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Caracterização farmacológica de um modelo animal de nocicepção e edema induzidos pela aplicação subcutânea de interferon-beta (IFN-ß)

Silva, Mallone Lopes da January 2017 (has links)
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2017. / Made available in DSpace on 2018-01-16T03:20:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 349408.pdf: 2288129 bytes, checksum: a4fc05044f64736707c58e4fd7f5672f (MD5) Previous issue date: 2017 / A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune inflamatória do sistema nervoso central caracterizada pela desmielinização axonal dos neurônios presentes no cérebro e medula espinhal. Dentre as terapias modificadoras da doença disponíveis para o tratamento da EM, destaca-se o interferon-beta (IFN-ß). O IFN-ß é uma citocina da família dos interferons (IFNs) do tipo I com características atividades antivirais, antiproliferativas e imunomodulatórias. O IFN-ß têm sido utilizado para o tratamento da EM há mais de 20 anos, mas apesar dos comprovados benefícios promovidos por sua utilização, o tratamento com IFN-ß pela via subcutânea promove o desenvolvimento de dor e edema em pacientes com EM. Esses efeitos adversos apresentam significativo impacto sobre os pacientes com EM por promoverem redução na qualidade de vida assim como na adesão dos pacientes ao tratamento. Os mecanismos responsáveis por mediar a dor e o edema produzidos pela administração subcutânea do IFN-ß são desconhecidos até hoje, e não existe descrito na literatura nenhum modelo animal que possa ser utilizado para investigar como o IFN-ß induz tais efeitos adversos. Considerando o exposto, o presente estudo objetivou caracterizar um modelo animal de nocicepção e edema induzidos pela injeção subcutânea do IFN-ß no qual se possa investigar os possíveis mecanismos responsáveis por mediar esses efeitos adversos. Animais machos adultos das linhagens C57BL/6-UFSC e A129S2/SvPas (Selvagem e IFN-aßR1-/-) foram utilizados, e os experimentos foram conduzidos em blocos com a utilização de estratégias de randomização e cegamento. O IFN-ß, assim como o IFN-a, foi avaliado quanto à sua capacidade de produzir efeitos hiperalgésicos (Limiares mecânicos e escores de guarda da pata pós-teste de von Frey) e edematogênico (aferição de espessura da pata injetada) após sua administração subcutânea em diferentes doses (1x10², 3x10², 1x10³ UI/sítio). Em comparação com o grupo veículo, animais que receberam IFN-ß (1x10³ UI/sítio) desenvolveram hiperalgesia e edema de forma rápida e prolongada, enquanto o IFN-a promoveu os mesmos efeitos, mas de forma intermitente e menos intensa. Animais selvagens e IFN-aßR1-/- também desenvolveram hiperalgesia e edema após a administração do IFN-ß. Com exceção do inibidor de JAK1 (PF-04965842), que apresentou efeito anti-hiperalgésico parcial, as demais estratégias farmacológicas utilizadas (antagonistas TRPV1 e TRPA1, ablação de fibras TRPV1+/TRPA1+ com resiniferatoxina, inibidor de PKC, antagonista NMDAR, inibidor de canais HCN e estabilizador de mastócitos) não foram eficazes em prevenir os efeitos hiperalgésicos e edematogênico induzidos pela administração subcutânea do IFN-ß. Conjuntamente, esses dados demonstram a padronização de um modelo animal que pode ser utilizado para o estudo dos mecanismos responsáveis por mediar os efeitos adversos locais (dor e edema) promovidos pelo IFN-ß administrado via subcutânea. / Abstract : Multiple sclerosis (MS) is a central nervous system autoimmune inflammatory disease characterized by the axonal demyelination of neurons present in the brain and spinal cord. IFN-ß stands out among the disease-modifying therapies available for the treatment of MS. IFN-ß is a cytokine belonging to the type I interferons (IFNs) family, which presents hallmark antiviral, antiproliferative and immunomodulatory activities. IFN-ß has been used for the treatment of MS for more than 20 years, but despite the proven benefits from its use, IFN-ß-based treatment through subcutaneous injection promotes the development of both pain and edema in MS patients. These adverse effects have a significant impact on MS patients as they reduce quality of life as well as compliance of patients to the IFN-ß-based treatment. The mechanisms responsible for underlying the development of pain and edema upon subcutaneous injection of IFN-ß remain unknown, and there is no animal model described in the literature that could be used to investigate how IFN-ß promotes such adverse effects. Taking this into consideration, the present study aimed to characterize an animal model of both nociception and edema induced by the subcutaneous injection of IFN-ß, in which the mechanisms responsible for mediating such adverse effects can be assessed. Adult male mice from the C57BL/6-UFSC and A129S2/SvPas (Wild-type and IFN-aßR1-/-) lineages were used, and experiments were conducted in blocks with utilization of both randomization and blinding strategies. IFN-ß, likewise IFN-a, was assessed regarding its potential to induce hyperalgesic effects (Mechanical threshold and paw guarding behavior score post-von Frey test) and edema following its subcutaneous injection in different doses (1x10², 3x10², 1x10³ IU/site; s.c.). When compared to the vehicle group, animals that received IFN-ß (1x10³ IU/site) developed rapid and long-lasting hyperalgesia and edema, whilst IFN-a promoted the same effects, but in an intermittent and less intense fashion. Wild-type and IFN-aßR1-/- animals also developed hyperalgesia and edema upon IFN-ß administration. Except for the JAK1 inhibitor (PF-04965842), which produced a partial anti-hyperalgesic effect, other pharmacological strategies used (TRPV1 and TRPA1 antagonists, TRPV1+/TRPA1+ positive fibers with resiniferatoxin, PKC inhibitor, NMDAR antagonist, HCN channels inhibitor, mast cell stabilizer) were not able to prevent the hyperalgesic and edematogenic effects induced by the subcutaneous injection of IFN-ß. Collectively, these data depict the standardization of an animal model that can be used for the study of the underlying mechanism responsible for mediating the local adverse effects (pain and edema) promoted by subcutaneously administered IFN-ß.
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Análise das características clínica, histopatológica e imunopatológica das lesões liquenoides orais. Revisão sistemática e estudo prospectivo /

Ferrisse, Túlio Morandin. January 2016 (has links)
Orientador: Andreia Bufalino / Resumo: O conceito de reação liquenóide ou interface liquenóide foi introduzido na dermatologia para definir diversas doenças inflamatórias da pele que apresentam características histopatológicas similares. Assim como a pele, a mucosa oral é afetada por uma variedade de lesões liquenóides orais (LLOs). As LLOs foram classificadas em: lesão liquenóide de contato; lesão liquenóide a medicamento; doença do enxerto-versus-hospedeiro e lesões liquenóides não classificáveis de aspecto liquen plano-like, como a estomatite ulcerativa crônica (EUC) recentemente descrita. Além da sobreposição de características entres as lesões que compõem este grupo, o líquen plano oral (LPO) representa o principal diagnóstico diferencial. Tradicionalmente, o diagnóstico das LLOs e do LPO depende da associação clínica e histopatológica, mas em vários casos, esta abordagem não oferece um diagnóstico confiável. As realizações de estudos clínicos e laboratoriais podem auxiliar no entendimento da etiopatogenia destas doenças e refinar a capacidade de diferenciar as LLOs. Diante disto, os objetivos específicos deste estudo foram: (1) Realizar uma revisão sistemática sobre EUC com ênfase específica nas características clínicas, histopatológicas e imunopatológicas desta condição recentemente descrita; e (2) Realizar um estudo prospectivo para avaliar as características clínicas e histopatológicas das LLOs. / Abstract: The concept of lichenoid reaction or lichenoid interface was introduced indermatology to define various inflammatory diseases of the skin that have similarhistopathological features. Just as the skin and oral mucosa is affected by a variety oforal lichenoid lesions (OLLs). OLLs were classified as contact Lichenoides injury;drug Lichenoides injury; chronic graft versus host and not classifiable lichenoidlesions aspect lichen planus-like, such as chronic ulcerative stomatitis (CUS) recentlydescribed. Besides the overlapping features among injuries that make up this group,oral lichen planus (OLP) is the main differential diagnosis. Traditionally, the diagnosisof OLLs and the OLP depends on the clinical and histopathological association, butin many cases, this approach does not provide a confident diagnosis. Theachievement of clinical and laboratory studies may help to understand thepathogenesis of these diseases and refine the ability to differentiate OLLs. Thus, thespecific objectives of this study were: (1) conduct a systematic review of CUS withparticular emphasis on clinical, histopathological and immunopathological of thisnewly described condition; and (2) Conducting a prospective study to evaluate theclinical and histopathological characteristics of OLLs. / Mestre
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Avaliação dos níveis séricos de IL-17, IL-22, IL-23p19, IL-27 e TGF-β em pacientes no Lúpus Eritematoso Sistêmico

AZEVEDO, Amanda Figueiredo Barbosa 20 February 2017 (has links)
Submitted by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-04-12T17:57:11Z No. of bitstreams: 1 TESE Amanda Figueiredo Barbosa Azevedo.pdf: 1960455 bytes, checksum: f5e46d036b60bfc25e9305f54f3f5602 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-12T17:57:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TESE Amanda Figueiredo Barbosa Azevedo.pdf: 1960455 bytes, checksum: f5e46d036b60bfc25e9305f54f3f5602 (MD5) Previous issue date: 2017-02-20 / O lupus eritematoso sistêmico - LES é uma doença multifatorial com etiologia ainda não totalmente descrita. Sabe-se que o LES é um distúrbio que envolve a ativação das células B e T autorreativas contra uma variedade de componentes intracelulares. O objetivo deste estudo foi avaliar os níveis séricos de IL-17, IL-22, IL-23p19, IL-27 e TGF-β em pacientes portadores do LES para um melhor entendimento da patogênese. Os níveis séricos das citocinas foram determinados por ELISA e avaliados em 81 pacientes com LES e 34 voluntários saudáveis. Os níveis séricos de IL-17, IL-22, IL-23p19, IL-27 foram significativamente maiores nos pacientes com LES (3,90; 80,24; 16,00; 494,00 pg/mL) em comparação com os controles (3,19; 7,81; 7,81; 62,5 pg/mL), não houve alteração nos níveis de TGF-β. Não houve correlação entre as citocinas IL-17, IL-22, IL-23p19, IL-27, e a atividade da doença avaliada pelo escore SLEDAI. Na análise multivariada observou-se um aumento dos níveis de TGF-β pode levar a uma redução do escore SLEDAI (p=0,04). Houve uma correlação positiva entre IL-27 e níveis de C3 (p=0,0226) e pacientes com nefrite apresentaram maiores níveis de IL-27 (p=0,016). Também se observou uma correlação positiva significativa dos níveis de TGF-β com C3 (p=0,0003) e C4 (p=0,0397) na analise univariada. Houve uma correlação positiva entre IL-22 e presença de alopecia (p=0,000), ou seja, quanto maior a citocina, maior a probabilidade de alopecia. Estes dados demonstraram uma possivel correlação protetora de IL-27 e TFG-β em pacientes com LES. No entanto mais estudos são necessários para esclarecer o papel exato dessas citocinas, para no futuro desenvolver métodos de diagnósticos mais precisos, assim como indicar possivéis alvos terapêuticos para a doença. / Systemic lupus erythematosus - SLE is a multifactorial disease with etiology not yet fully described. It is known that SLE is a disorder involving the activation of the autoreactive B and T cells against a variety of intracellular components. The aim of this study was to evaluate the serum levels of IL-17, IL-22, IL-23p19, IL-27 and TGF-β in patients with SLE for a better understanding of pathogenesis. Serum levels of the cytokines were determined by ELISA and evaluated in 81 patients with SLE and 34 healthy volunteers. Serum levels of IL-17, IL-22, IL-23p19, IL-27 were significantly higher in patients with SLE (3.90, 80.24, 16.00, 494.00 pg / mL) compared Controls (3.19, 7.81, 7.81, 62.5 pg / mL), there was no change in TGF-β levels. There was no correlation between the cytokines IL-17, IL-22, IL-23p19, IL-27, and disease activity assessed by the SLEDAI score. In the multivariate analysis, an increase in TGF-β levels could lead to a reduction in the SLEDAI score (p = 0.04). There was a positive correlation between IL-27 and C3 levels (p = 0.0226) and patients with nephritis had higher levels of IL-27 (p = 0.016). A significant positive correlation of TGF-β levels with C3 (p = 0.0003) and C4 (p = 0.0397) was also observed in the univariate analysis. There was a positive correlation between IL-22 and the presence of alopecia (p = 0.000), that is, the higher the cytokine, the greater the probability of alopecia. These data demonstrated a possible protective correlation of IL-27 and TGF-β in patients with SLE. However, more studies are needed to clarify the exact role of these cytokines in the future to develop more accurate diagnostic methods, as well as to indicate possible therapeutic targets for the disease.
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A tomografia computadorizada craniana em pacientes com lupus eritematoso sistemico (LES) : estudo dos resultados e analise da atrofia cerebral em relação a doença e a corticoterapia

Zanardi, Verônica de Araújo, 1953- 09 January 1998 (has links)
Orientadores: Lilian Tereza Lavras Costallat, Luis Alberto Magna / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-23T06:39:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Zanardi_VeronicadeAraujo_D.pdf: 6727612 bytes, checksum: 690140929b0e95f76c1a01f07154e355 (MD5) Previous issue date: 1997 / Resumo: No período de fevereiro de 1989 a agosto de 1995, foi realizado um estudo prospectivo com 107 pacientes lúpicos (Grupo 3), 39 usuários de corticosteróides sem LES (Grupo 2) e 50 normais (Grupo 1), avaliados pela TC craniana. Os objetivos deste trabalho foram: verificar pela TC craniana, as alterações morfológicas cerebrais no LES e suas associações com as manifestações neuropsiquiátricas (MNP); analisar a atrofia cerebral no LES e sua relação com a doença e a corticoterapia; e, verificar a incidência das MNP no LES e suas associações com variáveis clínico-laboratoriais e evolutivas. Foram tabulados os dados clínico-laboratoriais nos pacientes lúpicos e os resultados da TC. Foram realizadas medidas lineares do crânio e encéfalo, dos espaços ventriculares e subaracnóideos e seus índices e razões e, correlacionados à atrofia cerebral, à doença e à corticoterapia. A atrofia cerebral foi quantificada como ausente, leve, moderada ou intensa. As alterações na TC foram significativamente mais freqüentes no LES, principalmente quando havia MNP ativas. Foram também observadas nos pacientes lúpicos que nunca haviam apresentado MNP, sugerindo que podem resultar do tratamento ou de lesões subclínicas. A atrofia cerebral predominantemente leve e supratentorial, foi a alteração morfológica mais freqüente em todos os grupos. A atrofia cerebral resultou principalmente do uso de corticosteróides, não dependendo da dose ou do tempo de utilização da droga, porém o LES interferiu na sua intensidade. O LES.e a corticoterapia influíram mais na variação do espaço subaracnóideo do que na variação dos ventrículos cerebrais. Sob a ação do LES, alargaram-se os sulcos cerebelares e cerebrais pré-central e central; sob a ação da corticoterapia, alargaram se as cisternas cerebelopontinas e a fissura inter-hemisférica; e, os dois fatores interagiram para alargar os sulcos cerebrais pós-central, calosomarginal e as fissuras sylvianas. No LES, a atrofia cerebral ocorreu em 63,6% e sua incidência foi maior nos pacientes com convulsão; havia dilatação ventricular naqueles com convulsão, demência ou coma. Outras alterações morfológicas cerebrais no LES foram as calcificações cerebrais (18,7%), os infartos ou hemorragias cerebrais (18,7%) e as pequenas lesões cerebrais hipodensas (11,2%), transitórias ou definitivas. As MNP foram observadas em 83,2% dos pacientes lúpicos. Foram causadas pelo LES em 62,6%, sendo mais encontradas a convulsão (25,2%), as alterações cognitivas (19,6%), a psicose (18,7%) e A VC (18,7%). Apresentaram-se nos pacientes com lesões da pele e com alterações hematológicas e, em alguns casos, com febre. Em 20,6%, foram secundárias à infecção no SNC, aos distúrbios metabólicos, hipertensivos, às drogas ou às infecções sistêmicas. O óbito nos pacientes com LES (18,7%) foi causado por infecção (60%) e pela doença ativa no SNC (30%) e foi 5,4 vezes mais freqüente nos pacientes com MNP, principalmente nos com convulsão, síndrome cerebral orgânica e infarto isquêmico cerebral / Abstract: This prospective study was performed from February, 1989 to August, 1995 with one hundred and seven Systemic Lupus Erythematosus (SLE) patients (Group 3), thirty nine corticosteroid-treated patients without SLE (Group 2), and fifty normal subjects (Group 1) scanned by cranial CT. The purposes of this work were: through cranial CT, analyze cerebral morphologic alterations in SLE and the relationship with Neuropsychiatric Manifestations (NPM); analyze cerebral atrophy in SLE and the relationship with the disease and corticotherapy; and verify the frequency of NPM in SLE, and associations with the evolution of laboratory and clinic variates. The CT results, laboratory and clinic data bases of SLE patients were tabulated. Linear measures of skull and brain, ventricular and subarachnoid spaces were taken, beyond respective indices and ratios, atrophy, disease and corticotherapy co-related. The cerebral atrophy was recorded as absent, minimal, moderate or severe. The CT alterations were present in a significant percentage of SLE patients, primarily when t~ere were active NPM. The CT alterations was observed in SLE patients, who never had presented NPM, suggesting that it may result from therapy or subclinics lesions. The cerebral atrophy, predominant1y minimal and supratentorial, was the most frequent morphologic alteration in the whole groups. Our findings suggest that corticosteroids are the principal cause of the atrophy, independent of the dose or the duration of therapy; nevertheless SLE interfered in its intensity. SLE and corticotherapy had more influence on the subarachnoid space variation than on cerebral ventricules variation. The cerebral pre-central and central, and cerebelar suIei enlarged under SLE action; the cerebelopontines cisterns and inter-hemisphere fissure enlarged under corticotherapy action; both factors interacted for the enlargement of cerebral pos-central, callosomarginal sulci and sylvians fissures. The cerebral atrophy in SLE occurred in 63,6%, and its incidence was greater in patients with seizure. Seizure, dementia, or coma were present in a significant percentage of patients with enlarged ventricles. Another morphologic cerebral alterations in SLE were the cerebral calcifications (18,7%), cerebral hemorrhage or infa:rct (18,7%), and transitory or detinitive focal hypodense cerebrallesions (11,2%). The NPM were observed in 83,2% SLE patients. SLE caused them in 62,6%. Seizure (25,2%), cognitive impairment (19,6%), psychosis (18,7%), and cerebrovascular accident (CV A) (18,7%) were most frequent1y found. These manifestations were present in patients with skin lesions and hematological alterations and, in some cases, fever; 20,6% of these lesions, which were consequence of a secondary causes, as Central Nervous System (CNS) infection, metabolic and hipertensive complications, drugs or systemic infections. SLE obits (18,7%) were caused by infection (60%) and by the active disease in CNS (30%), and were 5,4 times more frequent in patients with NPM, primarily in those with seizure, organic cerebral syndrome and cerebral ischemic infarction / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Clínica Médica
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Alterações na medula óssea de pacientes com doenças autoimunes sob tratamento com imunossupressores / Bone marrow abnormalities in patients with autoimmune diseases under imunossupressant treatment

Costa Filho, José Djandir January 2014 (has links)
COSTA FILHO, José Djandir. Alterações na medula óssea de pacientes com doenças autoimunes sob tratamento com imunossupressores. 2014. 77 f. Dissertação (Mestrado em Patologia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2014. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2015-10-16T13:46:04Z No. of bitstreams: 1 2014_dis_jdcostafilho.pdf: 11212405 bytes, checksum: b3b4c92daa2dfbe7542c7021704a9084 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-10-16T14:24:21Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_dis_jdcostafilho.pdf: 11212405 bytes, checksum: b3b4c92daa2dfbe7542c7021704a9084 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-16T14:24:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_dis_jdcostafilho.pdf: 11212405 bytes, checksum: b3b4c92daa2dfbe7542c7021704a9084 (MD5) Previous issue date: 2014 / Treatment related Myelodisplastic syndrome (MDS-t) is a clinical disease described as complication of cytotoxic therapy. Its occurrence depends on the mechanism of DNA damage, cumulative dose or intensity of the preceding cytotoxic therapy. Immunosuppressant drugs used in autoimmune diseases have been linked to the development of MDS-t in series and case reports. Antimetabolites like methotrexate (MTX) and Azathioprine (AZA) have been related to that disease. OBJECTIVES: to evaluate bone marrow abnormalities in subjects with under treatment with MTX and AZA that developed cytopenias. METHODS: bone marrow smear, karyotype and peripheral blood analyses were performed in 24 subjects with permanent or transient cytopenias in use of MTX (and combinations) and AZA. RESULTS: Sixteen subjects (66%) have rheumatoid arthritis (RA) and one (4%), psoriatic arthritis (PsolRA). They were treated with MTX alone or in combination with leflunomide, abatacept and infliximab. Five (20%) subjects have Systemic Lupus Erythematosus (SLE). Sjögren Syndrome (SS), Neuromielits optica (NMO) and Miastenia Gravis (MG) were each one represented by one subject (4% each). Blood transfusions (red cells and platelets) were required in 9 (37%) of subjects and 8 (33%) have clinical important infections. Death occurred in 2 (8%) subjects due infections followed by sepsis). There was not statistical significant difference between the groups in use of MTX and AZA for blood transfusion and occurrence of infections. In both MTX and AZA group, anemia was the was the most common find, verified in 59% (13) subjects in use of MTX and 85,7% (6) in use of AZA. Bicytopenia and pancytopenia was also found in both groups in more than 10% of cases. Association of leflunomide to MTX treatment did not resulted in statistical difference in peripheral blood counts when compared to MTX alone. Moderate dysplasia was found in 29,4% (5) in subjects. Erythroid dysplasia was the most frequent result. Leucopenia e lymphopenia had statistical association with moderate dysplasia in bone marrow smear (Med leuc = 6200 (12630-3778);p = 0,0023 AND Med linf = 1964 (3929-833); p = 0,0006). Karyotype aberration was verified in one case, described as interstitial deletion in chromosome 5 long arm although his bone marrow was normoplasic. Dysplastic abnormalities were found in 42,8% (3) of subjects in use of AZA. Once more erythroid dysplasia was the most frequent result. Statistical significance was not found among cytopenias and dysplastic abnormalities in bone marrow smear. Karyotype aberration was verified in 2 cases. One of them had interstitial deletion in long arms of chromosomes 5 and 7 (46,XX,del(5)(q31q33),del7(q32)[4]). The other one, in chromosome 17 short arm (46 XX del(17)(p11.2) [3]). CONCLUSIONS: leucopenia and lymphopenia can predict, in such level, the presence of marrow toxicity. Karyotype aberration was an unpredictable found and requires a close following once the prognostic of this condition is not known, given the risk of hematologic neoplasms, such as MDS-t. / Citopenias são achados relativamente comuns em pacientes com doenças autoimunes, particularmente anemia da doença crônica. Atividade inflamatória da doença, infecções, mielotoxicidade pelo tratamento e surgimento de doenças hematológicas estão presentes causas de ctipoenias. Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), Artrite Reumatóide (AR) e Síndrome de Sjögren (SS) são colagenoses que cursam com citopenias durante o curso crônico de suas evoluções. No entanto, o uso de imunossupressores recomendados para seus tratamentos pode exercer efeito mielotóxico diretamente, contribuindo para o desenvolvimento de citopenias, ou indiretamente através do desenvolvimento de alterações dispásicas na medula óssea (MO). Azatioprina (AZA) e Metotrexate (MTX) são as principais drogas utilizadas no tratamento das colagenoses supracitadas. Mielotoxicidade é o efeito mais temido da AZA cuja incidência cumulativa é de 7% ao ano, podendo acontecer com variação de dias a anos de uso. Os paraefeitos descritos para o MTX se dão pela inibição da enzima diidrofolato redutase, diminuindo a síntese do tetraidrofolato, metabólito essencial na hematopoese, levando a taxas de mielotoxicidade de 3 a 11%. O objetivo deste estudo foi avaliar alterações medulares de pacientes com DAI em tratamento com imunossupressores. Para tanto foram consideradas alterações no hemograma (citopenias), mielograma (morfologia da medula óssea) e cariótipo (alterações citogenéticas). Foram selecionados 25 pacientes com diagnóstico de DAI segundo critérios do American College of Rheumatology e critérios revisados para neuromielite óptica (NMO). Os mesmos apresentavam ao menos uma citopenia no sangue periférico, estavam em uso de imunossupressores, e eram acompanhados nos serviços de reumatologia dos hospitais terciários de Fortaleza. A amostra foi composta por 64% (16) participantes portadores de AR, 20% (5) portadores de LES e 4%(1) portadores de SS, miastenia gravis e NMO, respectivamente. Metotrexate foi utilizada em 68% (16), em monoterapia ou associações, seguida de AZA em 28%(7) e ciclofosfamida, 4%(1). Terapia transfusional foi utilizada em 36% (9) da amostra. Infecções clinicamente importantes ocorreram em 32% (8) dos participantes. Não houve diferença estatística quanto às transfusões e infecções nos grupos em uso de AZA e MTX. Não houve diferença estatística nos níveis de hemoglobina e nas contagens de leucócitos, linfócitos e plaquetas no grupo em monoterapia com MTX quando comparado ao grupo utilizando associação MTX + leflunomida. Displasias na MO foram verificadas em 29,4% (5) participantes em uso de MTX. Nesse grupo, leucopenia e linfopenia estiveram altamente associadas à presença de displasias importantes na MO (p = 0,0023 e p = 0,0006, respectivamente). Deleção intersticial do braço curto do cromossomo foi verificada em um (1) indivíduo portador de AR em uso de MTX. Alterações displásicas importantes na MO foram verificadas em 42,8%(3), sendo diseritropoese a mais frequente. No entanto, não houve associação estatística destas com as citopenias encontradas no grupo (p> 0,05). Alterações citogenéticas estiveram presentes em 28,5% (2) participantes em uso de AZA. Um dos indivíduos apresentou deleções intersticiais nos braços longos dos cromossomos 5 e 7 (46,XX,del(5)(q31q33),del7(q32)[4]) enquanto outro, no braço curto do cromossomo 17 (46, XX del(17)(p11.2) [3]). Linfopenia foi estatisticamente relacionada ao grupo em uso de AZA (p = 0,038), quando comparada ao grupo de MTX, na medida em que anemia apenas mostrou tendência estatística para mesma associação (p = 0,066). Necessidade de terapia transfusional e infecções mostraram forte associação estatística, independente da droga utilizada (Odds ratio = 52,5; IC = 1,81-85,7; p = 0,0005). O mesmo não foi verificado quando da associação de complicações clínicas (infecções e/ou transfusões) e ocorrência de displasias importantes na MO (p > 0,05). Quanto à interferência na obtenção de metáfases pela técnica da banda G, não houve diferença estatística entre os casos com e sem metáfases ao uso de MTX ou AZA. Alterações citogenéticas não estiveram associadas ao achado de displasias importantes na MO (p > 0,05). O estudo evidencia necessidade de monitorização clínica cuidadosa nos pacientes que apresentam complicações (infecções e/ou transfusão), bem como avaliação morfológica da MO, quando da presença de citopenias, uma vez que displasias importantes estão associadas à presença de citopenias. O achado de alterações citogenéticas, mesmo não associadas a displasias importantes na MO, requer seguimento próximo por não se conhecer o prognóstico de tais alterações, uma vez que o surgimento de um clone medular leva ao risco de desenvolvimento de SMD-t.
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Impacto das doenças autoimunes sobre a evolução do carcinoma diferenciado de tiroide

Souza, Suzikelli Lisboa 24 January 2003 (has links)
Orientador: Laura Sterian Ward / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-04T15:04:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Souza_SuzikelliLisboa_M.pdf: 10362868 bytes, checksum: d187583b015d951d48a492a27ffac34d (MD5) Previous issue date: 2003 / Resumo: Fenômenos autoimmunes são freqüentemente relacionados com carcinoma diferenciado de tireóide. Entretanto, o significado da agressão autoimune que a glândula destes pacientes sofre sobre a evolução do tumor ainda é controverso. Neste estudo, foram avaliados 173 pacientes com carcinoma diferenciado de tiróide (123 de tipo papilifero e 50 de tipo folicular) submetidos à cirurgia seguida por ablação actúúca, acompanhados em média por seis anos. Uma avaliação dos fatores que influíram no prognóstico revelou que idade avançada, sexo masculino, tamanho maior do nódulo, tumor de tipo folicular, presença de metástase ao diagnóstico, grau de diferenciação e estadiamento estavam correlacionados positivamente com a ocorrência dos eventos morte, metástase e/ou recorrência da doença. Ao contrário, a presença de anticorpos e antecedentes de doença autoiniune prévia estavam correlacionados negativamente com estes eventos. A presença de metástase a distância aumentou a chance de um menor tempo de sobrevida dos pacientes com carcinoma papilifero (8.366 vezes) e também com carcinoma folicular (7.373 vezes). Entretanto, as análises uni e multivariada demonstraram que a presença de acometimento de linfonodos cervicais não influenciou a evolução dos pacientes com carcinoma diferenciado de tiróide. Pacientes com antecedentes de doença autoimune tiroidiana prévia apresentavam melhor evolução do que os pacientes em que não havia história de um doença tiroidiana de etiologia autoimune (p<O.O2).Da mesma forma, pacientes com anticorpos antitiroidianos apresentavam melhor evolução do que os pacientes sem anticorpos (p<0.001). Estes dados sugerem que o fenômeno de autoimunidade contra a glândula pode exercer um efeito protetor na evolução dos pacientes com carcinoma diferenciado de tiróide / Abstract: Autoinunune phenomena are frequently associated with differentiated thyroid carcinomas. However, the significance of thyroid gland autoinunune aggression on the outcome of these patients is still controversiaL To address this issue, we studied 173 patients (123 papillary and 50 follicular carcinomas) submitted to surgery complemented by radioiodine ablation and followed-up for 0.5-29 (6:t5.76) years. Analysis ofthe prognostic factors revealed that higher age, male gender, bigger nodule size, follicular tumors, presence of metastases at diagnosis, grade of ditrerentiation and stage correlated positively with the occurrence of death, metastasis and/or recurrence, while the presence of antibodies and the previous history of autoinunune disease correlated negatively with these events. Long distant metastases increased the odds for a lower disease-free rate for both papillary (8.366 times) and follicular (7.373 times) carcinomas patients. However, uni- and multivariate analysis failed to demonstrate that neck node involvement could influence well-differentiated thyroid carcinoma patient's outcome. The odds of patients with previous history of thyroid autoinunune disease (p<0.02) or with thyroid autoantibodies (p<0.001) to have a poor outcome were lower than in patients with no evidence of autoimmune activity, suggesting that autoimmune activity against the gland may exert a protective effect in the outcome of differentiated thyroid carcinoma patients / Mestrado / Ciencias Basicas / Mestre em Clinica Medica
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Efeito do iodo sobre a expressão de RNA mensageiro de Fas, Fas-ligante, BCL-w, TNF-alfa e citocinas caracteristicas das respostas Th1 e Th2 em tiroides de camundongos NOD pre-tratados com metimazole

Boechat, Luis Henrique Barbosa 31 July 2018 (has links)
Orientador: Ricardo de Lima Zollner / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-31T17:05:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Boechat_LuisHenriqueBarbosa_D.pdf: 2592935 bytes, checksum: cb27a12bf515a7b021e28e8ccb0cc6b1 (MD5) Previous issue date: 2001 / Resumo: Os camundongos NOD (non obese diabetic) representam modelo experimental estabelecido para o estudo de diabetes mellttus tipo 1, onde permitem o acompanhamento detalhado da evolução dos processos imunológicos que antecedem a expressão clínica da doença. Entretanto, estes animais desenvolvem outras manifestações auto-imunes como adenosialite, anemia hemolítica, paratiroidite e tiroidite espontâneas. Resultados publicados a partir da década de 1990 demonstraram que os camundongos NOD, quando submetidos a excesso de iodo após período de baixa oferta dietética deste elemento em associação com drogas antitíroidianas, desenvolvem forma de tiroidite auto-imune similar à tiroidite de Hashimoto em humanos. Este processo, dependente da oferta excessiva de iodo, é acompanhado do aumento dos níveis séricos de auto-anticorpos antitiroidianos e se mantém indefinidamente, ao contrário do que se observa nos modelos clássicos de tiroidite experimental induzida em outras linhagens. Há várias décadas, o iodo tem sido correlacionado com o aumento da expressão de tiroidite de Hashimoto em regiões com programa de suplementação deste mineral. Paralelamente, resultados oriundos de diversos grupos de pesquisa apontam este elemento como um possível indutor de morte celular programada (apoptose), embora o mecanismo envolvido ainda esteja em discussão. Neste trabalho, submetemos camundongos NOD machos à sobrecarga de iodo (20 fxg/animal/dia) após tratamento com metimazole. A expressão dos genes responsáveis pela síntese de Fas, Fas-ligante, BCL-w, TNF-a, INF-y, IL-2, IL-4, IL-10 e IL-12 (cadeias p35 e p40), 24h após a retirada do iodo e na 32a semana de vida foi avaliada por abordagem semi-quantitativa. Adicionalmente, realizamos a observação morfológica e marcação das subpopulações de linfócitos T envolvidas no infiltrado linfo-plasmocitário. Observamos que todos os animais submetidos a este protocolo apresentavam na 32ª semana de vida infiltrado inflamatório englobando folículos tiroidianos em desestruturação. Entretanto, a extensão do infiltrado variava entre os animais deste grupo, sendo mais intenso em 2/5 dos animais estudados. A avaliação semi-quantitativa da expressão de RNA mensageiro de Fas-ligante, BCL-w e TNF-a evidenciou aumento da sinalização destes componentes de apoptose nos animais submetidos à sobrecarga de iodo 24 horas após a administração da última dose. A expressão de IL-12p40 e p35 foi detectada em todos os grupos experimentais e, embora não houvesse diferenças estatísticas, apresentou tendência à elevação nos animais com 32 semanas. IFN-y estava presente de forma isolada em 2/5 dos animais do grupo controle com 32 semanas e em 1/5 do grupo controle com metimazole em 10 semanas. O produto do gene para lL-2 expressou-se em 3/5 dos animais do grupo controle com 32 semanas. Por outro lado, não observamos expressão do RNA mensageiro para iL-4, enquanto a presença de IL-10 foi constatada em baixa intensidade apenas em animais com 32 semanas. Estes dados, tomados em conjunto, sugerem a predominância de resposta com fenótipo Th1 nas tiróides destes animais. A análise das respostas individuais dos camundongos NOD estudados evidencia níveis distintos de resposta para sinalização de Fas-L, BCL-w, TNF-a e IL-12 no grupo de animais submetidos à sobrecarga de iodo e sacrificados após 24 horas (grupo MI44D). O mesmo padrão de resposta foi observado no grupo controle de 32 semanas (grupo C32) tardio em relação à expressão de IL-12. Concluímos que o iodeto de potássio, nas condições experimentais aqui utilizadas, é capaz de promover a intensificação da tiroidite auto-imune nos camundongos NOD, favorecendo o surgimento de processo inflamatório que resulta em destruição folicular. Este padrão, é precedido por aumento na sinalização de Fas-L e BCL-w e tendência de elevação na expressão de TNF-a. nos animais sacrificados imediatamente após a retirada do iodo. A IL-12, citocina característica da resposta Th1, esteve presente em todos os grupos experimentais, com tendência à elevação nos animais mais velhos que apresentam processo inflamatório organizado. Nossos resultados sugerem que os camundongos NOD de nossa colônia têm dois padrões de resposta a este modelo experimental, havendo maior sinalização da expressão de componentes de apoptose (Fas-L, BCL-w e TNF-a) e IL-12 em alguns indivíduos. Desta forma, estes padrões permitirão iniciar processo de detecção de subgrupo de camundongos NOD capaz de responder à sobrecarga de iodo com apoptose e desencadeamento de tiroidite análoga à tiroidite de Hashimoto. / Abstract: NOD (non obese diabetic) mice is an established experimental model for diabetes, allowing detailed observation of immune processes that are developed before the onset of clinical expression of the disease. However, these animals also present other spontaneous autoimmune manifestations such as sialitis, hemolytic anemia, parathyroiditis and thyroiditis. Studies published during the last decade showed that NOD mice, when submitted to iodine excess after a goitrogenic period induced by low iodine diet in association with anti-thyroid drugs, develop autoimmune thyroiditis that resembles human Hashimoto's thyroiditis. This process is dependent on the excessive offer of iodine, is accompanied by the rise of serum levels of anti-thyroid antibodies and is maintained indefinitely, in contrary with what is observed in classic models of experimental thyroiditis induced in other mice strains. Iodine has been correlated for many decades with the rise in prevalence of Hashimoto's thyroiditis in regions where its supplementation has been introduced. By the other side, results presented by many research groups have pointed to this element as a possible inducer of apoptosis. In this study we have evaluated thyroid response in male NOD mice to iodine overload after treatment with methimazole during 6 weeks, focusing the expression of Fas, Fas-ligand, BCL-w, TNF, y-IFN, IL-2, \L-A, IL-10 and p35 and p40 chains of IL- 12 24h after iodine overload and at 32nd week of life. We have also observed the subpopulations of T helper lymphocytes present in inflammatory infiltrate. We have observed that all animals submitted to the protocol above have presented organized inflammatory infiltrate in week 32 with thyroid follicles being destroyed. Nevertheless, the extension of infiltrate varied among animals in this group, being more intense in 2/5 animals. Semi-quantitative analysis of expression of messenger RNA for Fas-ligand, BCL-w and TNF have shown the rise in signalization in NOD mice that received iodine overload (24 hours after), suggesting that this element is involved apoptosis induction. Expression of IL12p40 and IL12p35 was detect in all experimental groups and, although we have not observed statistical differences, this expression presented a tendency of elevation in animals with 32 weeks of life. y-IFN was present in only 2/5 in controls at 32nd week and 1/5 in controls receiving methimazole at 10th week. The product of the gene for IL-2 was expressed in 3/5 animals in control group with 32 weeks. By the other side, messenger RNA for IL-4 was not observed in animals studied herein, while IL-10 have been expressed with low intensity in animals with 32 weeks of life. These data suggest the predominance of Th1 response in these animals. Analysis of individual responses in NOD mice studied have evidenced distinct levels of signalization for Fas-ligand, BCL-w, TNF and IL-12 in those submitted to iodine overload and sacrificed after 24 hours (group M144D). The same pattern of response was detected in control group with 32 weeks of life (group C32) in relation to the expression of IL-12. We suggest that potassium iodide, used in the conditions detailed above, can intensify thyroiditis in NOD mice, favoring the inflammatory process that leads to follicular destruction. This is preceded by the rise in expression of Fas-ligand and BCL-w and probably by TNF. IL-12, a cytokine characteristic of Th1 response, was present in all thyroid specimens studied, with tendency to elevation in older animals, that also present organized inflammatory infiltrate. NOD mice in our colony have two different patterns of response in this experimental model, with higher levels of signalization of apoptosis and IL-12 in some animals. These results will allow the detection of this subgroup of NOD mice that can respond more appropriately to iodine overload and are, probably, more prone to the development of autoimmune thyroiditis. / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Clínica Médica
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Perfil HLA na população do Rio Grande do Sul : diversidade genética e potencial impacto na gestão de transplantes de medula óssea

Boquett, Juliano André January 2017 (has links)
Os genes HLA são os mais polimórficos do genoma humano e suas frequências alélicas variam entre populações de diferentes regiões e etnias pelo mundo. Assim, os genes HLA têm sido usados como marcadores genéticos em estudos de genética de populações e história do povoamento humano. Este trabalho teve como objetivo realizar a caracterização HLA da população gaúcha, visando contribuir no melhor entendimento da ancestralidade e miscigenação da população do Rio Grande do Sul, bem como na efetividade na gestão de programas de transplante de medula óssea. Foi realizado um estudo com dados genéticos HLA de doadores de medula óssea do Rio Grande do Sul (RS), onde foi avaliada a correspondência do perfil HLA dentro e entre grupos étnicos com a autodeclaração de cor de pele – sistema oficial adotado pelo IBGE para caracterização étnica da população. Os resultados indicam que o sistema HLA é um melhor indicador de ancestralidade que a auto avaliação baseada em cor de pele, sendo esta uma ferramenta ineficiente para a caracterização da população. Para a caracterização da variação molecular HLA em diferentes regiões do RS, foram realizadas análises em dados genéticos HLA de mais de 90 mil doadores de medula óssea. Os resultados não indicaram correlação entre a variação HLA e a divisão geográfica oficial definida pelo IBGE no RS. Por outro lado, foram observadas diferenças a respeito da etnia. Além disso, quando comparada com as populações parentais e com dados históricos, a população rio-grandense apresenta maior similaridade genética com suas populações parentais correspondentes. Este estudo apresenta uma caracterização completa da variação genética HLA no RS. Análise espacial e georeferenciamento de dados genéticos HLA e de doenças autoimunes no estado também foram realizadas. Os resultados indicam uma estrutura genética HLA compatível com a história de colonização do RS, onde é possível observar diferenciação entre as regiões que sofreram processo de colonização distintos, como as regiões sudoeste e metropolitana em relação à região central e noroeste. Análises espaciais sobre dados de internação de doenças autoimunes foram realizadas, revelando agrupamentos para artrite reumatoide e doença de Crohn na região centro-oriental do estado e para esclerose múltipla agrupamento na região centro-ocidental. A avaliação da correlação entre a frequência alélica e a ocorrência de doenças autoimunes indicou uma correlação significativa entre o alelo HLA-B*08 e artrite reumatoide. O mapeamento genético de populações tem grande relevância econômica na formulação de campanhas e políticas de saúde pública, contribuindo no planejamento e ajuste de ações clínicas, bem como informar e educar profissionais e público. Nesta pesquisa são apresentados extensivos dados referentes à caracterização HLA da população rio-grandense levando em consideração dados históricos e geográficos. Os resultados aqui apresentados podem ter utilidade na otimização de campanhas de recrutamento de medula óssea bem como contribui com o entendimento do contexto histórico e demográfico do estado do Rio Grande do Sul. As estratégias e ferramentas utilizadas nesta pesquisa poderão servir como base para futuros estudos em outras populações. / HLA genes are the most polymorphic of the human genome and their allelic frequencies vary among populations from different regions and ethnicities throughout the world. Thus, HLA genes has been used as genetic markers in population genetics studies and in the history of human settlement. This work aimed to perform the HLA characterization of Rio Grande do Sul (RS) population, looking forward to contribute in the understanding of the ancestry and miscegenation of the Rio Grande do Sul population, as well as in the effectiveness in the management of bone marrow transplantation programs. A study with HLA genetic data of bone marrow donors from Rio Grande do Sul was performed, evaluating the correspondence of the HLA profile within and between ethnic groups with the self-declaration of skin color – official system adopted by the IBGE for population ethnic characterization. The results indicate that the HLA system is a better indicator of ancestry than the self-evaluation based on skin color, this being an inefficient tool for the characterization of the population. For the characterization of HLA molecular variation in different RS regions, analyzes were performed on HLA genetic data of more than 90,000 bone marrow donors. The results did not indicate correlation between the HLA variation and the official geographic division defined by IBGE in RS. On the other hand, major differences were observed regarding. In addition, when compared to the parental populations and with historical data, local populations from Rio Grande do Sul were found to be genetically similar to their corresponding parental European populations. This study provides a thorough characterization of the HLA genetic variation in RS. Spatial and georeferencing analysis of HLA genetic data and autoimmune diseases in the state were also performed. The results indicate a HLA genetic structure compatible with the RS history of colonization, where it is possible to observe differentiation among regions that underwent different colonization processes, such as the southwest and metropolitan regions in relation to the central and northwestern regions. Spatial analyzes with data from hospitalization of autoimmune diseases were performed, revealing clusters for rheumatoid arthritis and Crohn's disease in the central-oriental region of the state and for multiple sclerosis clustering in the central-occidental region. The correlation analysis between allelic frequency and the occurrence of autoimmune diseases indicated a significant correlation between the HLA-B*08 allele and rheumatoid arthritis. Genetic mapping of populations has great economic relevance in the formulation of public health campaigns and policies, contributing to the planning and adjustment of clinical actions, as well as informing and educating professionals and the public. In this research, extensive data referring to the HLA characterization of the Rio Grande population taking into account historical and geographic data are presented. The results presented here may be useful in the optimization of bone marrow recruitment campaigns as well as contribute to the understanding of the historical and demographic context of Rio Grande do Sul state. The strategies and tools used in this research may be useful as a basis for future studies in other populations.
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Efeito prolilático da associaçao de MOG com vitamina D na encefalomielite autoimune experimental /

Mimura, Luiza Ayumi Nishiyama. January 2015 (has links)
Orientador: Alexandrina Sartori / Coorientador: Fernanda Chiuso Minicussi / Banca: Alessandro dos Santos Farias / Banca: Naria Terezinha Serrão Peraçoli / Resumo: A esclerose múltipla (EM) é uma doença inflamatória, crônica e desmielinizante do Sistema Nervoso Central (SNC). A caracterização de estratégias profiláticas ou terapêuticas na EM é necessária já que não há cura para a doença. Neste contexto, o objetivo deste trabalho foi avaliar o potencial profilático da associação de MOG (glicoproteína da mielina do oligodendrócito) com vitamina D3 (VitD) na encefalomielite autoimune experimental (EAE). Para isto, camundongos C57BL/6 foram imunizados com MOG na presença de VitD e posteriormente submetidos à indução da EAE. Os animais foram então eutanasiados nos dias 7 e 19 após indução da EAE os quais correspondem às fases pré-clinica e clínica da doença, respectivamente. Os seguintes parâmetros foram avaliados: peso corporal, escore clínico, processo inflamatório no SNC, quantidade de células dendríticas (DCs) e de T reguladoras (Tregs) no baço e produção de citocinas por células esplênicas e células mononucleares eluídas do SNC. A imunização com MOG associada com VitD impediu o desenvolvimento da EAE. O efeito profilático observado reduziu a maturação das DCs e a produção de citocinas encefalitogênicas, mas não aumentou a quantidade de Tregs no baço. Já no SNC a imunização determinou redução acentuada no processo inflamatório e na produção de citocinas encefalitogênicas. Os dados obtidos indicam que a associação do antígeno específico (MOG) com VitD foi suficientemente tolerogênica para evitar o desenvolvimento da EAE. Efeito similar em outras patologias autoimunes é esperado e merece investigação / Abstract: Multiple sclerosis is a chronic, inflammatory and demyelinating disease of the central nervous system (CNS). As there is no cure for this disease, new prophylactic or therapeutic strategies are necessary. The main objective of this work was to evaluate the prophylactic potential of the association of myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) with vitamin D3 in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). C57BL/6 mice were immunized with MOG associated with vitamin D3 and then submitted to EAE induction. Animals were euthanized 7 and 19 days after, during the preclinical and acute disease phases, respectively. The following parameters were evaluated: body weight, clinical score, inflammatory process in the CNS, amount of dendritic and regulatory T cells in the spleen and cytokine production by spleen and CNS cell cultures. Immunization with MOG associated with vitamin D3 blocked clinical EAE development. This prophylactic effect was associated with a drastic reduction in clinical score, body weight loss, CNS inflammation, dendritic cells maturation and also in the production of cytokines by CNS and spleen cell cultures. This association was therefore highly tolerogenic, being able to avoid EAE development. A similar effect from vitamin D3 association with other specific self-antigens is expected in other autoimmune conditions and deserves future evaluation / Mestre
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Perfil HLA na população do Rio Grande do Sul : diversidade genética e potencial impacto na gestão de transplantes de medula óssea

Boquett, Juliano André January 2017 (has links)
Os genes HLA são os mais polimórficos do genoma humano e suas frequências alélicas variam entre populações de diferentes regiões e etnias pelo mundo. Assim, os genes HLA têm sido usados como marcadores genéticos em estudos de genética de populações e história do povoamento humano. Este trabalho teve como objetivo realizar a caracterização HLA da população gaúcha, visando contribuir no melhor entendimento da ancestralidade e miscigenação da população do Rio Grande do Sul, bem como na efetividade na gestão de programas de transplante de medula óssea. Foi realizado um estudo com dados genéticos HLA de doadores de medula óssea do Rio Grande do Sul (RS), onde foi avaliada a correspondência do perfil HLA dentro e entre grupos étnicos com a autodeclaração de cor de pele – sistema oficial adotado pelo IBGE para caracterização étnica da população. Os resultados indicam que o sistema HLA é um melhor indicador de ancestralidade que a auto avaliação baseada em cor de pele, sendo esta uma ferramenta ineficiente para a caracterização da população. Para a caracterização da variação molecular HLA em diferentes regiões do RS, foram realizadas análises em dados genéticos HLA de mais de 90 mil doadores de medula óssea. Os resultados não indicaram correlação entre a variação HLA e a divisão geográfica oficial definida pelo IBGE no RS. Por outro lado, foram observadas diferenças a respeito da etnia. Além disso, quando comparada com as populações parentais e com dados históricos, a população rio-grandense apresenta maior similaridade genética com suas populações parentais correspondentes. Este estudo apresenta uma caracterização completa da variação genética HLA no RS. Análise espacial e georeferenciamento de dados genéticos HLA e de doenças autoimunes no estado também foram realizadas. Os resultados indicam uma estrutura genética HLA compatível com a história de colonização do RS, onde é possível observar diferenciação entre as regiões que sofreram processo de colonização distintos, como as regiões sudoeste e metropolitana em relação à região central e noroeste. Análises espaciais sobre dados de internação de doenças autoimunes foram realizadas, revelando agrupamentos para artrite reumatoide e doença de Crohn na região centro-oriental do estado e para esclerose múltipla agrupamento na região centro-ocidental. A avaliação da correlação entre a frequência alélica e a ocorrência de doenças autoimunes indicou uma correlação significativa entre o alelo HLA-B*08 e artrite reumatoide. O mapeamento genético de populações tem grande relevância econômica na formulação de campanhas e políticas de saúde pública, contribuindo no planejamento e ajuste de ações clínicas, bem como informar e educar profissionais e público. Nesta pesquisa são apresentados extensivos dados referentes à caracterização HLA da população rio-grandense levando em consideração dados históricos e geográficos. Os resultados aqui apresentados podem ter utilidade na otimização de campanhas de recrutamento de medula óssea bem como contribui com o entendimento do contexto histórico e demográfico do estado do Rio Grande do Sul. As estratégias e ferramentas utilizadas nesta pesquisa poderão servir como base para futuros estudos em outras populações. / HLA genes are the most polymorphic of the human genome and their allelic frequencies vary among populations from different regions and ethnicities throughout the world. Thus, HLA genes has been used as genetic markers in population genetics studies and in the history of human settlement. This work aimed to perform the HLA characterization of Rio Grande do Sul (RS) population, looking forward to contribute in the understanding of the ancestry and miscegenation of the Rio Grande do Sul population, as well as in the effectiveness in the management of bone marrow transplantation programs. A study with HLA genetic data of bone marrow donors from Rio Grande do Sul was performed, evaluating the correspondence of the HLA profile within and between ethnic groups with the self-declaration of skin color – official system adopted by the IBGE for population ethnic characterization. The results indicate that the HLA system is a better indicator of ancestry than the self-evaluation based on skin color, this being an inefficient tool for the characterization of the population. For the characterization of HLA molecular variation in different RS regions, analyzes were performed on HLA genetic data of more than 90,000 bone marrow donors. The results did not indicate correlation between the HLA variation and the official geographic division defined by IBGE in RS. On the other hand, major differences were observed regarding. In addition, when compared to the parental populations and with historical data, local populations from Rio Grande do Sul were found to be genetically similar to their corresponding parental European populations. This study provides a thorough characterization of the HLA genetic variation in RS. Spatial and georeferencing analysis of HLA genetic data and autoimmune diseases in the state were also performed. The results indicate a HLA genetic structure compatible with the RS history of colonization, where it is possible to observe differentiation among regions that underwent different colonization processes, such as the southwest and metropolitan regions in relation to the central and northwestern regions. Spatial analyzes with data from hospitalization of autoimmune diseases were performed, revealing clusters for rheumatoid arthritis and Crohn's disease in the central-oriental region of the state and for multiple sclerosis clustering in the central-occidental region. The correlation analysis between allelic frequency and the occurrence of autoimmune diseases indicated a significant correlation between the HLA-B*08 allele and rheumatoid arthritis. Genetic mapping of populations has great economic relevance in the formulation of public health campaigns and policies, contributing to the planning and adjustment of clinical actions, as well as informing and educating professionals and the public. In this research, extensive data referring to the HLA characterization of the Rio Grande population taking into account historical and geographic data are presented. The results presented here may be useful in the optimization of bone marrow recruitment campaigns as well as contribute to the understanding of the historical and demographic context of Rio Grande do Sul state. The strategies and tools used in this research may be useful as a basis for future studies in other populations.

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