Après 25 ans de recherche intensive, aucun vaccin ou traitement définitif contre le SIDA n'existe, et les mécanismes moléculaires de pathogenèse de l'infection VIH-1 ne sont pas clairement élucidés. Les avancées technologiques permettent de comparer des sujets malades avec des sujets contrôles sur tout le génome. Il est ainsi possible d’identifier sans a priori des gènes potentiellement impliqués dans le développement de la maladie avec pour conséquence le développement rationnel de nouvelles stratégies diagnostiques ou thérapeutiques. Durant ma thèse, j’ai réalisé deux études d’association ‘génome entier’ dans le SIDA, en comparant les 275 non-progresseurs à long terme ou les 85 progresseurs rapides de la cohorte GRIV avec une cohorte de contrôles séronégatifs. J’ai réalisé une troisième analyse en exploitant les données issues de trois études ‘génome entier’ internationales dont la nôtre (France, Pays-Bas, USA), ciblant plus particulièrement les SNPs de fréquence faible (fréquence de l’allèle mineur, MAF<5%). Ces approches ‘génome entier’ ont réaffirmé le rôle central du HLA dans la progression vers le SIDA, mais aussi dévoilé de nouveaux gènes candidats très pertinents donnant une nouvelle lumière sur les mécanismes moléculaires de la maladie. / After 25 years of intensive research, no vaccine or cure exists against AIDS, and the molecular mechanisms of pathogenesis of HIV-1 infection are not clearly understood. Technological progress has made possible to compare cases versus controls over the whole genome. It is thus possible to identify genes potentially involved in disease development with no a priori, and consequently develop rationally new diagnostic or therapeutic strategies. During my PhD, I have completed two genome-wide association studies (GWAS) in AIDS, comparing 275 long term non-progressors or the 85 rapid progressors from the GRIV cohort with a cohort of seronegative controls. I have also completed a third analysis exploiting data from three international GWAS including ours (France, Netherlands, USA), targeting particularly low frequency SNPs (minor allele frequency, MAF <5%). These GWAS approaches have reaffirmed the central role of HLA for progression towards AIDS, but also revealed new relevant candidate genes, shedding a new light on the molecular mechanisms of disease progression.

Genetic associations have been discovered for many human complex traits, and yet for most associated loci the causal variants and molecular mechanisms remain unknown. Studies mapping quantitative trait loci (QTLs) for molecular phenotypes, such as gene expression, RNA splicing, and chromatin accessibility, provide rich data that can link variant effects in specific cell types with complex traits. These genetic effects can also now be modeled in vitro by differentiating human induced pluripotent stem cells (iPSCs) into specific cell types, including inaccessible cell types such as those of the brain. In this thesis, I explore a range of approaches for using QTLs to identify causal variants and to link these with molecular functions and complex traits. In Chapter 2, I describe QTL mapping in 123 sensory neuronal cell lines differentiated from human iPSCs. I observed that gene expression was highly variable across iPSC-derived neuronal cultures in specific gene categories, and that a portion of this variability was explained by commonly used iPSC culture conditions, which influenced differentiation efficiency. A number of QTLs overlapped with common disease associations; however, using simulations I showed that identifying causal regulatory variants with a recall-by- genotype approach in iPSC-derived neurons is likely to require large sample sizes, even for variants with moderately large effect sizes. In Chapter 3, I developed a computational model that uses publicly available gene expression QTL data, along with molecular annotations, to generate cell type-specific probability of regulatory function (PRF) scores for each variant. I found that predictive power was improved when the model was modified to use the quantitative value of annotations. PRF scores outperformed other genome-wide scores, including CADD and GWAVA, in identifying likely causal eQTL variants. In Chapter 4, I used PRF scores to identify relevant cell types and to fine map potential causal variants using summary association statistics in six complex traits. By examining individual loci in detail, I showed how the enrichments contributing to a high PRF score are transparent, which can help to distinguish plausible causal variant predictions from model misspecification.

La peau est un excellent modèle d’étude du vieillissement général. En plus de facteurs environnementaux, les facteurs génétiques jouent un rôle majeur dans le vieillissement cutané. Dans le cadre de ma thèse, j’ai eu accès à une cohorte exceptionnelle de 502 femmes caucasiennes très bien caractérisées sur le plan cutané, pour effectuer deux études d’association « génome-entier ». La première étude a montré le rôle joué par le système immunitaire, et en particulier le gène HLA‑C, dans la sévérité des lentigines du visage. La seconde a mis en évidence une association entre le gène H2AFY2 et la sévérité de l’affaissement de la paupière supérieure. La recherche de voies de signalisation biologiques associées à différents indicateurs du vieillissement cutané a souligné le rôle de la mélanogénèse et des mécanismes de réparation de l’ADN.Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans la compréhension des mécanismes inhérents au vieillissement cutané et général. / The skin is an excellent model to study general ageing. In addition to environmental factors, genetic factors play a key role in skin ageing mechanisms. During my PhD, I have had access to a unique cohort of 502 Caucasian women very-well characterized regarding their facial features to perform two genome-wide association studies. The first one pointed to the role of the immune system, and especially the HLA‑C gene, in the severity of facial lentigines. The second one identified an association between the H2AFY2 gene and the severity of superior eyelid drooping. I also looked for associations between biological pathways and several skin ageing indicators which underlined the role of the melanogenesis and several mechanisms of DNA repair.Overall, these results lead to new insights in the understanding of the molecular mechanisms underlying skin and global ageing.

Les démences regroupent un ensemble de pathologies cérébrales affectant progressivement les fonctions cognitives et survenant plus fréquemment chez les personnes âgées. L’augmentation du nombre de cas liée au vieillissement de la population et la lourdeur de la prise en charge font des démences un problème de santé publique important.La maladie d’Alzheimer (MA) est la plus fréquente des démences. Elle apparaît généralement après 65 ans et possède une forte composante génétique. En dehors de certaines formes familiales précoces liées à des mutations dans les gènes du précurseur de la protéineamyloïde, et des présénilines 1 et 2, la grande majorité des cas résulte de l’interaction de facteurs environnementaux avec divers gènes de susceptibilité.L’approche gène candidat a permis l’identification de nombreux gènes associés au risquede MA. Cependant, en raison de problèmes techniques et méthodologiques, seul le gène de l’apoprotéine E (APOE) a pu être identifié de manière robuste par cette approche. Les études d’association pangénomiques permettent d’identifier sans a priori des variations génétiques fréquentes associées à une maladie sur l’ensemble du génome. À partir de 2009, plusieurs consortia ayant pour objectif de réaliser ce type d’étude dans le champs de la MA ont identifiéquatre nouveaux gènes d’intérêt pour la MA, CLU, PICALM, CR1 et BIN1. Cependant,ces gènes n’expliquent qu’une petite partie de la variabilité génétique de la maladie et denombreux autres variants restent à découvrir.Durant cette thèse, nous avons d’abord chercher à répliquer les résultats des principauxgènes identifiés par approche gène candidat en utilisant les données du consortium EuropeanAlzheimer’s Disease Initiative (EADI). Nous avons pu montrer qu’une grande partie deces gènes présentait un faible niveau d’association avec la MA. En utilisant l’approche pangénomique,nous avons ensuite pu identifier 19 gènes associés au risque de MA en dehorsd’APOE, dont 11 n’ayant pas été identifiés par les précédentes études, via la mise en placed’une collaboration informelle entre consortia puis au sein du International Genomics ofAlzheimer’s Disease Project (IGAP).Nous nous sommes également interessés à plusieurs phénotypes intermédiaires associésà la MA, et en particulier aux taux plasmatiques des peptides amyloïde b (Ab), en partantde l’hypothèse qu’ils pourraient permettre la recherche de variants impliqués dans des mécanismesphysiopathologiques pré-symptomatiques. Ce travail a permis l’identification d’uneassociation potentielle entre le gène CTXN3 et les taux plasmatiques d’Ab1−42.En conclusion, l’utilisation des études d’association pangénomiques a permis d’identifierde nombreux nouveaux gènes associés au risque de MA. Ces gènes ouvrent des voies derecherche intéressantes pour mieux comprendre la physiopathologie de la MA et permettrele développement de traitements efficaces qui font actuellement défaut. / Dementia is a syndrom caused by several brain diseases progressively deteriorating cognitivefunctions and occurs more frequently in the elderly. The increased number of patients withdementia due to the ageing of the general population and the high cost of care add up tomake dementia a concerning public health issue.Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia. It is often diagnosedafter 65 years old and has a strong genetic component. Familial forms exist and are mainlycaused by mutations in the amyloid-b protein precursor, presenilin 1 and presenilin 2 genes.However, the vast majority of cases result from the complex interaction of environmental factors with susceptibility genes.Using a candidate gene approach, numerous genes associated with AD risk were identified,but due to technical and methodological problems, only the apoliprotein E (APOE) genewas replicated. Genome-wide association studies (GWAS) aim to identify frequent geneticvariants associated with disease risk in a hypothesis-free manner. Starting 2009, severalconsortia aiming to perform this type of analyses in the field of AD robustly identified fournew genes associated with AD risk, CLU, PICALM, CR1 and BIN1. However, these genes puttogether only explain a small proportion of the total genetic variance of AD and the searchfor new susceptibility genes remains an important goal for AD research.In this work, we first tried to replicate the results of the top genes reported using thecandidate gene approach, using GWAS data from the European Alzheimer’s Disease Initiative(EADI). Most of these genes showed weak levels of association. Using GWAS, we were ableto identify 19 new genes associated with AD risk besides APOE, including 11 that had notbeen reported by previous studies, first through an informal collaboration between consortia,then under the name of International Genomics of Alzheimer’s Disease Project (IGAP).Assuming that use of endophenotypes related to AD would be relevant for the discoveryof genetic variants involved in the early pathophysiology of AD, we then performed aGWAS of plasma amyloid-b (Ab) concentrations. This study showed suggestive asssociationsbetween the CTXN3 gene on chromosome 5 and Ab1−42 plasma levels.To sum up, using GWAS enabled us to identify new genes associated with AD risk. Thesegenes point to interesting new research hypotheses and hopefully, to a better understandingof AD pathophysiology and development of effective drugs.

Brain disorders present a significant burden on affected individuals, their families and society at large. Existing diagnostic tests suffer from a lack of genetic biomarkers, particularly for substance use disorders, such as alcohol dependence (AD). Numerous studies have demonstrated that AD has a genetic heritability of 40-60%. The existing genetics literature of AD has primarily focused on linkage analyses in small family cohorts and more recently on genome-wide association analyses (GWAS) in large case-control cohorts, fueled by rapid advances in next generation sequencing (NGS). Numerous AD-associated genomic variations are present at a common frequency in the general population, making these variants of public health significance. However, known AD-associated variants explain only a fraction of the expected heritability. In this dissertation, we demonstrate that systems biology applications that integrate evolutionary genomics, rare variants and structural variation can dissect the genetic architecture of AD and elucidate its heritability. We identified several complex human diseases, including AD and other brain disorders, as potential targets of natural selection forces in diverse world populations. Further evidence of natural selection forces affecting AD was revealed when we identified an association between eye color, a trait under strong selection, and AD. These findings provide strong support for conducting GWAS on brain disorder phenotypes. However, with the ever-increasing abundance of rare genomic variants and large cohorts of multi-ethnic samples, population stratification becomes a serious confounding factor for GWAS. To address this problem, we designed a novel approach to identify ancestry informative single nucleotide polymorphisms (SNPs) for population stratification adjustment in association analyses. Furthermore, to leverage untyped variants from genotyping arrays – particularly rare variants – for GWAS and meta-analysis through rapid imputation, we designed a tool that converts genotype definitions across various array platforms. To further elucidate the genetic heritability of brain disorders, we designed approaches aimed at identifying Copy Number Variations (CNVs) and viral insertions into the human genome. We conducted the first CNV-based whole genome meta-analysis for AD. We also designed an integrated approach to estimate the sensitivity of NGS-based methods of viral insertion detection. For the first time in the literature, we identified herpesvirus in NGS data from an Alzheimer’s disease brain sample. The work in this dissertation represents a three-faceted advance in our understanding of brain disease etiology: 1) evolutionary genomic insights, 2) novel resources and tools to leverage rare variants, and 3) the discovery of disease-associated structural genomic aberrations. Our findings have broad implications on the genetics of complex human disease and hold promise for delivering clinically useful knowledge and resources.

La détection de gènes est une étape importante dans la compréhension des effets de l'information génétique d'un individu sur ses caractères phénotypiques. Durant mon doctorat, j'ai étudié les méthodes statistiques pour conduire les analyses de génétique d'association, avec les hybrides de maïs comme modèle d'application. Je me suis tout d'abord intéressé à l'estimation des paramètres d'apparentement entre individus à partir de données de marqueurs bialléliques. Cette estimation est réalisée dans le cadre d'un modèle de mélange paramétrique. J'ai étudié l'identifiabilité de ce modèle dans un cadre général mais aussi dans un cadre plus spécifique où les individus étudiés étaient issus de croisements entre lignées, cadre représentatif des plans de croisement classiquement utilisés en génétique végétale. Je me suis ensuite intéressé à l'estimation des paramètres des modèles mixtes à plusieurs composantes de variance et plus particulièrement à la performance des algorithmes pour tester l'effet de très nombreux marqueurs. J'ai comparé pour cela des logiciels existants et optimisé un algorithme Min-Max. La pertinence des différentes méthodes développées a finalement été illustrée dans le cadre de la détection de QTL à travers une analyse d'association réalisée sur un panel d'hybrides de maïs. / The detection of genes is a first step to understand the impact of the genetic information of individuals on their phenotypes. During my PhD, I studied statistical methods to perform genome-wide association studies, with maize hybrids as an application case. Firstly, I studied the inference of relatedness coefficients between individuals from biallelic marker data. This estimation is based on a parametric mixture model. I studied the identifiability of this model in the generic case but also in the specific case of mating design where observed individuals are obtained by crossing lines, a representative case of classical mating design in plant genetics. Then I studied inference of variance component mixed model parameters and particularly the performance of algorithms to test effects of numerous markers. I compared existing programs and I optimized a Min-Max algorithm. Relevance of developed methods had been illustrated for the detection of QTLs through a genome-wide association analysis in a maize hybrids panel.

Le récent développement des méthodes de séquençage permet aujourd’hui d’identifier des variations structurales chez de nombreuses espèces. Chez le maïs, des milliers de grandes insertions et délétions (InDel) de quelques pb à plusieurs centaines de Kbp ont été découvertes entre le génome de référence B73 et de nombreux autres génomes reséquencés. Ces InDel peuvent changer la composition des gènes entre les individus et donc être impliquées dans la variation du phénotype, mais cet effet sur le phénotype reste mal connu. L’objectif de cette thèse était d'étudier la contribution des InDel à l'adaptation, aux variations phénotypiques et aux performances hybrides chez le maïs. Nous avons développé une puce de génotypage des InDel Affymetrix® Axiom® capable de génotyper 105 927 InDel de 35bp à 129,7Kbp. 79 969 de ces InDel ont leur séquences absentes du génome de référence B73 et ont été identifiées par l’assemblage 3 génomes (F2, C103, and PH207). Nous avons sélectionné 61 492 InDel polymorphiques pour génotyper 362 lignées de maïs représentant une large gamme de diversité pour étudier la contribution des InDel à la diversité génétique, l’adaptation et la variation des caractères. Nous avons également génotypé 1 million de SNP à partir de deux puces de génotypage et du génotypage par séquençage pour étudier la complémentarité entre les InDel et les SNP. Qu’ils soient calculés avec les InDel ou les SNP la structuration génétique et les valeurs d’apparentement entre les lignées sont très similaires, ce qui suggère que la plupart des InDel ont suivi la même trajectoire évolutive que les SNP. 51% des InDel ne sont pas en déséquilibre de liaison élevé (>0.8) avec aucun SNP proche donc l’effet de ces InDel n’est donc a priori pas capturé pas des SNP à cette densité. Parmi les 294 régions génomiques associées au phénotype (QTL), 13 nouveaux QTL ont été détectés grâce aux InDel par rapport aux SNP par une approche de génétique d’association (GA). Nous avons détecté un enrichissement en InDel sous sélection entre les lignées tropicales, cornées et dentées par rapport aux SNP, avec 56 sur 188 régions sous sélection détectées avec les InDel. Ces régions contiennent des gènes impliqués dans l’adaptation et/ou la tolérance aux stress. De plus, le plus grand nombre d’associations a été découvert pour la floraison, caractère adaptatif chez le maïs. Ces résultats suggèrent que les InDel sont plus souvent impliquées dans l’adaptation et la tolérance aux stress. Nous avons enfin testé l’effet des InDel sur les performances hybride en analysant un panel de 287 hybrides issus du croisement de 210 lignées tempérées du panel précédent. Nous avons décomposé la variance des performances hybrides en distinguant les effets de dominance et d’additivité pour la floraison femelle (FF), la hauteur (PH) et le rendement (GY). La plus forte part de dominance et d’interaction génotype-environnement a été observée pour le GY et la plus faible pour la FF. L’effet additif et de dominance de 51,844 InDel et 469 267 SNP a été testé pour 4 combinaisons d’environnements par une approche de GA. 78 et 133 QTL avec un effet additif et dominant respectivement ont été identifiés, dont 6 et 11 avec des InDel. 83% de ces QTL ont été identifiés dans une seule combinaison d’environnements. Un des QTL de rendement identifié avec des InDel est situé dans un large cluster d’InDel sur le chromosome 6 et colocalise avec un QTL déjà identifié avec des SNP avec un effet fort dans l’augmentation du rendement sous des températures élevées. L’ajout de l’effet de dominance en plus de l’effet additif permet d’augmenter la précision des prédictions génomiques jusqu’à 5,6% pour le rendement. Cependant, l’ajout du génotypage des InDel en plus de celui des SNP n’a pas permis d’améliorer les prédictions des phénotypes hybrides. / In the last decades, the rapid development of genome sequencing allowed to identify structural variations in many species. In maize, thousands of large insertions and deletions (InDels) from few bp to hundreds of Kbp were discovered by comparing the reference genome B73 and many other resequenced genomes. These InDel sequences can carry genes and therefore be involved in phenotypic variation by changing the gene composition between individuals, but their effect on phenotype was not well studied. The aim of this thesis was to study the contribution of InDels to adaptation, phenotypic variations and hybrid performances in maize. We developed an Affymetrix® Axiom® genotyping array that allowed to genotype 105,947 InDels sequences ranging from 35bp to 129,7Kbp of size. 79,969 out 105,947 sequences of these InDels were not present in B73 reference genome and have been discovered by assembling three genomes (F2, C103, and PH207). We selected 61,492 polymorphic InDels to genotype a 362 maize inbred lines panel representing a broad range of diversity to study the contribution of InDels to genetic diversity, adaptation and trait variation. We also assembled one million of SNPs from two genotyping arrays and genotyping by sequencing to study the complementarity between InDels and SNPs. Genetic structuration and relatedness between inbred lines displayed by SNPs or by InDels were highly similar suggesting that almost all indels and SNPs followed a similar evolutionary trajectory. 51% of InDels were not in high linkage disequilibrium (LD>0.8) with any nearby SNP suggesting that the effect of these InDels was not be well captured using this density of SNP. Thanks to InDels, we detected 13 new quantitative trait loci (QTLs) among 294 QTLs identified for 23 traits by a genome wide association studies (GWAS). Similarly, 56 out 188 regions under selection between tropical, dent and flint maize lines were identified by InDels leading to an enrichment of genomic regions under selection detected by InDels compared to SNPs. These InDels include genes involved in tolerance to biotic and abiotic stress and/or adaptive traits as flowering time. Accordingly, the highest number of associated InDels was found for flowering time. These results suggest that InDels were often involved in adaptation and stress tolerance. In order to study the effect of InDels on hybrid performances, we analyzed a panel of 287 hybrids derived from the crossing of 210 maize temperate inbred lines from the previous panel. We decomposed the variance of female flowering (FF), plant height (PH) and grain yield (GY) by distinguishing the additive and dominant genetic effects. We observed the highest dominance and genotype by environment effects for GY and the lowest for FF. We performed GWAS on this panel by testing additive and dominance effects of 51,844 InDels and 469,267 SNPs on these three traits in 4 different environment combinations. We identified 78 and 133 QTLs with an additive and dominance effect, respectively including 6 and 11 QTLs discovered only by InDels. 83% of all QTLs were found with only one environment combination. One QTL for GY detected with InDels was located in a large cluster of InDels on chromosome 6, previously identified to have a strong effect on GY in heat conditions. We finally used InDels and/or SNPs genotyping to predict hybrid performances. Whereas including a dominance effect in genomic prediction models increased by 1.5 to 5.6% predictive abilities (PA) for GY, including InDels genotyping did not increased PA.

Le virus de la panachure jaune (RYMV) est une contrainte majeure pour la riziculture en Afrique. Deux gènes contrôlant des résistances récessives ont précédemment été décrits : RYMV1, qui code pour eIF(iso)4G1, un facteur d’initiation de la traduction et RYMV2, qui code pour CPR5-1, un probable composant du pore nucléaire impliqué dans la régulation des mécanismes de défense. Cependant, la capacité du virus à contourner ces résistances justifie la caractérisation de sources de résistance originales, présentes dans les espèces de riz africain O. glaberrima et O. barthii. Trois approches complémentaires ont été mises en œuvre afin d’identifier les facteurs génétiques contrôlant ces résistances.Une approche de cartographie génétique dans des populations bi-parentales a permis l’identification du gène RYMV3, contrôlant la résistance de l’accession Tog5307 et sans doute également de l’accession Tog5672. Il s’agit de la première résistance dominante identifiée dans le pathosystème riz/RYMV. RYMV3 a été cartographié dans un intervalle de 15 kb où deux gènes sont annotés, dont un gène NB-LRR. Des comparaisons de séquences entre accessions résistantes et accessions sensibles suggèrent que le polymorphisme responsable de la résistance est une mutation ponctuelle dans le domaine LRR du gène NB-LRR.Les deux autres approches ont reposé sur l’exploitation de données de séquençage Illumina de 163 accessions O. glaberrima et 84 accessions O. barthii. Les accessions O. glaberrima ont été phénotypées à la fois pour la résistance élevée et pour la résistance partielle au RYMV, et une partie des accessions O. barthii a été évaluée pour la résistance élevée. L’analyse de la variabilité allélique aux trois gènes majeurs de résistance a permis l’identification d’un probable nouvel allèle de résistance à RYMV1 et de six à RYMV2. Ces allèles sont actuellement en cours de validation. D’autre part, une approche de génétique d’association réalisée sur 125 accessions O. glaberrima a mis en évidence deux QTL de résistance partielle sur les chromosomes 6 et 11, dont l’un colocalise, en première approche, avec le gène RYMV3.Ce travail a ainsi permis l’identification d’un gène majeur, de deux QTL et de nouveaux allèles de résistance qui contribuent à une meilleure compréhension des interactions riz/RYMV et sont utilisables en sélection pour améliorer la durabilité des variétés résistantes. / The Rice yellow mottle virus (RYMV) is a major constraint for rice production in Africa. Two genes controlling recessive resistances have been previously described : RYMV1 coding for eIF(iso)4G1, a translation initiation factor, and RYMV2, coding for CPR5-1, a probable component of the nuclear pore complex involved in the regulation of defense mechanisms. However, the virus' ability to overcome these resistances highlight the need to characterize new sources of resistance in the African rice species O. glaberrima and O. barthii. Three complementary approaches were carried out in order to identify the genetic factors controlling these resistances.A genetic mapping strategy in bi-parental populations led to the identification of the RYMV3 gene, controlling resistance in the Tog5307 accession and probably also in the Tog5672 accession. It is the first dominant resistance identified in the rice/RYMV pathosystem. RYMV3 mapped in a 15 kb interval in which two genes annotated occur, including one NB-LRR gene.The two other strategies used were based on the utilization of Illumina sequencing data of 163 O. glaberrima accessions and 84 O. barthii accessions. O. glaberrima accessions were phenotyped for both high and partial resistance to RYMV, and the high resistance of a portion of the O. barthii accessions was assessed. Analysis of allelic variability at the previously identified genes led to the identification of a probable new resistance allele at RYMV1 and of six others at RYMV2. These alleles are currently undergoing validation. Furthermore, a genome wide association study was carried out on 125 O. glaberrima accessions, revealing two partial resistance QTLs on chromosomes 6 and 11, including one colocalized with RYMV3.This work has thus allowed the identification of one major resistance gene, of two QTLs and of new resistance alleles, contributing to a better understanding of rice/RYMV interactions and creating new prospects for the breeding for resistant varieties.

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Childhood obesity and its sequelae are a major public health problem in both the USA and globally. This review will focus on a systems medicine approach to obesity. Systems medicine is an integrative approach utilizing the vast amount of data garnered from "omics" technology and integrating these data with conventional pathophysiology as well as diverse environmental factors such as diet, exercise, community dynamics and the intestinal microbiome. Omics technology includes genomics, epigenomics, metagenomics, metabolomics and proteomics. In addition to unraveling etiology, the goals of a systems medicine approach are to provide actionable and evidenced-based clinical approaches. In the case of childhood obesity, an additional goal is characterizing measureable risk factors/biomarkers for obesity at the earliest possible age and devising age-appropriate optimal intervention strategies. It is also important to establish the age at which interventions could be critical. As discussed below, it is possible that some of the pathophysiological and epigenetic changes resulting from childhood obesity could become more irreversible the longer the obesity remains untreated.