Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2015-02-05T20:54:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 327371.pdf: 1125608 bytes, checksum: 7ac4b965330f57171329e6fc3e46c102 (MD5) Previous issue date: 2014 / O hipertireoidismo está relacionado a diversas manifestações neurológicas. Todavia, os mecanismos precisos pelos quais os HT induzem seus efeitos no cérebro durante o desenvolvimento ainda são controversos. Os objetivos deste trabalho foram analisar o efeito desta patologia sobre a indução de estresse oxidativo, bem como as defesas antioxidantes enzimáticas e não enzimáticas e o desenvolvimento de alterações neuroquímicas relacionadas com a captação de glutamato, de cálcio e de glicose, além do transporte de aminoácidos e atividades enzimáticas. Além disso, foram avaliadas possíveis alterações histológicas no hipocampo. Para tal, o hipertireoidismo foi induzido em ratos Wistar machos, através de injeção intraperitoneal de T3 80 µg/Kg de peso corporal durante 7 dias, a partir do 8º dia de vida pós-natal. Os experimentos foram realizados com fatias de hipocampo quando os animais completavam os 15 dias de idade. Em conjunto, nossos resultados apontam que o hipertireoidismo devido ao excesso de T3, induz aumento na captação de glutamato, bem como de sua metabolização a glutamina, por ação da glutamina sintetase em astrócitos de ratos imaturos. Este evento diminui a concentração de glutamato na fenda sináptica, levando ao menor influxo de Ca2+, corroborando o T3 como um agente neuroprotetor. Uma vez nos astrócitos, o glutamato pode ser ainda convertido, por transaminação, a alfa-cetoglutarato (a-KG), e este ser oxidado no ciclo de Krebs, ou ainda, ser utilizado para a síntese de GSH ou proteínas, dentre outras funções. Os dados obtidos neste estudo demonstraram ainda, que o hipertireoidismo diminuiu a atividade da Catalase (CAT) e da Glutationa Peroxidase (GPx) e elevação nos níveis de glutationa reduzida (GSH), bem como na atividade da glutationa redutase (GR) e da gama-glutamil transferase (GGT), envolvidas respectivamente na redução da glutationa oxidada (GSSG) em GSH e no  turnover de GSH, reforçando o papel protetor do T3 no cérebro. Por outro lado, o aumento na peroxidação lipídica e na carbonilação de proteínas induzidos pelo hipertireoidismo, sugerem a presença de dano oxidativo, reforçando a hipótese proposta de que o T3 possui um efeito  duplo protegendo o cérebro da excitotoxicidade glutamatérgica e aumentando os níveis de GSH, enquanto aumenta o dano oxidativo.<br> / Abstract : Hyperthyroidism leads to severe neurological manifestations. Altered levels of thyroid hormones (TH) have been associated with decrease in the synaptic plasticity, changes in neurotransmission, depression and anxiety. However, the precise mechanisms by which HT induces its effects in the brain during development are still controversial. The objectives of this study were to analyze the effect of this disease on the induction of oxidative stress, as well as on enzymatic and nonenzymatic antioxidant defenses and the development of neurochemical changes associated with the uptake of glutamate, calcium and glucose, in addition to the transport of amino acids and enzymatic activities. Morphological analyzes were also performed in this experiment. Thus, hyperthyroidism was induced in male Wistar rats by intraperitoneal injection of T3 80µg/kg body weight for 7 days, from the 8th day of postnatal life. The experiments were performed with slices of hippocampus when animals completed 15 days of age. The results achived in this experiment show that hyperthyroidism, due to the excess of T3 induces to an increase in the intake of glutamate and metabolization of glutamine by the action of glutamine synthetase in astrocytes of immature rats. This event decreases the concentration of glutamate in the synaptic cleft leading to lower Ca2+ influx,  supporting the T3 as a neuroprotective agent. In astrocytes, the glutamate can also be converted by transamination, alpha-ketoglutarate (a -KG), which is oxidized in the Krebs cycle, or even it is used for the synthesis of GSH or proteins, among other functions. Data from this study also demonstrated that hyperthyroidism caused an increase in GSH, as well as in the GR and GGT activity, respectively involved in the reduction of GSSG to GSH and in the "turnover" of GSH, reinforcing the protective role of T3 in brain. On the other hand, increased lipid peroxidation and protein carbonylation suggest the presence of oxidative damage, reinforcing the hypothesis proposed that T3 has a "double" effect protectsthe brain glutamatergicexcitotoxicity and increasing GSH levels, while increasing oxidative damage.

Orientador: Joyce Maria Annichino Bizzacchi / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-07-22T10:40:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Moraes_SamiraLauarde_M.pdf: 3056331 bytes, checksum: 92bcf11fc11441be9622f1aadd165094 (MD5) Previous issue date: 1996 / Resumo: Não informado / Abstract: Although clinically important abnormalities of hemostasis are unusual in patients with thyroid disease, coagulation and fibrinolytic systems are, nonetheless affected by hormone alterations. Patients with hypothyroidism may present abnormal bleeding. The precise nature of the "ohemostatic defect was explained by a decrease in several coagulation factors, an increase in fibrinolytic activity and an abnormal platelet adhesiveness. If the hypercoagulable state contributes to increase the risk of thromboembolic complications in hypothyroid patients, the relatively increased fibrinolytic activity in such patients probably has a protective role. Although precise statistics are not available, thromboembolic disorders do not seem to be common in patients with hyperthyroidism. These' patients showed a specific elevation of the factors VIII and von Willebrand and a reduction in plasma fibrinolytic activity. Maybe, hyperdynamic circulation may counterbalance these potential hypercoagulable changes. One of the hypothesis for elevated anti-hemophilic factor activity in hyperthyroidism is based on the fact that epinephrine infusion in normal subjects is followed by elevated levels of hemostasis changes that have been reported and not yet adequately explained. The aim of this study was to evaluate components of contact phase, coagulation, natural factor VIII activity, and hyperthyroid subjects which have an increased sensitivity to the etfects of cathecolamines. An experimental model with dogs before and after hypothyroidism induction was performed in order to study the importance of the f3 adrenergic receptors in levels of factor VIII and von Willebrand. During the clinic phase ofthis study, we analyzed 33 untreated hyperthyroid patients (mean age 39:!:13 years old), 20 hypothyroid patients (mean age 23:t6 years). Ali patients were female. Twenty nine female euthyroid subjects (mean age 48:!:18 years) were the control Group. The following was analyzed: activated Partial Thromboplastin Time (APTT), Prothrombin Time (TP), Thrombin Time (TT), Factors V, Vil, VIll , XI and XII, Fibrinogen, Protein C (PC), Protein S (PS), Cl-inhibitor (C 1), alpha 2-macroglobulin (alpha-2), prealbumin and von Willebrand factor, Plasmatic prekallikrein (PK), triiodothyronine (T3 ), tetraiodothyronine (T 4) total and tree, TSH and TSHus. Only ~actor XII and the a. 2-macroglobulin were decreased during the contact phase in hypothyroid patients. We do not believe that tlfts decrease in factor XII levels is due to the reduction on protein synthesis. We have determined other coagulation factors; they are more sensitive to alterations in hepatic proteins synthesis, like factor Vil and PK. They were not altered in hypothyroid patients. The decrease of a. 2 macroglobulin in hypothyroid patients could represent a regulatory mechanism against fybrinolysis. Both factor VIII and von Willebrand were increased in hyperthyroid patients. These factors were similar in the hypothyroid and the control group. Final common pathway parameters and fibrinogen did not show a significant difference between the three groups...Note: The complete abstract is available with the full electronic digital thesis or dissertations / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Medicina

Made available in DSpace on 2014-06-12T18:28:00Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo7904_1.pdf: 1266782 bytes, checksum: ae430a4a9cbd5ba3771d8e14df2fa3a1 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2006 / O hipertireoidismo da Doença de Graves, a forma mais comum de hipertireoidismo, é causado por auto-anticorpos que ativam o receptor do TSH. Associa-se com aumento da mortalidade cardiovascular e fraturas de colo de fêmur em idosas. As opções terapêuticas atualmente disponíveis são as drogas antitireoidianas, a cirurgia e o radioiodo, sendo nenhuma delas considerada ideal pois não atuam diretamente na etiopatogênese da doença. O radioiodo vem sendo cada vez mais utilizado como primeira escolha, sendo um tratamento definitivo, seguro e de fácil administração. A utilização de doses calculadas não traz nenhum benefício, comparando com às doses fixas. Há autores que preferem doses mais altas para induzir deliberadamente o hipotireoidismo, e outros doses mais baixas, com menor incidência de hipotireoidismo e maior de eutireoidismo. Não há consenso sobre o melhor esquema de doses fixas a ser utilizado, sendo esse o principal enfoque deste trabalho. Foram avaliados, pacientes com hipertireoidismo por Doença de Graves atendidos no Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco, submetidos ao radioiodo com doses de 10 e 15 mCi no Serviço de Medicina Nuclear do referido hospital, no período de janeiro de 2000 a dezembro de 2002. Foi analisada a função tireoidiana e a associação entre idade, procedência e uso prévio de drogas antitireoidianas com 6, 12 e 24 meses após o radioiodo. Os resultados finais foram expressos pela média dos valores obtidos, quando então, foram os grupos comparados entre si. Dos 164 pacientes analisados, 61 (37,2%) foram submetidos a 10 mCi e 103 (62,8%) a 15 mCi. Na análise longitudinal observou-se que a remissão do hipertireoidismo foi estatisticamente diferente no 6º mês (p<0,001), sendo maior no grupo que foi empregada a dose de 15 mCi; mas, foi semelhante nos grupos nos 12º e 24º meses. É possível concluir que doses fixas de 10 e 15 mCi, promovem semelhante remissão do hipertireoidismo após 12 meses de tratamento. A remissão do hipertireoidismo não teve associação com a idade, sexo e uso prévio de drogas antitireoidianos

A elevação do metabolismo basal e do consumo de oxigênio produzido pelos hormônios da tireóide podem predispor a célula a produzir espécies ativas de oxigênio (EAO). Dentre as alterações morfométricas causadas pela disfunção da tireóide, destaca-se a hipertrofia cardíaca. Este crescimento da massa do coração pode ser creditado à ação genômica dos hormônios tireoidianos. Entretanto, o desenvolvimento da hipertrofia cardíaca pode estar correlacionado com as EAO. Por isso, objetivou-se estudar não somente a relação das EAO com desenvolvimento da hipertrofia e a insuficiência cardíaca no hipertireoidismo, mas também os mecanismos moleculares deste processo, utilizando tratamento com um antioxidante clássico, a vitamina E. Foram usados ratos Wistar divididos em quatro grupos (n=10): controle, vitamina E, hipertireoideo, hipertireoideo+vitamina E. O hipertireoidismo foi desenvolvido através da administração de L–tiroxina (12mg/L na água de beber, durante 28 dias). A vitamina E foi administrada (20mg/kg/dia i.p.) por 28 dias. A medida da massa cardíaca foi avaliada pela razão do peso do coração pelo peso corporal. A análise da hemodinâmica consistiu da pressão ventricular sistólica esquerda (LVSP) e a pressão do final da diástole ventricular esquerda (LVEDP), assim como suas derivadas temporais (± dP/dt). A avaliação do estresse oxidativo foi realizada através da lipoperoxidação (medidas de quimiluminescência -QL- e substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico – TBARS) e oxidação das proteínas (carbonilas). O metabolismo da glutationa também foi avaliado (GSH/GSSG), juntamente com a capacidade antioxidante total (TRAP). A atividade das enzimas antioxidantes (superóxido dismutase - SOD, catalase -CAT, glutationa peroxidase - GPx, glutationa redutase – GR, e glutationa –S- transferase – GST) também foram medidas. O metabolismo do óxido nítrico (NO), avaliado através da medida dos nitritos e nitratos, e a concentração tecidual de peróxido de hidrogênio (H2O2) também foram quantificadas. As medidas de expressão de proteínas foi realizada pelo método de Western blot, tendo como alvo as seguintes proteínas: Cu/Zn SOD, catalase, GST, receptor do fator de crescimento “insulin like”-I (IGF-IR), Akt e fosfo-Akt, GSK-3β e fosfo-GSK-3β, c-Jun e c-Fos. O tramento com a L–tiroxina foi efetivo no desenvolvimento do hipertireoidismo. O grupo tratado com a L–tiroxina demonstrou maiores valores de massa cardíaca, LVSP e LVEDP, com regressão destes parâmetros no grupo hipertireoideo+vitamina E. A lipoperoxidação, a oxidação das proteínas, a depleção de GSH e o consumo dos antioxidantes totais (TRAP) aumentaram no grupo hipertireoideo. O tratamento com a vitamina E preveniu estas alterações. A atividade e a expressão das enzimas antioxidantes se elevaram com o hipertireoidismo, exceto a catalase. No entanto, a administração da vitamina E reduziu a atividade destas enzimas, exceto da GST que apresentou atividade e expressão mais elevadas. Os nitritos e nitratos e as concentrações de H2O2 foram maiores no grupo hipertireoideo em relação ao grupo controle. Estes valores regrediram no grupo hipertireoideo+vitamina E. As expressões de proteínas do IGF-IR, fosfo-Akt, fosfo-GSK-3β, c-Jun e c-Fos foram maiores no grupo hipertireoideo, porém diminuídos pela ação da vitamina E. Estes dados sugerem não apenas a relação do hipertireoidismo com o estresse oxidativo, mas também uma ação dos radicais livres na ativação de vias intracelulares de sinalização, mediando processos de crescimento celular, como a hipertrofia cardíaca induzida pela tiroxina.

A elevação do metabolismo basal e do consumo de oxigênio produzido pelos hormônios da tireóide podem predispor a célula a produzir espécies ativas de oxigênio (EAO). Dentre as alterações morfométricas causadas pela disfunção da tireóide, destaca-se a hipertrofia cardíaca. Este crescimento da massa do coração pode ser creditado à ação genômica dos hormônios tireoidianos. Entretanto, o desenvolvimento da hipertrofia cardíaca pode estar correlacionado com as EAO. Por isso, objetivou-se estudar não somente a relação das EAO com desenvolvimento da hipertrofia e a insuficiência cardíaca no hipertireoidismo, mas também os mecanismos moleculares deste processo, utilizando tratamento com um antioxidante clássico, a vitamina E. Foram usados ratos Wistar divididos em quatro grupos (n=10): controle, vitamina E, hipertireoideo, hipertireoideo+vitamina E. O hipertireoidismo foi desenvolvido através da administração de L–tiroxina (12mg/L na água de beber, durante 28 dias). A vitamina E foi administrada (20mg/kg/dia i.p.) por 28 dias. A medida da massa cardíaca foi avaliada pela razão do peso do coração pelo peso corporal. A análise da hemodinâmica consistiu da pressão ventricular sistólica esquerda (LVSP) e a pressão do final da diástole ventricular esquerda (LVEDP), assim como suas derivadas temporais (± dP/dt). A avaliação do estresse oxidativo foi realizada através da lipoperoxidação (medidas de quimiluminescência -QL- e substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico – TBARS) e oxidação das proteínas (carbonilas). O metabolismo da glutationa também foi avaliado (GSH/GSSG), juntamente com a capacidade antioxidante total (TRAP). A atividade das enzimas antioxidantes (superóxido dismutase - SOD, catalase -CAT, glutationa peroxidase - GPx, glutationa redutase – GR, e glutationa –S- transferase – GST) também foram medidas. O metabolismo do óxido nítrico (NO), avaliado através da medida dos nitritos e nitratos, e a concentração tecidual de peróxido de hidrogênio (H2O2) também foram quantificadas. As medidas de expressão de proteínas foi realizada pelo método de Western blot, tendo como alvo as seguintes proteínas: Cu/Zn SOD, catalase, GST, receptor do fator de crescimento “insulin like”-I (IGF-IR), Akt e fosfo-Akt, GSK-3β e fosfo-GSK-3β, c-Jun e c-Fos. O tramento com a L–tiroxina foi efetivo no desenvolvimento do hipertireoidismo. O grupo tratado com a L–tiroxina demonstrou maiores valores de massa cardíaca, LVSP e LVEDP, com regressão destes parâmetros no grupo hipertireoideo+vitamina E. A lipoperoxidação, a oxidação das proteínas, a depleção de GSH e o consumo dos antioxidantes totais (TRAP) aumentaram no grupo hipertireoideo. O tratamento com a vitamina E preveniu estas alterações. A atividade e a expressão das enzimas antioxidantes se elevaram com o hipertireoidismo, exceto a catalase. No entanto, a administração da vitamina E reduziu a atividade destas enzimas, exceto da GST que apresentou atividade e expressão mais elevadas. Os nitritos e nitratos e as concentrações de H2O2 foram maiores no grupo hipertireoideo em relação ao grupo controle. Estes valores regrediram no grupo hipertireoideo+vitamina E. As expressões de proteínas do IGF-IR, fosfo-Akt, fosfo-GSK-3β, c-Jun e c-Fos foram maiores no grupo hipertireoideo, porém diminuídos pela ação da vitamina E. Estes dados sugerem não apenas a relação do hipertireoidismo com o estresse oxidativo, mas também uma ação dos radicais livres na ativação de vias intracelulares de sinalização, mediando processos de crescimento celular, como a hipertrofia cardíaca induzida pela tiroxina.

Orientador : Prof. Dr. Rosalvo Tadeu Hochmuller Fogaça / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Fisiologia. Defesa: Curitiba, 05/09/2012 / Bibliografia: fls. 64-72 / Area de concentração: Fisiologia / Resumo: Introdução: O íon cálcio (Ca2+) tem uma grande importância como via de sinalização para a geração da despolarização, indução da liberação de Ca2+ pelo retículo sarcoplasmático (RS) e na ativação da maquinaria contrátil. Condições fisiopatológicas que alterem o controle de Ca2+ pelos miócitos são uma das causas centrais de disfunções contráteis e arritmias no músculo cárdiaco. No entanto, relativamente pouco se sabe sobre a influência do hormônio da tireóide sobre os eventos celulares associados com o aumento e a diminuição do Ca2+ citoplasmático no processo de acoplamento excitação-contração (AEC) do músculo cardíaco. Objetivos: Avaliar as alterações funcionais e propor como o Ca2+ esta sendo manuseado em músculos papilares isolados de animais com hipertireoidismo. Materiais e métodos: Foram utilizados 36 ratos wistars divididos em dois grupos, um grupo controle e um grupo hipertireoideo que foi induzido hipertireoidismo através de injeções intraperitoneais de T3 (15 ?g/100g de peso animal) durante dez dias. Para avaliação funcional foram mensurados vários parâmentos contráteis como a força máxima de contração, +df/dt, -df/dt, tempo de contração e relaxamento, força de contração em diferentes concentrações de sódio extracelular, potenciação pós-pausa e força de contração induzida por cafeína. Resultados: As principais alterações encontradas nos animais hipertireoideos, comparado ao animal controle, foi uma diminuição na potenciação pós-pausa (PPP) em todos os tempos de pausa (P < 0,05); aumento na velocidade máxima de contração (+df/dt) e de relaxamento (-df/dt) (P < 0,001); diminuição no percentual de ganho de força com a diminuição da concentração de sódio extracelular (P < 0,001); diminuição da produção de força máxima na contração induzida por cafeína (P < 0,003); e diminuição no tempo para se atingir o pico de contração, diminuição no intervalo de tempo do pico de contração até o relaxamento máximo e diminuição no invertalo de tempo entre o início da contração até o relaxamento máximo (P < 0,001). O valor de força máxima na contração de músculos papilares estimulados eletricamente não apresentou diferença estatística entre os grupos (P = 0,973). Conclusão: A diminuição na PPP e na força máxima de contração induzida por cafeína é provavelmente devida à diminuição no conteúdo de cálcio do RS, causado pelo vazamento de Ca2+ do RS. A diminuição no percentual de ganho de força com a diminuição na concentração de sódio extracelular possivelmente reflete uma diminuição na expressão do trocador Na+/Ca2+ (NCX). O aumento na velocidade máxima de contração e ralaxamento são possivelmente devidos ao aumento na expressão da SERCA2 e ?-MHC. Porém estudos mais aprofundados, com técnicas mais sensíveis para cada umas dessas hipóteses precisam ser realizados, para aumentar as evidências das possíveis modificações no AEC e no controle de cálcio pelo músculo cardíaco com hipertireoidismo. / Abstract: Introduction: The calcium ion (Ca2+) has a great importance with a signaling pathway for the generation of depolarization, induced Ca2+ release from the sarcoplasmic reticulum (SR) and the activation of the contractile machinery. Pathophysiological conditions that alter the control of Ca2+ by myocytes is one of the central causes of contractile dysfunction and arrhythmias in cardiac muscle. However, relatively little is known about the influence of thyroid hormone on the cellular events associated with increased and decreased cytoplasmic Ca2+ in the process of excitation-contraction coupling (ECC) of the heart muscle. Objectives: To evaluate the functional changes and propose how Ca2+ is being handled in isolated papillary muscles of animals with hyperthyroidism. Methods: We used 36 Wistar rats were divided into two groups, a control group and a hyperthyroid group was induced by T3 intraperitoneal injections (15 ?g/100g weight animal) for ten days. For functional evaluation were measured several contractile parameters as the maximum force of contraction, +df/dt, -df/dt, time of contraction and relaxation, contraction force in different concentrations of extracellular sodium, post-rest potentiation and force of contraction induced by caffeine. Results: The primary findings in hyperthyroid animals compared to control animals, was a decrease in post-rest potentiation (PRP) in all pause times (P <0.05), increase in the speed of contraction (+df/dt) and relaxation (-df/dt) (P <0.001), decrease in the percentage of gain in strength with decreasing extracellular sodium concentration (P <0.001), decreased production of maximum force contraction induced by caffeine (P <0.003) and decreased the time to reach peak shrinkage, decrease in time interval of peak contraction to relaxation and decreased interval maximum time between onset of contraction until maximal relaxation (P <0.001). The value of maximum force of contraction in papillary muscles stimulated electrically no showed statistically significant difference between groups (P = 0.973). Conclusion: The decrease in the PRP and the maximum force of contraction induced by caffeine is likely due to a decrease in calcium content of SR, caused by leakage of Ca2+ from SR. The decrease in the percentage of gain of strength with the decrease in extracellular sodium concentration may reflect a decrease in the expression of Na+/Ca2+ exchanges (NCX). The increase in speed of contraction and ralaxation are possibly due to increased expression of ?-MHC and SERCA2. However further studies with more sensitive techniques for each one of these assumptions need to be made to increase the evidence of potential changes in the AEC and the control of calcium by heart muscle with hyperthyroidism.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:44Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2004Bitstream added on 2014-06-13T19:09:54Z : No. of bitstreams: 1 zablith_aca_me_botfmvz.pdf: 1565993 bytes, checksum: 755d056cd669f49e57bfd7625b260fc8 (MD5) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / O hipertiroidismo é caracterizado pelo aumento das concentrações dos hormônios tiroideos, podendo levar a alterações cardiovasculares, hepáticas, renais, hematológicas, além de alterações de comportamento tanto em humanos quanto em animais. Neste estudo procurou-se investigar as alterações ultrasonográficas hepáticas produzidas pelo hipertiroidismo e correlacioná-las com os níveis séricos das enzimas hepáticas e achados citológicos e histológicos do fígado. Para tanto 20 gatos foram induzidos ao estado hipertiroideo pela administração de levotiroxina sódica, por via oral, na dose de 150 mg/kg, a cada 24 horas, durante 42 dias. Foram feitas avaliações ultra-sonográficas do fígado e colheitas de sangue semanais (M0 a M6), para dosagem das enzimas hepáticas e dos hormônios tiroideos, além de colheita de material para os exames citológicos e histológicos em M0, imediatamente antes do início da indução à tirotoxicose, e em M6, ao final do período experimental. Os resultados mostraram haver elevação das concentrações séricas de T4, livre e total, a partir da primeira semana experimental, no entanto os níveis de T3 total não sofreram alterações significativas. As enzimas hepáticas séricas também se apresentaram discretamente elevadas, porém sem significância estatística. Ocorreu correlação positiva entre os níveis séricos de TT4 e FT4, FT4 e FA, e ALT e AST... . / Hyperthyroidism is characterized by high concentrations of thyroid hormones, what may lead to cardiovascular, hepatic, renal and haematological alterations and behavioral changes in humans as well in animals. This study aimed to investigate ultrasonographic changes of liver parenchyma produced by hyperthyroidism and correlate them with serum hepatic enzymes levels and cytological and histological findings. Twenty cats were induced into hyperthyroid state by the administration, per oral, of 150 mg/kg dose of sodium L-thyroxine, each 24 hour, during 42 days. Sonographic evaluation of liver parenchyma and collection of blood samples were made weekly (M0-6), the last one to dose hepatic enzymes and thyroid hormones, besides collection of hepatic cells and tissue samples for cytological and histological analysis at M0, immediately before the beginning of the thyrotoxicosis induction, and M6, at the end of the experimental period. Results showed an increase on serum concentrations of total T4 and free T4 since the first week, however values for total T3 did not suffer significant variations. Serum hepatic enzymes also showed slight increase but not enough to be statistically significative. There was positive correlation between TT4 and FT4, FT4 and alkaline phosphatase (FA), and ALT and AST. Hyperthyroid state produced an hipoechoic liver pattern with progressive emergence of hyperecogenic periportal infiltration following TT4 curve. Cytological and histological findings although non specific at M6 suggested hepatitis. We could observe that changes on liver sonographic image preceded elevations on serum hepatic enzymes and occurred concomitant with alterations on TT4 and FT4 levels.

A elevação do metabolismo basal e do consumo de oxigênio produzido pelos hormônios da tireóide podem predispor a célula a produzir espécies ativas de oxigênio (EAO). Dentre as alterações morfométricas causadas pela disfunção da tireóide, destaca-se a hipertrofia cardíaca. Este crescimento da massa do coração pode ser creditado à ação genômica dos hormônios tireoidianos. Entretanto, o desenvolvimento da hipertrofia cardíaca pode estar correlacionado com as EAO. Por isso, objetivou-se estudar não somente a relação das EAO com desenvolvimento da hipertrofia e a insuficiência cardíaca no hipertireoidismo, mas também os mecanismos moleculares deste processo, utilizando tratamento com um antioxidante clássico, a vitamina E. Foram usados ratos Wistar divididos em quatro grupos (n=10): controle, vitamina E, hipertireoideo, hipertireoideo+vitamina E. O hipertireoidismo foi desenvolvido através da administração de L–tiroxina (12mg/L na água de beber, durante 28 dias). A vitamina E foi administrada (20mg/kg/dia i.p.) por 28 dias. A medida da massa cardíaca foi avaliada pela razão do peso do coração pelo peso corporal. A análise da hemodinâmica consistiu da pressão ventricular sistólica esquerda (LVSP) e a pressão do final da diástole ventricular esquerda (LVEDP), assim como suas derivadas temporais (± dP/dt). A avaliação do estresse oxidativo foi realizada através da lipoperoxidação (medidas de quimiluminescência -QL- e substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico – TBARS) e oxidação das proteínas (carbonilas). O metabolismo da glutationa também foi avaliado (GSH/GSSG), juntamente com a capacidade antioxidante total (TRAP). A atividade das enzimas antioxidantes (superóxido dismutase - SOD, catalase -CAT, glutationa peroxidase - GPx, glutationa redutase – GR, e glutationa –S- transferase – GST) também foram medidas. O metabolismo do óxido nítrico (NO), avaliado através da medida dos nitritos e nitratos, e a concentração tecidual de peróxido de hidrogênio (H2O2) também foram quantificadas. As medidas de expressão de proteínas foi realizada pelo método de Western blot, tendo como alvo as seguintes proteínas: Cu/Zn SOD, catalase, GST, receptor do fator de crescimento “insulin like”-I (IGF-IR), Akt e fosfo-Akt, GSK-3β e fosfo-GSK-3β, c-Jun e c-Fos. O tramento com a L–tiroxina foi efetivo no desenvolvimento do hipertireoidismo. O grupo tratado com a L–tiroxina demonstrou maiores valores de massa cardíaca, LVSP e LVEDP, com regressão destes parâmetros no grupo hipertireoideo+vitamina E. A lipoperoxidação, a oxidação das proteínas, a depleção de GSH e o consumo dos antioxidantes totais (TRAP) aumentaram no grupo hipertireoideo. O tratamento com a vitamina E preveniu estas alterações. A atividade e a expressão das enzimas antioxidantes se elevaram com o hipertireoidismo, exceto a catalase. No entanto, a administração da vitamina E reduziu a atividade destas enzimas, exceto da GST que apresentou atividade e expressão mais elevadas. Os nitritos e nitratos e as concentrações de H2O2 foram maiores no grupo hipertireoideo em relação ao grupo controle. Estes valores regrediram no grupo hipertireoideo+vitamina E. As expressões de proteínas do IGF-IR, fosfo-Akt, fosfo-GSK-3β, c-Jun e c-Fos foram maiores no grupo hipertireoideo, porém diminuídos pela ação da vitamina E. Estes dados sugerem não apenas a relação do hipertireoidismo com o estresse oxidativo, mas também uma ação dos radicais livres na ativação de vias intracelulares de sinalização, mediando processos de crescimento celular, como a hipertrofia cardíaca induzida pela tiroxina.

Os hormônios da tireóide, incluindo a triiodotironina (T3) e a tetraiodotironina (T4), são reconhecidos como hormônios metabólicos fundamentais do corpo. Os hormônios da tireóide são essenciais para a maturação e função do sistema nervoso central (SNC) de mamíferos e sua deficiência, durante um período crítico do desenvolvimento, profundamente afeta a função cognitiva. A sódio potássio adenosina 5'-trifosfatase (Na+,K+-ATPase) é uma enzima crucial responsável pelo transporte ativo de íons sódio e potássio no SNC necessário para manter o gradiente iônico para a excitabilidade neuronal. Estudos sugerem que a Na+,K+-ATPase possa ter um papel na formação da memória. Além disso, os hormônios da tireóide parecem estimular a atividade da Na+,K+-ATPase no coração de algumas espécies. Neste trabalho investigamos o efeito da administração crônica de L-tiroxina (LT4) e propiltiouracil (PTU), uma droga antitireóide, sobre alguns paradigmas de comportamento: esquiva inibitória, campo aberto, plus maze e Y-maze, e sobre a atividade da Na+,K+-ATPase no córtex parietal e no hipocampo de ratos.Utilizando tratamentos que demonstraram induzir alterações nos hormônios da tireóide similares àquelas presentes nos pacientes com hiper e hipotireoidismo, nós buscamos compreender o efeito de um estado alterado por essas doenças sobre o aprendizado e a memória e sobre a atividade da Na+,K+-ATPase. Nossos resultados demonstraram que um estado hiper e hipotireóide altera o comportamento animal e também podem indicar um efeito dos hormônios da tireóide sobre o aprendizado e a memória. Decidimos investigar também o efeito de um modelo animal agudo de hipertireoidismo previamente estabelecido. Utilizando um tratamento agudo para induzir esse modelo animal, nós intencionamos verificar o efeito de níveis alterados de hormônios da tireóide sobre o aprendizado e a memória e sobre a atividade da Na+,K+- ATPase no córtex parietal e no hipocampo de ratos.Nossos resultados demonstraram que um tratamento agudo com L-T4 não alterou a evocação da memória da tarefa da esquiva inibitória, mas teve um efeito significativo no plus maze e no campo aberto em ratos. Sugerimos que animais tratados com L-T4 apresentam uma melhora na habituação a um ambiente novo, assim como uma melhor avaliação de um ambiente perigoso, respectivamente. A atividade daNa+,K+-ATPase está aumentada no córtex parietal (30%), mas não está alterada no hipocampo no grupo tratado com L-T4. Essas duas estruturas cerebrais estão envolvidas nos processos de memória e já foi previamente demonstrado que existe uma dissociação dupla entre elas para informação de localização espacial, memória perceptual e episódica. Dessa forma, propomos a hipótese que esse aumento da Na+,K+-ATPase no córtex parietal pode estar correlacionado a nossos resultados nos testes comportamentais, que sugerem um papel dos hormônios da tireóide assim como da Na+,K+-ATPase nos processos cognitivos. / Thyroid hormones, including triiodothyronine (T3) and tetraiodothyronine (T4), are recognized as key metabolic hormones of the body. Thyroid hormones are essential for normal maturation and function of the mammalian central nervous system (CNS) and its deficiency, during a critical period of development, profoundly affects cognitive function. Sodium potassium adenosine 5'-triphosphatase (Na+,K+-ATPase) is a crucial enzyme responsible for the active transport of sodium and potassium ions in the CNS necessary to maintain the ionic gradient for neuronal excitability. Studies suggest that Na+,K+-ATPase might play a role on memory formation. Moreover, thyroid hormones were proposed to stimulate Na+,K+-ATPase activity in the heart of some species. In this work we investigated the effect of a chronic administration of Lthyroxine (LT4) or propylthiouracil (PTU), an antithyroid drug, on some behavioral paradigms: inhibitory avoidance task, open field task, plus maze and Y-maze, and on the activity of Na+,K+-ATPase in the rat parietal cortex and hippocampus.By using treatments which have shown to induce alterations in thyroid hormones levels similar to those found in hyperthyroid and hypothyroid patients, we aimed to understand the effect of an altered hyperthyroid and hypothyroid state on learning and memory and on the activity of Na+,K+-ATPase. Our results showed that a hyper and hypothyroid state can alter animal behavior and they also might indicate an effect of thyroid hormones on learning and memory. We also decided to investigate the effect of an previously established acute hyperthyroid animal model. By using an acute treatment to induce this hyperthyroid animal model, we aimed at investigating the effect of an altered thyroid hormones levels on learning and memory and on the activity of Na+,K+-ATPase in the parietal cortex and hippocampus. Our results have shown that the acute treatment with L-T4 did not alter the retrieval of the inhibitory avoidance task, but had a significant effect on the elevated plus maze and on open-field performance in rats. We suggest that animals subjected to L-T4 administration improved the habituation to a novel environment as well as a better evaluation of a dangerous environment, respectively. Na+,K+-ATPase activity is increased in parietal cortex (30%), but it is not altered in hippocampus in L-T4 treated group. These both brain structures are involved in memory processing and it was previously demonstrated that there is a double dissociation between them for spatial location information, perceptual and episodic memory. We propose the hypothesis that this increase of Na+,K+-ATPase activity in parietal cortex may be correlated to our results in behavior tests, which suggest a role of thyroid hormones as well as of the Na+,K+-ATPase in the cognitive process.

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:47:24Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Estudo 1 - A ghrelina demonstrou ser um estímulo mais potente do que o GHRP-6 e o GHRH para a secreção de GH em controles e em pacientes com hipertireoidismo. Porém, a resposta do GH após todos os estímulos foi menor na tireotoxicose quando comparada aos indivíduos normais. Portanto, o excesso de hormônios tireoidianos interfere com as vias hipotalâmicas e hipofisárias de liberação de GH ativadas por ghrelina, GHRP-6 e GHRH. Os valores basais de glicemia dos pacientes com hipertireoidismo não foram significativamente diferentes dos observados em controles. A ghrelina promoveu um aumento similar nas concentrações plasmáticas de glicose em ambos os grupos, enquanto que o GHRP-6 não alterou os níveis circulantes de glicose. Portanto, o excesso de hormônios tireoidianos não interfere nos mecanismos de liberação de glicose estimulados pela ghrelina. Estudo 2 - Foi observado um aumento nos valores basais de ACTH e de cortisol nos pacientes com hipertireoidismo comparado com controles, sugerindo que o excesso de hormônios tireoidianos interfere com o eixo hipotálamo-hipófise adrenal. A administração da ghrelina promoveu uma liberação maior de ACTH e de cortisol em ambos os grupos, confirmando que a ghrelina é um estímulo potente para ativação do eixo hipotálamo-hipófise adrenal. A resposta do cortisol à ghrelina e ao GHRP-6 em pacientes com hipertireoidismo foi semelhante a dos controles. A liberação de ACTH após ghrelina na tireotoxicose foi maior que em indivíduos normais, enquanto que com GHRP-6 os valores não alcançaram significância estatística. Nossos dados sugerem que as vias de liberação de ACTH estimuladas pela ghrelina são ativadas pelo excesso de hormônios tireoidianos, porém sem repercussões significativas na resposta adrenocortical.. / BV UNIFESP: Teses e dissertações