoriais para indicar a melhor forma de investigação molecular de pacientes com suspeita clínica de doença do DNA mitocondrial, b) Comparar os achados clínicos e laboratoriais nos pacientes com e sem mutação no mtDNA, c) avaliar quais são os fatores clínicos preditivos de mutação no mtDNA que podem ser utilizados como sinalizadores para o médico decidir quando deve ser realizado um procedimento diagnóstico invasivo e de alto custo, c) estimar a proporção de mtDNA mutado, através da técnica PCR em tempo real em um grupo de pacientes com deleção, correlacionando com a idade de início dos sintomas e gravidade de manifestações clínicas, d) relatar achados de RNM com espectroscopia por emissão de prótons em pacientes com deleção no mtDNA. Pacientes, material e métodos: Foram selecionados, no ambulatório de doenças mitocondriais do HCPA, 43 pacientes com suspeita clínica de doença mitocondrial. Esse pacientes foram submetidos à análise, por etapas, de 5 mutações de ponto no mtDNA de leucócitos, de deleção no mtDNA de músculo e ao sequenciamento do tRNAleu e tRNAlys. Os pacientes com resultados positivos e negativos para mutações do mtDNA foram então comparados em relação às suas características clínicas e laboratoriais. Foram selecionados 11 pacientes para a determinação da percentagem relativa de deleção do mtDNA no tecido muscular e 3 pacientes para a descrição da RNM com espectroscopia. Resultados – Foram encontradas mutações no mtDNA em 17 pacientes (39.9%) distribuídas da seguinte forma: 4 pacientes com MELAS (A3243G), 1 paciente com síndrome de Leigh (T8993C) e 12 pacientes com deleções no mtDNA. As características significativamente mais freqüentes no grupo de pacientes com mutação no mtDNA comparados com os demais foram: miopatia (p=0,032), retinopatia pigmentar (p=0,007), oftalmoplegia e ptose (p=0,002), baixa estatura (p=0,04), hipotrofismo (p=0,033) e acidose lática (p=0,006). A quantificação do mtDNA pela técnica de PCR em tempo real foi realizada em 11 amostras de músculo de pacientes com deleção no mtDNA e com diferentes manifestações clínicas. Não houve correlação entre a percentagem relativa de deleção no mtDNA com os fenótipos clínicos (PEO, KSS e encefalomiopatia associado à doença multissistêmica), bem como com a idade de início das manifestações clínicas. A RNM com espectroscopia por emissão de prótons realizada em três pacientes com deleção no mtDNA associada a um quadro clínico não clássico mostrou achados distintos para cada paciente, sendo comum a todos as lesões cerebrais e a presença do pico invertido de lactato. Conclusões - A criteriosa seleção clínica e laboratorial se mostrou apropriada e o protocolo empregado se mostrou eficiente, uma vez que a mutação no mtDNA pode ser detectada em 17 dos 43 pacientes com suspeita de doença mitocondrial. Os pacientes positivos para deleção no mtDNA apresentaram algumas características clínicas preditivas para doença do mtDNA, o que pode ser importante na indicação de um procedimento invasivo (biópsia muscular) e de alto custo. A técnica e PCR em tempo real pode ser utilizado para quantificar a percentagem relativa de mtDNA deletado, porém para o diagnóstico das deleções, essa técnica deve ser realizada de forma complementar à técnica tradicional (Southern blot). O número amostral ainda é pequeno para correlacionar a quantidade relativa de mtDNA deletado com as síndromes mitocondriais clássicas e não clássicas. A RNM com espectroscopia por emissão de prótons, por possibilitar a detecção do lactato cerebral, parece ter utilidade na avaliação clínica de pacientes com suspeita clínica de doença mitocondrial, mesmo quando o quadro não é clássico.

A herdabilidade estimada do Transtorno do Pânico (TP) é de 28 a 43%, embora ainda permaneça como questão de pesquisa quais os genes envolvidos na sua etiologia. A busca dos genes candidatos para os estudos de associação geralmente é baseada em moléculas envolvidas no tratamento farmacológico, nos agentes que induzem ataques de pânico ou nos estudos de neuroimagem. Genes relacionados ao sistema serotoninérgico, noradrenérgico, eixo hipotálamohipófise- adrenal, entre outros, já foram investigados no TP. Os resultados são ainda pouco conclusivos. Para ampliar o conhecimento nessa área, foram realizados quatro estudos nessa tese. O polimorfismo no promotor do gene transportador da serotonina (5- HTTLPR) foi estudado por alguns autores no TP. Realizamos então o estudo 1, que é composto pela revisão sistemática e meta-análise dos estudos de casocontrole que avaliaram esse gene no TP. Foram revisados artigos publicados entre janeiro de 1996 e abril de 2007 nas bases PubMed, PsychInfo, Lilacs e ISI. Identificou-se 19 artigos potenciais, e foram incluídos na análise 10 estudos. Não houve associação do gene 5-HTTLPR e o TP (OR=0,91, CI95% 0,80 to 1,03, p=0,14). Três subanálises divididas de acordo com a etnia, qualidade do grupo controle e comorbidade com Agorafobia também não encontraram qualquer associação. Entretanto essa análise não possui poder para identificar associações de menor magnitude, e mais estudos são necessários. O estudo 2 foi realizado para avaliar a associação entre polimorfismos nos genes 5-HTTLPR e receptores da serotonina 1A (HTR1A) e 2A (HTR2A) e o TP, bem como a interação com dois fatores ambientais previamente associados ao transtorno: trauma e parentagem na infância. Foram incluídos 107 pacientes e 125 controles. O gene HTR1A foi associado ao TP na análise de grupo corrigido para o experimento (p2=0,027). Três SNPs desse gene foram associados ao TP. Na análise de haplótipo pode-se identificar um haplótipo associado ao TP (p=0,008), e outro protetor para o TP (p=0,004). Na análise de interação, identificou-se que polimorfismos no gene HTR2A (rs6311 e rs6313), influenciado por ótima parentagem paterna, conferia proteção ao TP. Essa interação permaneceu significativa após a correção de Bonferroni. Não houve associação do TP com o 5-HTTLPR mesmo considerando a interação com trauma na infância. Esse estudo replica achados prévios de associação do TP com o HTR1A e também reforça a evidência de interação gene-ambiente do HTR2A com parentagem, que possivelmente influencia a capacidade dos sujeitos de usarem as experiências familiares como suporte.O estudo 3 avaliou o TP com o EF-hand domain containing 2 (EFHC2), um gene previamente associado à percepção do medo. Nesse estudo foram incluídos 127 pacientes e 132 controles. Um dos 8 marcadores do EFHC2 (rs1562875) foi associado ao TP, e também a dois outros fenótipos intermediários associados à ansiedade: comportamento inibido e temperamento evitação de dano. Se forreplicado, esse achado pode colaborar para a elucidação do mecanismo neurobiológico do medo. O estudo 4 avaliou polimorfismos em 7 genes previamente envolvidos na ansiedade (BDNF, CREB1, RGS2, CRHR1, 5-HTTLPR, HTR2A, HTR1A) com a resposta à terapia cognitivo-comportamental (TCC) no TP. Foram incluídos 74 pacientes com TP resistentes a quatro meses de tratamento prévio com antidepressivos que fizeram TCC em grupo. Na análise de grupo, houve associação do CREB1 com melhora em 1 ano de seguimento (p= 0,016). Dois dos 5 marcadores do CREB1 estiveram associados a esse desfecho (rs7594560, p=0,003 e rs2253206, p=0,021), mas não permaneceram associados após a correção por permutação. Na análise de haplótipos, um dos dez haplótipos esteve associado à melhor resposta nesse mesmo período. Apesar do limitado tamanho amostral esse estudo promoveu evidências preliminares da associação do CREB1 na resposta à TCC. Por fim, essa tese versa sobre alguns aspectos relacionados ao TP, abrangendo revisão sistemática da literatura, estudos de associação, de interação gene-ambiente e de resposta à TCC. Esses artigos estão de acordo com propostas atuais de estudos em genética, incluindo a pesquisa de vários genes e a análise de múltiplos marcadores que buscam aumentar o conhecimento dos fatores genéticos associados ao TP. / The estimated herdability of PD is between 28 to 43%, however which genes are involved in PD etiology still remains to be answered.. The search for candidate genes are usually based on molecules associated to pharmacological treatment, panic-inducing substance or neuroimage studies. Genes related to serotoninergic, noradrenergic, hypothalamic-pituitary-adrenal axis and others have been previously studied with inconclusive results. In order to improve this knowledge, four studies were performed in this thesis. The polymorphism in the promoter of serotonin transporter gene (5- HTTLPR) has been studied in PD. The study 1 was designed in order to perform a systematic review and meta-analysis of case-controls studies. Papers published between January 1996 and April 2007 were eligible for this study. The electronic databases searched included PubMed, PsychInfo, Lilacs and ISI. Nineteen potential articles were identified, and 10 studies were included in this metaanalysis. No statistically significant association between 5-HTTLPR and PD was found, OR=0.91 (CI95% 0.80 to 1.03, p=0.14). Three sub-analyses divided according to ethnicity, control group and comorbidity with agoraphobia also did not find any association. However, more studies are needed in order to evaluate a possible minor effect. The study 2 was designed to evaluate the association between HTR1A, HTR2A and 5-HTTLPR in PD patients and controls. Besides this, we ought to evaluate the interaction between these genes and two environmental factors previously associated with PD: childhood trauma and parental bonding. In this case-control candidate gene study, 107 PD patients and 125 controls were included. HTR1A was experiment-wide associated with PD in set-based test (p2=0.027). Three SNPs of this gene were nominally significantly associated with PD. Additionally, one haplotype was significantly associated with PD (p=0.008), and one haplotype was significantly protective for PD (p=0.004). In the interaction analysis with optimal father parenting, both interaction terms of SNPs of HTR2A (rs6311 and rs6313) were nominally associated with PD and remained significant after Bonferroni’s correction. No association was found with 5-HTTLPR even considering interaction with childhood trauma. This study replicates previous findings regarding the association between PD and HTR1A. We also reinforce evidence of gene-environment interaction in HTR2A gene with parenting, maybe influencing the capacity of subjects to use familiar experiences as environmental support. In the study 3 we evaluated the association between PD and EF-hand domain containing 2 (EFHC2), a gene previously related to fear recognition. In this study we included 127 patients and 132 controls. One of 8 EFHC2 markers (rs1562875) was associated with PD and also with two intermediate phenotypes related to anxiety: behavioral inhibition and harm avoidance. If replicated, this finding may contribute to elucidate the neurobiological path of fear.In the study 4 we evaluated 7 genes previously related to anxiety (BDNF, CREB1, RGS2, CRHR1, 5-HTTLPR, HTR2A, HTR1A) with cognitive-behavioral therapy (CBT) response. We included 74 patients resistant to 4 months of antidepressant treatment that received add-on treatment with group CBT. In the set-based test, CREB1 achieved gene-wide significant association with improvement at 1-year follow-up (empirical p-value = 0.016). Out of the 5 CREB1 single markers SNPs, two showed nominally significant associations (rs7594560, p-value 0.003 and rs2253206, p-value 0.021), that did not remain significant after 10,000 permutations. In the haplotype analysis, we identified one haplotype significantly associated with 1-year response (p=0.0002). Although limited by small sample size, these results provide preliminary evidence that variations in CREB1 may be related to long-term CBT response among pharmacological-resistant patients with PD. Finally, this thesis shows some aspects related to genetics in PD, including a systematic search, association, gene-environment and CBT response studies. Papers included are in accordance with what has been proposed for new studies in genetic, including the analysis of different genes and markers in order to contribute to the knowledge of genetic factors of PD.

Os sobrenomes são traços culturais transmitidos a partir de um ancestral a seus descendentes através de um mecanismo vertical, formando um sistema de herança único de nossa espécie. As bases de dados de sobrenomes conferem a vantagem de dispor de grandes amostras cobrindo grandes grupos populacionais, com rápida manipulação e o baixo custo nas análises. A análise da distribuição espacial de sobrenomes nas mais diversas escalas geográficas (distritos, município, estado, pais ou continente) pode servir como indicadores da estrutura de populações. Por outro lado, a análise geo-espacial ao longo do território ou em diferentes momentos históricos, contribui significativamente para as pesquisas em genética e saúde, pois permite ter uma dimensão espacial de variáveis em estudo. A presente tese teve como objetivo utilizar a análise de sobrenomes e geo-espacial para fazer inferências sobre a estrutura populacional de comunidades no Brasil. Nossa proposta é de que estudos deste tipo podem ser importantes ferramentas auxiliares no campo de genética médica populacional. Utilizamos como modelo municípios da região noroeste do estado do Rio Grande do Sul (Cerro Largo, Santo Cristo e Cândido Godói), especialmente o município de Candido Godoi, onde historicamente se conhece sua colonização por descendentes de imigrantes europeus, principalmente alemães. Nesta mesma região também foram desenvolvidos estudos em genética médica populacional fatores relacionados à ocorrência de altas taxas de gemelaridade ao longo do tempo. Utilizamos a análise de isonimia e distribuição sobrenomes para identificar subgrupos populacionais dentro de 5.316 habitantes e 665 sobrenomes diferentes em Candido Godoi. De uma maneira geral, a análise de sobrenomes forneceu uma estreita e adequada aproximação de fundo histórico e socioeconômico descrito para esta comunidade. Grande parte das famílias com histórico de gêmeos morava inicialmente em Santo Cristo e Cerro Largo, antes de se fixar residência em Candido Godoi Desta forma, o presente trabalho analisa a distribuição de sobrenomes também nesses dois municípios geograficamente vizinhos, antigas colônias que passaram pelo mesmo processo de criação. Baseado em análise de heredogramas, foram selecionados os dezoito nomes de família com maior frequência de nascimentos gemelares na cidade de Cândido Godói. Para cada sobrenome foi associada uma origem geográfica mais provável. Com o objetivo de verificar se as mesmas variáveis históricas e culturais que determinaram agrupamentos populacionais em Cândido Godói agem também no contexto geral dos três municípios e no estado do Rio Grande do Sul, foram empregadas duas ferramentas geoestatisticas: auto correlação espacial e a técnica de Krigagem. Os resultados mostram uma clara diferença entre os três municípios da região, sendo Santo Cristo e Candido Godói formando um grupo com maior grau de isolamento, onde os índices de consanguinidade são maiores e Cerro Largo com menor grau de isolamento. Os sobrenomes das famílias que possuem registro de gêmeos apresentaram uma distribuição muito restrita ao nível do estado e também dentro dos municípios estudados. A explicação provavelmente está relacionada ao processo formador destas colônias. A comparação do dados de nosso estudo com outros usando analise isonimica na América Latina, mostra diferenças entre os resultados obtidos que podem ser interpretados por diferentes processos históricos de colonização, com fortes implicações na estruturação genética das populações. / Surnames are cultural traits transmitted from ancestors to their descendants through a vertical mechanism, forming a heritage system unique to our species. An advantage of surname databases is that they possess large samples covering large population groups, which can be quickly manipulated, and the analyses can be performed at a low cost. Spatial distribution analysis of surnames at various geographical levels (district, municipal, state, country, or continent) can serve as an indicator of population structure. Moreover, geospatial analysis throughout the territory or at different historical moments, significantly contributes to health and genetics research, since it enables a spatial dimension of the variables being studied. This thesis aimed to use surname and geospatial analyses to make inferences about the population structure of communities in Brazil. Our proposition is that such studies can be important tools in the field of populational medical genetics. Municipalities of the northeastern region of the state of Rio Grande do Sul (Cerro Largo, Santo Cristo, and Cândido Godói) were used as a model — in particular the municipality of Candido Godoi which is historically known for its colonization by descendants of European immigrants, especially Germans. In the same region, studies of populational medical genetics factors related to the occurrence of high rates of gemelarity over time were also developed. We used isonymic analysis and distribution of surnames to identify population subgroups for the 5,316 inhabitants and 665 different surnames in Candido Godoi. The rate of surname diversity according to Fisher’s (α), and the rate for consanguinity, had low and high values, respectively — this is consistent with what is expected for isolated communities with high levels of genetic drift. In general, the analysis of surnames provided a close approximation of the historical and socioeconomic background described for this community. Most of the families with a history of twins originally lived in Santo Cristo and Cerro Largo, before taking up residence in Candido Godoi. Thus, this paper also analyzes the distribution of surnames in these two geographically neighboring municipalities, both former colonies that went through the same creation process. Based on heredogram analysis, the eighteen surnames with the highest frequency of twin births in the city of Cândido Godói were selected and a most likely geographical origin was associated to each surname. In order to verify if the same historical and cultural variables that determined populational groupings in Candido Godói also act in the general context of the three municipalities and in the state of Rio Grande do Sul, two geostatistical tools were employed: spatial self-correlation and the Kriging technique. The results of this analysis show a clear difference between the three municipalities of the region, with Santo Cristo and Candido Godói forming a group with a higher degree of isolation, where the consanguinity rates are higher; and Cerro Largo, with a lower degree of isolation. The surnames of the families who have a record of twins showed a very limited distribution at the state level and also within the municipalities studied. The explanation is probably related to the formation process of these colonies. The comparison, using isonymic analysis, of the data from our study with other data in Latin America, shows differences in the results obtained. This can be interpreted by different historical colonization processes, with large implications for the genetic structuring of the populations.

Orientadores: João Monteiro de Pina Neto, Roosevelt M. S. Cassorla / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-21T15:32:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Petean_EuciaBeatrizLopes_D.pdf: 4945277 bytes, checksum: ed9e3da62e42ba162ad3779b810b4642 (MD5) Previous issue date: 1995 / Resumo: Este trabalho teve por objetivo conhecer os processos psicológicos envolvidos no Aconselhamento Genético, visando a produzir conhecimentos que permita-nos indicar caminhos para uma proposta de atuação, se necessário for. Participaram deste estudo 10 (dez) famílias, que foram entrevistadas em 03 (três) momentos distintos: na Ia. Fase, ao chegarem para o atendimento no Ambulatório de Genética do HCRP; na 2a. Fase, após terem realizado 03 (três) consultas e na 3a. Fase, após o término do Aconselhamento Genético. Para a realização das entrevistas, utilizou-se Roteiro semi-estruturado, elaborado para atender os objetivos do estudo. Foi realizada a análise qualitativa dos relatos sendo organizados por temas. Os dados obtidos na Ia. Fase evidenciaram, entre outros pontos, que: os casais são encaminhados para o Serviços sem que lhes seja falado o motivo e o tipo de atendimento que irão receber; encontram-se nas mais variadas fases do processo de sofrimento agudo (choque, negação, culpa, raiva, etc.); conhecem pouco ou nada sobre o problema do filho; explicam errôneamente a causa. Após terem passado por 03 (três) consultas na Genética,os dados mostram, que os pais sabem o quadro clínico, quais os problemas de desenvolvimento, o que a criança apresenta e os tratamentos necessários; alguns pais continuam negando o diagnóstico, outros substituem este sentimento por raiva e tristeza; apresentam dúvidas sobre as informações e começam a explicar a causa baseados em fundamentos científicos. Após o término do Aconselhamento Genético, constatou-se que: as famílias compreenderam adequadamente as informações dadas; o Aconselhamento propiciou o esclarecimento das dúvidas, diminuindo o sentimento de culpa; nenhum casal relatou ter havido modificações no relacionamento conjugal em decorrência do Aconselhamento Genético. Frente aos resultados obtidos algumas sugestões foram feitas, entre elas a supervisão dos profissionais que trabalham na área e a inserção de um curso durante a formação médica sobre Aspectos.Psicosociais do Aconselhamento Genético / Abstract: The purpose ofthis study was to evaluate the psychological processes involved in the GeneticCounseling trying to provide directions to a professional performance, if necessary. Ten families were selected. They were interviewed in three situations: first of ali, when the family arrived at the Genetic Service of the Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto to be attended; after the third evalution in the Genetic Service, after Genetic Counseling has been finished. We used a semi structural questionaire, specially prepared to attend the purposes of this study. The qualitative analysis ofthe data was organized by subjects. The data achieved in the first phase made clear that the couples are guided to the Service without information about the type and the reasons of the treatment. They were in different phases of an acute suffering process (chocked, refusal, guiltiness, anger); they knew little or nothing about their child's problems and wrongly explained the cause oftheir child's abnormalitiesAfter the third consulatation at the Genetic Service, the data showed that the parents are awared of their child's phenotype, their developmental problems and the necessary treatment; some parents keep denying the diagnosis and others replace this feeling by anger and sadness; they questioned the informations and begin to explain the matter based on cientific information received.Finally, when the Genetic Counseling has been concluded, it has been observed that: the families have appropriately understood the information they received; the Genetic Counseling has cleared up their doubts, diminishing their guilty feeling; no modification at the couple's relationship as consequence of the Genetic Counseling has been related. Based on these data we suggest the supervision of the professionals who work in this area and the inclusion of a course about the psychossocial aspects of the Genetic Counseling in the Medical education / Doutorado / Doutor em Saude Mental

Orientador: Maricilda Palandi de Mello / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-07-22T07:18:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Paulino_LucianaCampos_M.pdf: 6064902 bytes, checksum: 9da94e2b9bd386b8b5257ad6dcd92c4d (MD5) Previous issue date: 1997 / Mestrado

Orientador: Christine Hackel / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-07-26T18:41:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Trarbach_ErickaBarbosa_M.pdf: 4080246 bytes, checksum: 998bdd8892b57caadd7f3f64956e4f43 (MD5) Previous issue date: 2000 / Mestrado

Orientador : Bernardo Beigueiman / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-12T00:01:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Herrera_HaroldoVillarroel_D.pdf: 2704699 bytes, checksum: 7a47bcc2f9977b55f30188b206fcfcdd (MD5) Previous issue date: 1992 / Resumo: o presente trabalho foi realizado com base em um levantamento de dados feito na Maternidade de Campinas, havendo.coleta de informações a respeito da incidência de partos gemelares, sexo dos gêmeos e dos recém-nascidos de parto único, idade materna, cor da pele, número de gestações, paridade, número de abortos, número de prematuros, número de recém-nascidos a termo, natimortalidade,data de nascimento dos recém-nascidos e idade de inicio da menarca das parturientes. A coleta de dados dos anos de 1925 a 1939 foi obtida sem intervalos, mas entre 1940 e 1965 os dados foram colhidos em intervalos de cinco anos. As informações a respeito de 1990 foram obtidas sem solução de continuidade. AS principais conclusões que podem ser extraídas do presente trabalho são as seguintes: 1. A incidência de gêmeos está correlacionada Pósitivamente à idade materna, à paridade', ao número de gestações e à porcentagem de mães negróides na população, sendo responsavel por essa correlação a freqüência de pares dizigóticos. 2. As mães negróides têm, maior probabilidade de gerar gêmeos do que as caucasóides, em todas as faixas etárias e.em qualquer grau de paridade ou de gestação, sendo os gêmeos mais provavelmente dizigóticos. 3. A incidência de gêmeos durante o período entre 1925 e 1990 baixou 60, 5% (de 20 por mil em 1925 a 1929 para 7,9 por mil em 1990), sendo essa diminuição conseq"ência' da qu_ da da taxa de dizigóticos entre os recém-nascidos. 4. Contribuiram para o declÍnio da incidência de gêmeos nesse período: 4.1 - A gradativa e acentuada diminuição das mu1heres negróides entre as parturientes. Assim, nos anos de 1925, a 1929 a ,porcentagem das mulheres negróides entre as parturientes era igual a 24%, enquanto que em 1984 havia 7,8% dessas mulheres. 4.2 - A diminuição gradativa e acentuada da par! dade média das mulheres, a qual já vinha sendo acusada antes do advento dos métodos anticoncepcionais eficientes (1950 a 1965). Assim, o valor da paridade média, que era 3,04 em 1925 a 1949, caiu para 2,87 em 1950 a 1965, e diminuiu para 2,05 em 1990. o número médio de gestações mostrou-se altamente corre1acionado com a paridade média. 4.3 - A diminuição da média da idade materna. 5. As mães de gêmeos mostraram, em todos os pe riodos analisados, menor taxa de abortos e de natimortos que as mães de concepto único. 6. As mães de gêmeos sempre apresentaram idade mêdia mais elevada do que as mães de concepto único. 7. As mães de gêmeos iniciam a menarca em idade inferior à das mães de concepto único. 8. A razão de sexo entre os gêmeos recém-nascidos foi inferior à observada entre os recém-nascidos de parto único. Assim, nos períodos de 1925-1949, 1950-1965 e 1970-1990 a razão de sexo foi! respectivamente igual a 101,1:100, 92,3:100 e103,8:100 entre os gêmeos e 109,5:100, 107,7:100 e 105,5:1.00 entre os recém-nascidos de parto único. 9. Não foi possível detectar natimortalidade preferencial quando os gêmeos foram classificados em pares masculinos (MM), femininos (FF) e di_ cordantes quanto ao sexo (MF), nem quando os dados a respeito dos gêmeos de sexo idêntico (MM + FF) foram reunidos. 10. Atualmente a taxa de natimortos dos gêmeos de Campinas não difere daquela,observada entre os conceptos de parto único,sendo baixíssima em ambos os casos. Em 1990 não.foram constatados natimortos entre os gêmeos nascidos na Maternidade de Campinas, sendo que entre os nascidos de parto único a taxa dos que não sobreviveram por esse tipo de,óbito foi igual a 2 por mil. 11. Apesar de Campinas não apresentar diferenças muito marcantes entre as estações do ano, constatou-se, surpreendentemente, que a incidência de gêmeos mostra variação sazonal, com aumento nos meses de verão e de inverno, à custa da elevação da incidência de pares monozigóticos / Abstract: Not informed. / Doutorado / Genetica / Doutor em Ciências Biológicas

Orientador: Jorg Kobarg / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-03T16:12:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lemos_TailaAndrade_D.pdf: 5699393 bytes, checksum: bd7ff291e0c194a5a9407c2bb817d609 (MD5) Previous issue date: 2003 / Doutorado

Orientador: Christine Hackel / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-04T01:36:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Trarbach_ErickaBarbosa_D.pdf: 1140988 bytes, checksum: 29019756cf49f8a399fe86c69e38e551 (MD5) Previous issue date: 2004 / Resumo: A síndrome de Kallmann (SK) é uma afecção relativamente rara, caracterizada pela associação de hipogonadismo hipogonadotrófico (HH) e anosmia/hiposmia. Embora a maioria dos casos de SK seja esporádica, diferentes padrões de herança, recessivo ligado ao X, autossômico dominante e autossômico recessivo têm sido descritos, sendo que a forma ligada ao X da síndrome (SKX) encontra-se genotípica e fenotipicamente melhor definida. O gene KAL-1 localizado em Xp22.3 escapa à inativação e codifica uma proteína, a anosmina, cujo papel tem sido relacionado ao processo de migração de neurônios produtores de GnRH que ocorre durante a embriogênese humana. No entanto, muitos casos de hipogonadismo hipogonadotrófico não podem ser relacionados a qualquer alteração olfativa, sendo estes classificados como hipogonadismo hipogonadotrófico normósmicos (HHn). Mutações no gene do receptor do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH-R) têm sido descritas numa parcela desses casos. Além disso, os genes NELF (fator nasal embrionário do hormônio liberador de hormônio luteinizante) e EBF2 (¿early B-cell factor¿) têm sido relacionados ao processo de migração de neurônios produtores de GnRH, sendo considerados possivelmente envolvidos na gênese do HH. O presente trabalho foi elaborado com o objetivo de se investigar a base genética das diferentes formas do HH. Para tal, foram avaliados 31 indivíduos com hipogonadismo hipogonadotrófico (pertencentes a 26 famílias), 22 com anosmia e nove com olfação normal, mediante a análise do cariótipo pela técnica de bandamento GTG seguida da análise molecular dos genes KAL-1 e GnRH-R, por PCR e seqüenciamento. Todos os pacientes estudados apresentaram cariótipo normal, à exceção de um caso esporádico de SK com microdeleção do locus KAL-1 detectada somente por FISH em estudo anteriormente realizado. Entre os pacientes com SK, foram detectadas mutações na região codificante do gene KAL-1 nas três famílias com herança recessiva ligada ao X e em um caso esporádico. Duas famílias apresentaram duas deleções intragênicas similares envolvendo os éxons 5-10; na terceira família detectou-se uma mutação 721C>T no éxon 5 levando a um códon de parada prematuro. Esta mutação ainda não se encontra descrita na literatura. No caso esporádico identificou-se uma mutação ¿frameshift¿ 1956delC no éxon 12. Em relação aos pacientes com HHn, não foram identificadas mutações nos genes GnRH-R e KAL-1. Nesses casos, e nos pacientes com SK cuja etiologia não pôde ser esclarecida, foram ainda analisados os genes NELF e EBF2. Contudo, nenhuma alteração nas seqüências desses genes foi identificada entre os pacientes da nossa casuística. Em conclusão, não foram encontradas evidências cromossômicas da localização de outros genes candidatos responsáveis pelo surgimento do HH. Duas mutações novas e duas deleções intragênicas semelhantes foram identificadas no gene KAL-1 entre os casos esporádicos e familiais da SK, observando-se que essas mutações ocorreram numa freqüência relativamente elevada em nossa casuística. Os pacientes com HHn não apresentaram mutações nos genes KAL-1 e GnRH-R. Não foram observadas anomalias nas seqüências codificantes dos genes NELF e EBF2 em nenhuma das formas de HH / Abstract: Kallmann syndrome (KS) is a relatively rare disorder characterized by the association of hypogonadotropic hypogonadism (HH) with anosmia or hyposmia. Although the majority of KS cases are sporadic, the syndrome may be transmitted as an autosomal dominant, autosomal recessive and X-linked modes of inheritance. The KAL-1 gene responsible for the X linked form of KS (X-KS) was mapped in Xp22.3 and encodes a protein called anosmin, that could function in the migration of GnRH-secreting neurons during embryonic development. However, many cases of hypogonadotropic hypogonadism do not have olfactory alterations, and are referred as normosmic hypogonadotropic hypogonadism (nHH). Mutations in the GnRH-R gene have been described in some of these cases. In addition, the NELF and EBF2 genes have been implicated in the neuronal GnRH migration and are considered promising candidate to HH manifestation. The aim of the present study was to investigate the genetic basis of different forms of HH. Thirty-one patients with HH (belonging to 26 families), 22 affected by KS and nine with normal olfaction, were evaluated by karyotype analysis using GTG banding technique followed by molecular analysis of the KAL-1 and GnRH-R genes, by PCR and sequencing techniques. All patients exhibited normal karyotypes, with exception of a previously studied KS sporadic case, where a microdeletion of the KAL-1 locus was detected only by FISH. Mutations were identified in the coding region of the KAL-1 gene in the three familial cases with X-linked inheritance and in one of the sporadic cases of KS. Two similar intragenic deletions involving exons 5-10 were observed in two families. In the third, a new point mutation on exon 5 (721C>T) leading to a premature stop codon was found, while a frameshift mutation caused by one nucleotide deletion (1956delC) within exon 12 was identified in the sporadic case. Mutations in the KAL-1 and GnRH-R genes were not observed in the patients with nHH. In these cases and in the KS patients without KAL-1 abnormalities, the coding sequences of genes NELF and EBF2 were analyzed. However, no mutation was detected in these genes in our sample. In conclusion, no chromosomal rearrangements or deletions that could be useful for the localization of other candidate genes responsible for HH were detected. Two new point mutations and two similar intragenic deletions of the KAL-1 gene were identified among sporadic and familial KS cases, with a relative high frequency in our sample. In the HHn patients, neither KAL-1 nor GnRH-R mutations were detected. No sequence abnormalities were demonstrated for the coding regions of the NELF and EBF2 genes in both forms of HH / Doutorado / Genetica Humana e Medica / Doutor em Genetica e Biologia Molecular