Der erste Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit resümiert den neurologischen Forschungsstand Ende des 19. Jahrhunderts zum Thema Migräne. Vergleichend dazu wird das Wirken des Leipziger Neurologen, Psychiaters und Wissenschaftspublizisten Paul Julius Möbius (1853-1907) zu diesem Krankheitsbild betrachtet. Folglich wird in der ersten Publikation seine 1894 erschienene Monographie „Die Migräne“ mit zeitgenössischen, heute teils als medizinhistorische Standardwerke geltenden, Werken europäischer Kollegen korreliert. Als Ergebnis wird formuliert, dass sich die Ansichten von Möbius und seiner Kollegen in vielen Aspekten gleichen. Möbius‘ Migräne-Konzept zeichnet sich demnach weniger durch Originäres aus, aber mit seiner, das Wissen der Zeit sammelnden Monografie legte er eines der Standardwerke der deutschsprachigen Neurologie um 1890 zur Migräne vor. Der zweite Schwerpunkt trägt Arbeiten Möbius\' zum heutigen Gebiet der Neuroophthalmologie zusammen. Die Arbeit kommt angesichts des Forschungsstandes seiner Zeit zu der Schlussfolgerung, dass Möbius zu den Entitäten Periodischer Okulomotoriuslähmung, infantilem Kernschwund und Morbus Basedow Pionierarbeiten geleistet hat. Dies war bisher unbekannt. Ein Ziel dieser Arbeit ist es, laufende evaluierende Forschungen über die in verschiedene Gebiete einzuordnenden Leistungen des Arztes und Wissenschaftlers Paul Julius Möbius zu fundieren, dessen Leumund durch seine Schrift „Über den pathologischen Schwachsinn des Weibes“ als beschädigt gelten muss. Für die Gebiete der Neurologie und Neuroophthalmologie gilt es festzuhalten, dass er wesentliche fachwissenschaftliche Beiträge geleistet hat.

Orientadores: Arlete Maria dos Santos Fernandes, Denise Engelbrecht Zantut Wittmann / Dissertação (Mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2019-01-09T11:51:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Moro_AlessandraQuintino_M.pdf: 1160579 bytes, checksum: da4d51faeb6041f68c9c786482aef230 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: A disfunção autoimune, representada pelo hipertireoidismo da Doença de Graves (DG) e pelo hipotireoidismo da Tireoidite de Hashimoto (TH), ocorre de forma mais frequente em mulheres e interfere no mecanismo da reprodução, em especial no processo ovulatório. Existe o senso comum de que as disfunções tireoideanas diminuem o potencial de fertilidade das mulheres; entretanto, não existem estudos sobre a prevalência da infertilidade nesses grupos. Objetivos: Determinar a prevalência de infertilidade em mulheres com TH e DG e as possíveis variáveis associadas. Sujeitos e métodos: Foi um estudo de corte transversal. Mulheres com TH (n=66) e idade entre 18 e 60 anos e DG (n=193) com idade entre 18 e 50 anos, em seguimento no Ambulatório de Tireoidopatias do HC/UNICAMP, no período de agosto de 2010 a dezembro de 2011, foram entrevistadas com respeito às variáveis ginecoobstétricas: história de períodos de infertilidade, alterações do ciclo menstrual, história obstétrica e antecedentes familiares. Infertilidade foi definida como ausência de gravidez após período de exposição ?12 meses. Após a entrevista, seus prontuários foram revisados para determinar as características da doença: idade ao diagnóstico, tempo do diagnóstico, antecedentes de outras doenças autoimunes associadas, exames laboratoriais e de imagem. O estudo obteve aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da FCM/UNICAMP. Os critérios de inclusão foram: ao menos um ano de convívio com parceiro masculino e concordância em participar da pesquisa. Os dados foram anotados em ficha de coleta e posteriormente digitados em banco de dados elaborado para o estudo. Após a consistência do banco, foi realizada análise descritiva das variáveis gineco-obstétricas e características da doença, e foram aplicados os testes quiquadrado ou exato de Fisher, teste de Mann-Whitney e teste de Wilcoxon. Posteriormente, foi realizada a análise univariada com o cálculo de Odds Ratio bruto e respectivo intervalo de confiança (IC) de 95%, seguida pela regressão logística múltipla incluindo todas as variáveis, buscando aquelas significativamente associadas à infertilidade. O grau de significância estatística foi de 5%. Resultados: A prevalência de infertilidade foi de 52,3% e 47,0% nas mulheres, respectivamente com DG e TH. Na DG, as perdas gestacionais tiveram prevalência de 18,8% e 21,7% em mulheres com e sem infertilidade, enquanto na TH as perdas gestacionais ocorreram em 22,6% e 20,6% nos mesmos grupos. A média do número de gestações foi menor após o diagnóstico de DG e TH nas mulheres com idade ?35 anos. No mesmo grupo de idade, a média do número de gestações antes do diagnóstico foi de 1,68 (DP ±1,41) para DG e 1,48 (DP ±1,31) para TH. As alterações de ciclo menstrual na DG ocorreram em 47,5% e 35,9% das mulheres, respectivamente com e sem infertilidade, e na TH as taxas foram de 64,5% e 34,3% nos mesmos grupos. A única variável associada à infertilidade na TH foi o tempo de doença menor que seis anos. Não houve variável associada nas mulheres com DG. Conclusões: a prevalência de infertilidade foi alta e, no grupo de mulheres com idade ?35 anos, houve diminuição na média de gestações, mostrando o comprometimento da fertilidade das mulheres com DG e TH. Mulheres com TH com menos tempo de doença foram as mais afetadas pela infertilidade / Abstract: The autoimmune dysfunction, hyperthyroidism represented by the Graves disease (GD) and by hypothyroidism of Hashimoto's thyroiditis (TH), occurs more often in women and interferes in the mechanism of reproduction, especially in the ovulatory process. There is common sense that thyroid dysfunction decreases the fertility potential of women, however, there are no studies on the prevalence of infertility in these groups. Objectives: To determine the prevalence of infertility in women with TH and DG and possible associated variables. Subjects and Methods: This was a cross-sectional study. Women with TH (n = 66) aged between 18 and 60 years and DG (n = 193) aged between 18 and 50 years was followed at the Endocrinology Division, Departament of Clinical Medicine, School of Medical Sciences, University of Campinas (UNICAMP), from August 2010 to December 2011 were interviewed with respect to gynecological and obstetric variables: history of periods of infertility, menstrual abnormalities, obstetric history and family history. Infertility was defined as 12 months of unprotected sexual intercourse without conception. After the interview, their medical records were reviewed to determine the characteristics of the disease: age at diagnosis, time since diagnosis, history of other autoimmune diseases associated, laboratory tests and imaging tests. The study was approved by the Research Ethics Committee of the FCM/UNICAMP. Inclusion criteria were: at least a year of living with a male partner, and agreed to participate. Data were recorded on collection and subsequently entered into a Summary - xvii database designed for the study. After the database consistency, descriptive analysis was performed gynecological and obstetric variables and disease characteristics, and applied the chi-square or Fisher's exact test, Mann-Whitney and Wilcoxon test. Subsequently, univariate analysis was performed to calculate crude odds ratios and confidence intervals (CI) of 95%, followed by multiple logistic regressions including all variables significantly associated with those seeking infertility. The level of statistical significance was 5%. Results: The prevalence of infertility was 52.3% and 47.0% in women, with DG and TH respectively. In DG, the miscarriages had a prevalence of 18.8% and 21.7% in women with and without infertility, while in the TH pregnancy loss occurred in 22.6% and 20.6% in the same groups. The mean number of pregnancies was lower after the diagnosis of GD and HT in women aged ? 35 years. In the same age group, the mean number of pregnancies before diagnosis was 1.68 (SD ± 1.41) for DG and 1.48 (SD ± 1.31) for TH. Changes in the menstrual cycle in DG occurred in 47.5% and 35.9% of women, respectively with and without infertility, and TH rates were 64.5% and 34.3% in the same groups. The only variable associated with infertility in TH disease duration was less than six years. There was no associated variable in women with GD. Conclusions: The prevalence of infertility was high and, in the group of women aged ? 35 years, there was a decrease in average pregnancies, showing impairment of fertility in women with GD and HT. Women with TH with shorter disease were most affected by infertility / Mestrado / Fisiopatologia Ginecológica / Mestra em Ciências da Saúde

Graves¡¦ disease (GD), an organ specific autoimmune disease, requires two signals to activate the T cells. In addition to the specific binding of T cell receptor to the antigenic peptide-MHC complex, an antigen-independent costimulatory pathway reportedly require generate subsequent cytokines and cell surface molecules. This regulation of T-cell response is a highly-organized multiple step program. T cell costimulatory signals is found to regulate the magnitude and duration of various type of autoimmune diseases. This study is to test whether genetic polymorphism of these costimulatory genes is related with the disease susceptibility or progression. We anticipated that the candidate genetic makers are beneficial for importing GD management. We recruited 262 GD patients from the Outpatient Department of Endocrine and 200 healthy controls from the Health Screening Center of Chang Gung Memorial Hospital in Kaohsiung.The GD patients were divided into three groups: recurred within 9 months (n=91), between 10-36 months (n=65), and more than 36 months (n=106). Clinical and laboratory attributes included: the genotypes of CTLA-4, CD28, ICOS, PD-1 and CD40; serum levels of T4, T3 and TSH; goiter size and TSH-receptor antibodies at the beginning and end of treatment. Genomic DNA was extracted from peripheral blood leucocytes by kit. The single nuclotide polymorphisms of the candidate genes were genotyped by polymerase chain reaction- restriction fragment length polymorphism and TaqMan® SNP Genotyping Assays with specific primers. Linkage disequilibuium between pairs of polymorphism was estimated by Haploview software. Haplotype analyses were performed using the Hap-Clustering program. Variance and correlation of data was statistically analyzed by Chi-square, general liner model, multiple logistic regression analysis and Kaplan-Meier plot. A p value <0.01 was considered significant. The results showed:(1) Genetic polymorphism within the costimulatory molecules affected the susceptibility and progression of GD; (2) GD patients carried more risk alleles than the controls; (3) Within the GD group, patients harboring more risk alleles wound relapse earlier after drug withdrawal; (4) Number of risk alleles, goiter size and TBII levels at end of treatment were independent predictors of disease relapse; (5) A risk score calculation based on odds ratio of risk alleles correlated with patients¡¦ relapse time after drug withdrawal. We concluded that patients¡¦ genetic makers of costimulatory molecules may be helpful in choosing appropriate treatment for GD.

Orientadores: Celso Dario Ramos, Denise Engelbrecht Zantut-Wittmann / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-06T23:42:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Santos_AllandeOliveira_D.pdf: 19625404 bytes, checksum: 8c30ac3124c78a37e36fb80042a4ab61 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: Introdução: Múltiplos radioisótopos estão disponíveis para avaliar pacientes com doença tireoidiana. O iodeto radioativo e o pertecnetato-99m Tc são os traçadores mais utilizados com esta finalidade. Outros radiofármacos, como por exemplo, o sestamibi-99mTc também são captados pela glândula tireóide normal. No entanto, a biocinética de captação tireoidiana de sestamibi-99mTc está pouco estudada na literatura, tanto em indivíduos eutireoidianos, quanto nos portadores de doenças tireoidianas auto-imunes. Objetivos: Investigar a biocinética de captação tireoidiana de sestamibi-99mTc em voluntários eutireoidianos (VEs) e em portadores de doenças tireoidianas auto-imunes e determinar o melhor intervalo de tempo entre a injeção e a obtenção de imagens para o cálculo da captação tireoidiana de sestamibi-99mTc. Material e Métodos: Quarenta voluntários eutireoidianos (VEs), 30 pacientes com doença de Graves (DG), 15 pacientes com a forma atrófica da tireoidite de Hashimoto (THA) e 15 com a forma hipertrófica da tireoidite de Hashimoto (THH) foram submetidos a cintilografia de tireóide com sestamibi-99mTc. Imagens dinâmicas por 20 minutos e imagens estáticas na projeção anterior da região cervical foram adquiridas aos 20, 60 e 120 minutos após injeção do traçador. O tempo de captação tireoidiana máxima (Tmax), o T1/2 de clareamento tireoidiano e os valores de captação tireoidiana de sestamibi-99mTc aos 5, 20, 60 e 120 minutos foram obtidos e comparados nos quatro grupos. Todos os indivíduos foram submetidos a coleta de amostra sangüínea periférica para dosagem de TSH-us, T4 livre, T3 e anticorpos antitireoidianos. Os pacientes com DG foram também submetidos a cintilografia de tireóide com pertecnetato-99mTc. Resultados: O Tmax foi de aproximadamente cinco minutos nos quatro grupos. O T1/2 nos VEs foi semelhante ao obtido no grupo de pacientes com DG e foi menor do que os valores obtidos nos pacientes com tireoidite de Hashimoto (formas atrófica e hipertrófica). O valor da captação de cinco minutos nos VEs (média ± desvio-padrão) foi de 0,13% ± 0,05%. A captação de cinco minutos foi maior no grupo de pacientes com DG do que entre os Ves (p<0,001) e apresentou correlação positiva com os níveis séricos de T4 livre (r=0,63) e com a captação de pertecnetato-99mTc (r=0,68). A captação de sestamibi-99mTc no grupo de pacientes com THH foi mais elevada do que no grupo de pacientes com THA (p=0,0003) e do que entre os VE (p= 0,0020). A captação entre os pacientes com a forma atrófica da TH foi inferior à observada entre os VE (p=0,0001). Conclusões: O intervalo de tempo ideal entre a injeção e o cálculo da captação tireoidiana de sestamibi-99mTc é de 5 minutos. A captação aos 5 minutos diferencia indíviduos eutireoidianos de pacientes com DG. Existe forte correlação entre a captação tireoidiana de sestamibi-99mTc e a de pertecnetato-99mTc em pacientes com DG. A captação reduzida de sestamibi-99mTc em pacientes com THA é provavelmente secundária à destruição glandular e à fibrose. O infiltrado inflamatório e a alta densidade de mitocôndrias nos tireócitos possivelmente explicam a captação aumentada de sestamibi-99mTc em pacientes com DG e THH / Abstract: We investigated the 99mTc-sestamibi biokinetics in the thyroid of euthyroid volunteers (EV) and in autoimmune thyroid diseases and determined the best time interval between 99mTc-sestamibi injection and uptake calculation. Forty EV, 30 patients with Graves¿ disease (GD), 15 with atrophic Hashimoto¿s thyroiditis (AHT) and 15 with hypertrophic Hashimoto¿s thyroiditis (HHT) were submitted to 99mTc-sestamibi thyroid scintigraphy. Dynamic images for 20 minutes and static images after 20, 60 and 120 minutes of injection were acquired. Five, 20, 60 and 120 minute-uptake, time to maximal uptake (Tmax) and T1/2 of tracer clearance were calculated. Thyroid hormones and antibodies were measured. GD patients were also submitted to 99mTc-pertechnetate uptake. Tmax was approximately 5 minutes in the 4 groups. The mean T1/2 value for EV was similar to GD value and lower than HHT and AHT values. Mean and SD of 5-minute uptake were 0.13% and 0.05% for EV. GD 5-min uptake was higher than EV uptake (p<0.001) and correlated with FT4 (r=0.63) and with 99mTc-pertechnetate uptake (r=0.68). HHT uptake was higher than AHT uptake (p=0.0003) and EV uptake (p= 0.0020). AHT uptake was lower than EV uptake (p=0.0001). Five minutes is the optimal time interval between 99mTc-sestamibi injection and thyroid uptake calculation. Five-min uptake differentiates euthyroid individuals from GD patients. There is a high correlation between 99mTc-sestamibi and 99mTc-pertechnetate uptake in GD. The reduced 99mTc-sestamibi uptake in AHT patients is probably due to glandular destruction and fibrosis. Inflammatory infiltrate and high mitochondrial density in thyrocytes possibly explain the increased uptake in GD and HHT / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Clínica Médica

Orientador: Laura Sterian Ward / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-09T04:46:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Garbim_JanainaLuisaLeite_D.pdf: 8361906 bytes, checksum: b8f6cf0d2690bfc52710d97eef61e003 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Interações entre vírus, o sistema imunológico e a ação de enzimas detoxificantes têm sido associadas à etiologia de muitas doenças incluindo o câncer e várias doenças auto-imunes. Investigamos o papel dos herpes vírus tipo 6 (HHV-6) e tipo 1 (HHV-1) e das variantes do códon 72 (P72) e códon 47 do éxon 4 de TP53, responsáveis por uma diminuição da atividade antiapoptótica de TP53, na suscetibilidade ao câncer de pele e à Doença de Basedow-Graves. Utilizamos PCR para a detecção dos vírus, polimorfismos de TP53 e GSTs, com restrição enzimática para alguns dos polimorfismos. Quando estudamos 120 pacientes com lesões de pele, comparados com 41 controles mostramos que a infecção por HHV-6 aumenta o risco de um indivíduo apresentar carcinoma basocelular (OR=3,182;95%IC:1,125-8,997). O risco para indivíduos infectados por HHV-1 foi aumentado em seis vezes (OR=6,078;95%IC:1,365-27,061). Observamos que este risco tendia a ser maior entre os indivíduos imunosuprimidos. Estudamos 78 pacientes transplantados renais comparados com 151 controles. A infecção por HHV-6 foi realmente mais freqüente nos transplantados renais (35,89%) do que nos controles (11,25%) (F; p<0,0001). Indivíduos positivos para HHV-6 apareciam com maior freqüência entre os transplantados renais que possuíam variantes de P72 (60,71%) do que nos que apresentaram o genótipo selvagem Arg/Arg (22%) (F; p=0,001). Para estudarmos a relação entre o HHV-6 e as doenças auto-imunes, analisamos 127 pacientes com diagnóstico da Doença de Basedow-Graves, observando que indivíduos que estavam infectados pelo HHV-6 tinham maior risco de desenvolver esta doença (OR=2,225;95%IC=1,197-4,135). O genótipo Pro/Pro de TP53 estava presente em 11,8% dos pacientes com Doença de Basedow-Graves (p<0,001), aumentando significativamente o risco para a doença (OR=28,395; 95%IC=1,658-486,36). Assim, nossos estudos mostram que a presença do HHV-6 e HHV-1 aumenta o risco para o câncer de pele, sugerindo que esses vírus podem ter um papel na suscetibilidade a malignidades da pele; a herança germinativa de P72 aumenta o risco para a infecção de HHV-6 e há uma tendência para o aumento de risco para desenvolvimento da Doença de Basedow-Graves quando associamos a infecção por HHV-6 e a presença do alelo prolina do códon 72 de TP53 / Abstract: Interactions between viruses, the immune system and detoxifying enzymes have been associated to the etiology of many conditions including cancer and various autoimmune diseases. We investigated the role of herpes viruses type 6 (HHV-6) and 1 (HHV-1) and the codon 72 (P72) and codon 47 (S47) variants of exon 4 of TP53, responsible for a diminished antiapoptotic activity of TP53, in the susceptibility to skin cancer and to Graves-Basedow Disease. We used PCR for virus detection, TP53 polymorphisms and GSTs, with restriction fragment length polymorphism analysis of some polymorphisms. When we studied 120 patient with skin lesions, compared with 41 controls we showed that the HHV-6 infection increases the risk of a patient to present basal cell carcinoma (OR=3.182; 95%CI: 1.125-8.997). The risk for HHV-1 infected patients was increased six times (OR=6.078;95%CI:1.365-27.061). We observed that this risk tended to be higher among immunocompromized patients. Were studied 78 kidney recipients compared with 151 controls. Was observed that HHV-6 infection was more frequent among kidney recipient patients (35.89%) than among the controls (11.25%) (F;p<0.0001). We also observed that HHV-6 positive patients appeared more frequently among kidney recipients patients that presented P72 variants (60.71%) than among those presenting the wild-type genotype Arg/Arg (22%) (F; p=0.001). To study the relationship between HHV-6 and autoimmune diseases, we analyzed 127 patients with Graves-Basedow Disease, observing that HHV-6 infected patients had a higher risk to developed this disease (OR=2.225;95%CI=1.197-4.135). The Pro/Pro of TP53 genotype was present in 11.8% of Graves-Basedow Disease patients (p<0.001), increasing significantly the risk to this disorder (OR=28.395; 95%CI=1.658-486.36). Therefore, our studies indicate that the presence of HHV-6 and HHV-1 increase the risk to skin cancer, suggesting that this virus can play a role in the susceptibility to skin malignancies; the germline inheritance of P72 increases the risk to HHV-6 infection and there is a tendency to a higher risk of Graves-Basedow Disease development in patients that have both an HHV-6 infection and the proline allele of codon 72 of TP53 / Doutorado / Doutor em Farmacologia

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INTRODUÇÃO: O objetivo do presente estudo é apresentar dados morfométricos da fenda palpebral e da função do músculo levantador da pálpebra superior, ao longo de 6 meses de seguimento, após a aplicação da toxina botulínica tipo A, em pacientes com retração palpebral nas fases aguda e crônica da orbitopatia distireoidiana. MÉTODOS: Estudo prospectivo, no qual foram incluídos 24 indivíduos, divididos em dois grupos, agudos (n=12) e crônicos (n=12). Foram submetidos à aplicação de toxina botulínica na dose de 5 UI/0,1 ml em uma das pálpebras superiores e seguidos por 6 meses. A avaliação palpebral foi registrada por meio de captação de imagens com uma câmera filmadora de vídeo conectada a um microcomputador. Os valores médios obtidos nos diferentes momentos analisados foram comparados entre os dois grupos. RESULTADOS: A maioria dos pacientes apresentou melhora da retração da pálpebra superior, com redução média de 3,05 mm no grupo agudo e 3,81 mm no grupo crônico. Esta redução foi significativa até 1 mês no grupo agudo e até 3 meses no grupo crônico. Houve diminuição da função do músculo levantador e da diferença entre as áreas lateral e medial da fenda palpebral nos olhos tratados em ambos os grupos. No olho contralateral, houve aumento significativo da fenda palpebral até 2 semanas após a aplicação. Não houve diferença na freqüência dos efeitos colaterais entre os 2 grupos. CONCLUSÕES: A injeção de 5 unidades foi eficaz na redução da retração e da função do músculo levantador e na melhora do contorno palpebral superior, nos pacientes na fase aguda e crônica da orbitopatia distireoidiana, embora esta melhora tenha sido menos duradoura no grupo agudo / INTRODUCTION: The objective of this study is to compare morphometric data of the eyelid fissure and the levator muscle function after transcutaneous injection of botulinum toxin type A with six-month follow-up in patients with upper eyelid retraction from acute and chronic dysthyroid orbitopathy. METHODS: This was a prospective study that included 24 individuals with dysthyroid orbitopathy, divided into two groups, acute (n=12) and chronic (n=12). They were given a 5 UI/0,1 ml dose of botulinum toxin in the upper eyelid and examined periodically for 6 months. Clinical eyelid examination was performed and recorded using a video camera connected to a microcomputer. Mean values taken at different follow-up points were compared for the two groups. RESULTS: Most patients experienced marked improvement in upper eyelid retraction, with a mean reduction of 3.05 mm in acute group and 3.81 mm in chronic group. This reduction was significantly smaller during 1 month in acute group and during 3 months in chronic group. Reduction in levator function and in the difference between lateral and medial lid fissure measurements was observed in both groups. Measurements of the contralateral eye increased up to 2 weeks after the application. No difference was observed between the study groups with regard to the observed side effects. CONCLUSIONS: A single 5-unit botulinum toxin injection improved upper eyelid retraction, reduced levator function, and produced an adequate lid contour in patients with acute and chronic dysthyroid orbitopathy. The effect lasts longer in patients with chronic disease than in patients with acute disease.

INTRODUÇÃO: O objetivo do presente estudo é apresentar dados morfométricos da fenda palpebral e da função do músculo levantador da pálpebra superior, ao longo de 6 meses de seguimento, após a aplicação da toxina botulínica tipo A, em pacientes com retração palpebral nas fases aguda e crônica da orbitopatia distireoidiana. MÉTODOS: Estudo prospectivo, no qual foram incluídos 24 indivíduos, divididos em dois grupos, agudos (n=12) e crônicos (n=12). Foram submetidos à aplicação de toxina botulínica na dose de 5 UI/0,1 ml em uma das pálpebras superiores e seguidos por 6 meses. A avaliação palpebral foi registrada por meio de captação de imagens com uma câmera filmadora de vídeo conectada a um microcomputador. Os valores médios obtidos nos diferentes momentos analisados foram comparados entre os dois grupos. RESULTADOS: A maioria dos pacientes apresentou melhora da retração da pálpebra superior, com redução média de 3,05 mm no grupo agudo e 3,81 mm no grupo crônico. Esta redução foi significativa até 1 mês no grupo agudo e até 3 meses no grupo crônico. Houve diminuição da função do músculo levantador e da diferença entre as áreas lateral e medial da fenda palpebral nos olhos tratados em ambos os grupos. No olho contralateral, houve aumento significativo da fenda palpebral até 2 semanas após a aplicação. Não houve diferença na freqüência dos efeitos colaterais entre os 2 grupos. CONCLUSÕES: A injeção de 5 unidades foi eficaz na redução da retração e da função do músculo levantador e na melhora do contorno palpebral superior, nos pacientes na fase aguda e crônica da orbitopatia distireoidiana, embora esta melhora tenha sido menos duradoura no grupo agudo / INTRODUCTION: The objective of this study is to compare morphometric data of the eyelid fissure and the levator muscle function after transcutaneous injection of botulinum toxin type A with six-month follow-up in patients with upper eyelid retraction from acute and chronic dysthyroid orbitopathy. METHODS: This was a prospective study that included 24 individuals with dysthyroid orbitopathy, divided into two groups, acute (n=12) and chronic (n=12). They were given a 5 UI/0,1 ml dose of botulinum toxin in the upper eyelid and examined periodically for 6 months. Clinical eyelid examination was performed and recorded using a video camera connected to a microcomputer. Mean values taken at different follow-up points were compared for the two groups. RESULTS: Most patients experienced marked improvement in upper eyelid retraction, with a mean reduction of 3.05 mm in acute group and 3.81 mm in chronic group. This reduction was significantly smaller during 1 month in acute group and during 3 months in chronic group. Reduction in levator function and in the difference between lateral and medial lid fissure measurements was observed in both groups. Measurements of the contralateral eye increased up to 2 weeks after the application. No difference was observed between the study groups with regard to the observed side effects. CONCLUSIONS: A single 5-unit botulinum toxin injection improved upper eyelid retraction, reduced levator function, and produced an adequate lid contour in patients with acute and chronic dysthyroid orbitopathy. The effect lasts longer in patients with chronic disease than in patients with acute disease.

Orientador: Laura Sterian Ward / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-13T00:14:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Santos_RobertoBernardodos_D.pdf: 2009971 bytes, checksum: 0cf90a1782f718e3576f9172bd717ecf (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: A Doença de Graves é um processo imunológico em que a combinação de fatores genéticos e ambientais é fundamental. Vários genes têm sido propostos como envolvidos no desenvolvimento da doença, particularmente os genes do sistema HLA e os polimorfismos do gene CTLA-4. Com relação à Oftalmopatia de Graves, além dos fatores genéticos, o tabagismo é conhecido como um importante fator de seu desenvolvimento. Nós previamente demonstramos que a herança de polimorfismos em genes relacionados ao metabolismo e detoxificação de xenobióticos, além de genes relacionados a apoptose celular, como TP53, tem uma importante ação na suscetibilidade para essas doenças. Nosso objetivo foi determinar as relações entre o polimorfismo do gene CTLA-4 região promotora -318, CYP1A1m1, GSTP1 e 72TP53 e os riscos para Doença de Graves e Oftalmopatia de Graves. Avaliar a relação entre fatores clínicos (idade, sexo, etnia, tabagismo, tamanho do bócio), laboratoriais (TSH, T4livre, T3total, ANTITPO, antiTg, TRAb), de imagem (captação tiroidiana com tecnécio ou iodo131) e de tipo de tratamento (radioiodo, drogas antitiroidianas e cirurgia) . Estudamos um total de 193 pacientes com Doença de Graves comparados com 200 indivíduos-controle, pareados por idade e etnia. A análise genética foi realizada através de PCR-RFLP em DNA extraído de sangue periférico. Confirmando nossos dados anteriores, as variantes dos genes GSTP1 (p = 0,0007) e CYP1A1m1 (p < 0,0001 ) eram mais frequentes em pacientes com Doença de Graves do que em controles, mas isso não ocorreu com o gene CTLA-4, região promotora -318 (p = 0,12) ou nas variantes 72TP53 (p = 0,27). Estudando o mesmo polimorfismo na Oftalmopatia de Graves, observamos que o genótipo CT do CTLA-4 região promotora -318 era mais frequente entre pacientes com oftalmopatia do que aqueles sem esse acometimento (p = 0,005). Constatamos que o gênero masculino (p = 0,01), o tabagismo (p= 0,001) e o bócio (p = 0,01) eram fatores de risco para o desenvolvimento da Oftalmopatia de Graves. A análise de regressão logística identificou o genótipo CT na região promotora posição -318 do gene CTLA-4 (p=0,04; OR=4,13, 95% IC=1,01-16,8) e o sexo masculino (p=0,01; OR=7,59, IC=1,55-37,23) como fatores de risco para o desenvolvimento de oftalmopatia. Concluímos que os polimorfismos dos genes GSTP1 e CYP1A1m1, mas não da região promotora do gene CTLA-4 posição -318, estão relacionados à suscetibilidade a Doença de Graves na população brasileira investigada. Foram fatores importantes no desenvolvimento da Oftalmopatia de Graves: polimorfismo do gene CTLA-4 região promotora posição -318 sexo masculino, tabagismo e tamanho do bócio. / Abstract: Graves' disease is an immunologic process in which the combination of environmental and genetic factors is fundamental. Various genes have been proposed as involved in the development of the disease, particularly HLA system genes and the polymorphisms of CTLA-4 gene. Concerning Graves' ophthalmopathy, besides the genetic factor, smoking is a well accepted factor of its development. We previously demonstrated that the inheritance of polymorphisms in genes related to the metabolism and detoxification of xenobiotics, such as CYP1A1 and GSTP1 genes, besides the genes related to cellular apoptosis, such as TP53, have an important role in the susceptibility to these diseases. Our objective was to determine the relationship among CTLA-4 gene and CYP1A1m1, GSTM1, GSTP1 and 72TP53 genes in the risk for Graves' disease. We studied a total 193 Graves' disease patients compared to 200 control individuals, matched for age and ethnicity. The genetic analysis was done with the use of PCR-RFLP in DNA extracted from peripheral blood. Reinforcing our previous data, GSTP1 (p=0.0007) and CYP1A1m1 (p<0.0001) variants were more frequent among Graves' disease patients than in controls, but this did not happen to CTLA-4 position 318 (p=0.12) or to TP53 variants (p=0.27). Studying the same polymorphisms in Graves' ophthalmopathy, we observed that the CT genotype of CTLA-4 position 318 was more frequent among patients with than in patients without ophthalmopathy (p=0.005). We found male gender (p=0.01), smoking (p=0.001) and goiter (p=0.01) to be factors of risk to the development of Graves' ophthalmopathy. The logistic regression analysis identified CTLA-4 position 318 CT genotype (p=0.04; OR=4.13, 95% IC=1.01-16.8) and male gender (p=0.01; OR=7.59, IC=1.55-37.23) as factors of risk to the development of ophthalmopathy. We concluded that the polymorphisms of GSTP1 and CYP1A1, but not of the promoter region of CTLA4, are related to the susceptibility of Graves' disease in the Brazilian population investigated while CTLA-4, male, smoking and the size of the goiter were important in the development of Graves' ophthalmopathy. / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Clínica Médica