O iodo é essencial para a síntese dos hormônios tireoideanos e é obtido exclusivamente através da dieta. O objetivo deste estudo foi avaliar a variabilidade intra e interindividual de iodo urinário (IU) em 24h, em três dias da semana segundafeira, quinta-feira e domingo, em indivíduos saudáveis, residentes no sul do Brasil, e a correlação entre a excreção urinária de iodo e sódio. Foram incluídos na análise os 47 indivíduos cujas amostras de urina de 24 h continham uma quantidade de creatinina igual ou maior que a esperada para o sexo e idade: 18 indivíduos com apenas uma amostra de urina, 15 indivíduos com duas amostras e 14 indivíduos com três amostras. A medida da creatinina na urina foi utilizada para aferir se a coleta foi completa, considerando-se apropriadas as amostras que contivessem pelo menos 70% da creatinina média esperada para a idade, o peso e o sexo. Não houve diferença nas médias de idade entre homens e mulheres (32.3±12.2(n=47)). As médias das medidas antropométricas e da excreção urinária de creatinina em 24-h foram maiores nos homens que nas mulheres. As médias do volume urinário em 24 h foram maiores nos homens, embora essa diferença tenha sido significativa somente no domingo, a excreção de IU teve distribuição normal e se correlacionou com a excreção de sódio (n=89; r=0.524;p=0.000). Observamos grande variação, tanto intra - individual como interindividual, nos três dias da semana, mas a média da excreção de IU foi semelhante nos três dias. Conclusão: A variabilidade da excreção de iodo em 24 horas, em diferentes dias, em um mesmo individuo, é menor do que a observada entre indivíduos. Muito embora a IU tenha sido adequada no grupo de 14 pessoas (5 homens e 9 mulheres), a excreção de IU de duas mulheres sugere ingestão de iodo persistentemente abaixo da recomendada pela WHO.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:31:24Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006-05-12Bitstream added on 2014-06-13T19:41:12Z : No. of bitstreams: 1 cardoso_mjl_dr_botfmvz.pdf: 248290 bytes, checksum: 9109a7b559aa1fe60811340d1a417214 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Os efeitos do hipertireoidismo experimental (150 g/kg/dia/42 dias) na homeostase do cálcio e nos marcadores do metabolismo ósseo foram estudados em 14 gatos sem raça definida, com idade entre um e três anos. Houve uma clara tendência de aumento das concentrações séricas de PTH intacto a partir do momento inicial com diferença significativa entre este e os demais momentos. O cálcio ionizado demonstrou uma diminuição significativa aos 14 dias em relação ao momento inicial e aos 42 dias em relação aos 14 dias. Os hormônios tireoidianos apresentaram correlação positiva com o PTH e negativa com o cálcio ionizado. Já a densidade mineral óssea (DMO) apresentou tendência de correlação negativa com o PTH a partir dos 28 dias. Observou-se correlação negativa do PTH com o cálcio ionizado aos 14, 28 e 42 dias. Conclui-se que o hipertireoidismo em gatos adultos jovens sem doenças concomitantes apresenta hiperparatireoidismo secundário. As concentrações séricas da OC apresentaram diferença significativa (p<0,05) entre si, nos quatro momentos. O ICTP, um marcador específico da reabsorção óssea, não apresentou diferença significativa entre os momentos. Provavelmente o remodelamento ósseo foi provocado pelo estado hipertireóideo, visto que tanto a OC como o ICTP apresentou forte correlação positiva com a TT4 e um pouco inferior com a FT4. A FT4 não apresentou correlação positiva com o ICTP, excetuando-se aos 28 dias. Observou-se baixa correlação, em todos os momentos, entre os marcadores do metabolismo ósseo e a densidade mineral óssea. Conclui-se que o excesso dos hormônios tireoidianos em gatos provocou aumento do remodelamento ósseo visto que ocorreu alta correlação entre estes hormônios e os marcadores do metabolismo ósseo. O hipertireoidismo provocou diminuição da DMO óssea, porém a OC e o ICTP apresentaram baixa correlação com esta variável. / The effect of experimental hyperthyroidism (150 g/kg/day/42 days) on calcium homeostasis and markers of bone metabolism was studied in fourteen shorthair cats from one to three years of age. Serum concentrations of unbroken PTH had a clear tendency to increase from beginning with significant differences from the initial to other moments. The ionized calcium significantly decreased at the 14 days in comparison to the initial moment and at the 42 days in comparison to the 14 days. The thyroid hormones showed positive correlation with PTH and negative with ionized calcium. In contrast, bone mineral density had a tendency of negative correlation with the PTH from the 28 days. Negative correlation of the PTH and calcium ionized was observed at 14, 28 and 42 days. In the present study, hyperthyroidism in young adult cats without concomitant illnesses did not present secondary hyperparathyroidism. However, increase of PTH and reduction of ionized calcium were observed. Serum concentrations of osteocalcin (OC) were significantly different among all four moments. The carboxi-terminal telopeptides of collagen type I (ICTP), a specific marker of the bone reabsorption, did not significantly differ (p<0.05) between moments. Bone turnover was probably caused by the hyperthyroid state, since OC and ICTP presented strong positive correlation with TT4 and a little less with free T4 (FT4). The FT4 did not present positive correlation with the ICTP, excepting at the 28 days. Positive correlation in all the moments between markers of bone metabolism and bone mineral density was very low. In conclusion, the high correlation between thyroid hormones and markers of bone metabolism indicates that the excess of thyroid hormones in cats may cause an increase of the bone turnover. Moreover, hyperthyroidism may cause reduction of the bone DMO, although OC and the ICTP had low correlation with DMO.

Esse estudo foi conduzido para testar a influência do estado redox sobre a modulação de proteínas envolvidas em vias de sinalização intracelular, associadas à sobrevivência/crescimento e morte celular, na hipertrofia cardíaca compensada induzida pelo hipertireoidismo experimental. Os hormônios da tireóide induzem crescimento cardíaco fisiológico e, a ativação das vias de sinalização da Akt e das MAPKs, parece contribuir na ação desses hormônios sobre o coração. Estresse oxidativo está envolvido nas respostas cardíacas em diversas situações fisiológicas e patológicas, assim como pode atuar na modulação de proteínas envolvidas em processos de sinalização. Glutationa e tiorredoxina são os principais sistemas mantenedores do ambiente intracelular reduzido, através do controle dos níveis de tiós (-SH), consequentemente, podem contribuir na regulação dos sistemas de sinalização. Ratos Wistar foram divididos em 4 grupos (n=6-7/grupo): controle, vitamina E (20 mg/Kg/dia, s.c., 14 dias), L-tiroxina (T4) (12 mg/L na água de beber por 14 dias) e T4+vitamina E. Materiais e Métodos: Parâmetros morfométricos (índice de hipertrofia cardíaca (IHC = mg coração/g corporal); índice de congestão hepática e pulmonar), glutationa reduzida (GSH, μmol/g), glutationa oxidada (GSSG, μmol/g), estado redox (razão GSH/GSSG), atividade da tiorredoxina redutase (TrxR, nmol/min, mg prot) e níveis de peróxido de hidrogênio (H2O2, nmol/g) foram mensurados no tecido cardíaco. A expressão das proteínas tiorredoxina-1 (Trx-1), Akt, ERK1/2 e JNK (MAPKs), Bax (pró-apoptotica), Bcl-2 (pró-sobrevivência), caspase-3, AIF (fator indutor de apoptose) e do fator de transcrição Nrf-2, foram quantificados por Western blot. Resultados: O tratamento com o ʟ-tiroxina foi efetivo no desenvolvimento do hipertireoidismo. Níveis plasmáticos de T4 (μg/dl) e T3 (ng/dl) aumentaram nos grupos hipertireoideos comparados aos controles. Depois dos 14 dias de tratamento, o grupo T4 apresentou hipertrofia cardíaca (4,06 ± 0,38 mg/g) comparado ao controle (2,41 ± 0,15 mg/g) e essa resposta foi reduzida significativamente no grupo T4+vitamina E (3,65 ± 0,27 mg/g). Sinais da congestão de órgãos não apresentaram diferença entre os grupos. Níveis de GSSG e H2O2 aumentaram significativamente (33% e 43%, respectivamente) no grupo T4 em comparação ao controle, sendo significativamente atenuados pela administração de vitamina E no grupo T4. A razão GSH/GSSG foi reduzida significativamente (28%) no grupo T4 em comparação ao controle. Nenhuma alteração foi observada nos níveis de GSH, na atividade da TrxR e na expressão da Trx-1 e Nrf-2. A expressão da Akt total reduziu nos grupos hipertireoideos em comparação aos seus controles e, a expressão da fosfo-Akt reduziu nos grupos vitamina E, T4 e T4+vitamina E quando comparados ao controle. Foi observado aumento significativo da expressão da fosfo-ERK1/2, assim como da razão fosfo-ERK/ERK total nos grupos hipertireoideos em comparação aos controles. Nenhuma alteração foi encontrada na expressão da JNK, fosfo-JNK, AIF e na razão da Bax/Bcl-2, por outro lado, observou-se aumento (53%) da caspase-3 nos T4 em comparação ao controle. Conclusão: Com base nos resultados obtidos, ao final dos 14 dias de tratamento com L-tiroxina, pode-se concluir que a resposta hipertrófica cardíaca parece estar com sua função compensada, uma vez que não foram observados sinais de insuficiência cardíaca. A redução de GSSG e H2O2 promovida pela administração de vitamina E se mostrou associada à diminuição do crescimento da massa cardíaca nos animais hipertireoideos. O sistema tiorredoxina não se mostrou fundamental para a manutenção do estado redox nesta fase. A Akt parece não contribuir significativamente para a resposta hipertrófica nesse período de tratamento. O aumento da fosforilação da ERK1/2, associado a não ativação da JNK, pode ser o responsável pela resposta trófica cardíaca compensada nos animais hipertireoideos. O aumento da caspase-3, efetora de morte, indica que pode esse período possuir início da ativação apoptótica. Os dados em conjunto reforçam a ideia de que, nessa fase, há moderado desbalanço redox cardíaco, sem haver início de sinalização que favoreça a hipertrofia cardíaca patológica, porém com provável início de sinalização pró-apoptótica, a qual pode contribuir para o desenvolvimento da disfunção cardíaca. / This study was conducted to test the redox status influence in the modulation of some proteins involved in pro-survival and pro-apoptotic intracellular signaling pathways in the compensate cardiac hypertrophy induced by hyperthyroidism. Thyroid hormones (T4 and T3) induce physiological cardiac growth and activation of Akt and MAPKs signaling pathways. Those may contribute to these hormones effects on the heart. Oxidative stress is involved in cardiac responses under several physiological and pathological situations, as well as can act in the modulation of proteins involved in the signaling process. Glutathione and thioredoxin are the main antioxidant systems in the intracellular environment that can contribute to the regulation of signaling redox-sensible. Material and Methods: Male Wistar rats were divided into four groups (n= 6-7/group): control, vitamin E (20mg/Kg/day s.c. 14 days), ʟ-thyroxine (T4) (12mg/L in drinking water for 14 days) and T4+vitamin E. Morphometric parameters [cardiac hypertrophy index (mg heart/g body weight), liver and lung congestion index (wet/dry weight)], reduced glutathione (GSH, μmol/g) and glutathione dissulfide (GSSG, μmol/g), redox status (GSH/GSSG ratio), the activity of thioredoxin reductase (TrxR, in nmol/min/mg protein) and hydrogen peroxide steady-state concentration (H2O2, nmol/g) were measured in cardiac tissue. Thioredoxin-1 (Trx-1), NF-E2-related factor-2 (Nrf-2), Protein Kinase B (PKB or Akt), Extracellular Signal-Regulated Kinase 1/2 (ERK1/2), c-Jun n-Terminal Kinase (JNK), Bax (pro-apoptotic)/Bcl-2 (pro-survival) ratio (Bcl-2 family proteins, respectively), Caspase-3 (proteases involved in apoptotic process) and Apoptotic-Inducing Factor (AIF) myocardial protein expression were quantified by western blot. Results: The hormone treatment was effective in the development of hyperthyroidism. The serum T4 (in μg/dL) and T3 (in ng/dL) increased significantly in hyperthyroid groups when compared to control groups, at the end of treatment. After 14 days, T4 group presented cardiac hypertrophy (4.06 ± 0.38 mg/g) when compared to control (2.41 ± 0.15 mg/g) and, this response was significantly reduced in T4+vitamin E (3.65 ± 0.27 mg/g). Congestion signs were not observed. Levels of GSSG and H2O2 increased significantly (33% and 43%, respectively) in the T4 group compared to control and this was reduced by vitamin E administration to the T4 group. The GSH/GSSG ratio was significantly reduced in the group T4 (28%) when compared to control. Any change in the levels of GSH, TrxR activity and the Trx-1 and Nrf-2 expression was observed. Total Akt expression was reduced in the hyperthyroid groups when compared to their respective controls and the p-Akt expression was significantly reduced in vitamin E, T4 and T4+vitamin E compared to control. The p-ERK1/2 expression and p-ERK/Total ERK were significantly increased in the hyperthyroid groups compared to controls. No changes were observed in the JNK, p-JNK, AIF and Bax/Bcl-2 ratio expression, but Caspase-3 increased 53% in T4 group compared to control. Conclusion: We concluded that after 14 days of treatment with L-thyroxine, cardiac hypertrophy response would have a compensated function, since no signs of congestive heart failure were seen. It was observed association between GSSG and H2O2 reduction, by vitamin E administration, and cardiac mass decreased in the hyperthyroid animals. The thioredoxin system appears to be not primordial to redox environment maintenance in this phase. The Akt seems not to contribute significantly to the hypertrophyc response in these period of treatment. The increase in p-ERK1/2, associated with an inalteration of JNK, could be responsible for a compensate cardiac hypertrophy phenotype in the hyperthyroid animals.Caspase-3 increase indicates that this period may represent the beginning of apoptotic activation. The overall results reinforce the idea that, in this period, there is moderate cardiac redox imbalance, with no signals that favors the pathological cardiac hypertrophy, although with probable onset of proapoptotic signaling, which may contribute to the development of cardiac dysfunction.

Orientador : Lucy Marie Ribeiro Muniz / Resumo: O hipertiroidismo é caracterizado pelo aumento das concentrações dos hormônios tiroideos, podendo levar a alterações cardiovasculares, hepáticas, renais, hematológicas, além de alterações de comportamento tanto em humanos quanto em animais. Neste estudo procurou-se investigar as alterações ultrasonográficas hepáticas produzidas pelo hipertiroidismo e correlacioná-las com os níveis séricos das enzimas hepáticas e achados citológicos e histológicos do fígado. Para tanto 20 gatos foram induzidos ao estado hipertiroideo pela administração de levotiroxina sódica, por via oral, na dose de 150 mg/kg, a cada 24 horas, durante 42 dias. Foram feitas avaliações ultra-sonográficas do fígado e colheitas de sangue semanais (M0 a M6), para dosagem das enzimas hepáticas e dos hormônios tiroideos, além de colheita de material para os exames citológicos e histológicos em M0, imediatamente antes do início da indução à tirotoxicose, e em M6, ao final do período experimental. Os resultados mostraram haver elevação das concentrações séricas de T4, livre e total, a partir da primeira semana experimental, no entanto os níveis de T3 total não sofreram alterações significativas. As enzimas hepáticas séricas também se apresentaram discretamente elevadas, porém sem significância estatística. Ocorreu correlação positiva entre os níveis séricos de TT4 e FT4, FT4 e FA, e ALT e AST... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo). / Abstract: Hyperthyroidism is characterized by high concentrations of thyroid hormones, what may lead to cardiovascular, hepatic, renal and haematological alterations and behavioral changes in humans as well in animals. This study aimed to investigate ultrasonographic changes of liver parenchyma produced by hyperthyroidism and correlate them with serum hepatic enzymes levels and cytological and histological findings. Twenty cats were induced into hyperthyroid state by the administration, per oral, of 150 mg/kg dose of sodium L-thyroxine, each 24 hour, during 42 days. Sonographic evaluation of liver parenchyma and collection of blood samples were made weekly (M0-6), the last one to dose hepatic enzymes and thyroid hormones, besides collection of hepatic cells and tissue samples for cytological and histological analysis at M0, immediately before the beginning of the thyrotoxicosis induction, and M6, at the end of the experimental period. Results showed an increase on serum concentrations of total T4 and free T4 since the first week, however values for total T3 did not suffer significant variations. Serum hepatic enzymes also showed slight increase but not enough to be statistically significative. There was positive correlation between TT4 and FT4, FT4 and alkaline phosphatase (FA), and ALT and AST. Hyperthyroid state produced an hipoechoic liver pattern with progressive emergence of hyperecogenic periportal infiltration following TT4 curve. Cytological and histological findings although non specific at M6 suggested hepatitis. We could observe that changes on liver sonographic image preceded elevations on serum hepatic enzymes and occurred concomitant with alterations on TT4 and FT4 levels / Mestre

O hipertireoidismo da doença de Graves é a forma mais comum de hipertireoidismo em pacientes entre 20-50 anos. Três abordagens terapêuticas são atualmente utilizadas, drogas antitireoidiana, cirurgia e iodo radioativo (131I). O iodo radioativo tem sido cada vez mais aceito como primeira escolha terapêutica, porque é um tratamento seguro, definitivo e de fácil administração. O risco de piora do quadro de tireotoxicose após administração do 131I, os fatores prognósticos de falência e o cálculo da dose administrada têm sido alguns dos aspectos discutidos na literatura recentemente, e constituem o foco desta artigo. Em pacientes com bócios pequenos (<30g), crianças e adolescentes, e em situações especiais como na gravidez, as drogas antitireoidianas ainda é a primeira escolha no tratamento para a maioria dos autores. O tratamento cirúrgico é, atualmente, quase um tratamento de exceção, com indicação restrita para os casos em que as terapias anteriores não possam ser utilizadas. / Graves’ disease is the most frequent cause of hyperthyroidism and current treatment options are antithyroid drugs, radioiodine (131I) and surgery. Radioactive iodine is increasingly being used as definitive therapy, because it long has proven to be a safe, cheap and effective treatment. The risk of exacerbation of hyperthyroidism after 131I administration, factors that may predict the response to radioiodine and the dose to be administrated have been discussed in the literature and we comment the controversies in this review. In patients with mild disease, small goiters, children, adolescents and in special situations, as pregnancy, antityhyroid drugs are still the first choice of treatment for most authors. Surgery is rarely employed, and it is indicated only in cases where antithyroid drugs have not been effective and radioiodine is contraindicated or not acceptable by the patients.

Esse estudo foi conduzido para testar a influência do estado redox sobre a modulação de proteínas envolvidas em vias de sinalização intracelular, associadas à sobrevivência/crescimento e morte celular, na hipertrofia cardíaca compensada induzida pelo hipertireoidismo experimental. Os hormônios da tireóide induzem crescimento cardíaco fisiológico e, a ativação das vias de sinalização da Akt e das MAPKs, parece contribuir na ação desses hormônios sobre o coração. Estresse oxidativo está envolvido nas respostas cardíacas em diversas situações fisiológicas e patológicas, assim como pode atuar na modulação de proteínas envolvidas em processos de sinalização. Glutationa e tiorredoxina são os principais sistemas mantenedores do ambiente intracelular reduzido, através do controle dos níveis de tiós (-SH), consequentemente, podem contribuir na regulação dos sistemas de sinalização. Ratos Wistar foram divididos em 4 grupos (n=6-7/grupo): controle, vitamina E (20 mg/Kg/dia, s.c., 14 dias), L-tiroxina (T4) (12 mg/L na água de beber por 14 dias) e T4+vitamina E. Materiais e Métodos: Parâmetros morfométricos (índice de hipertrofia cardíaca (IHC = mg coração/g corporal); índice de congestão hepática e pulmonar), glutationa reduzida (GSH, μmol/g), glutationa oxidada (GSSG, μmol/g), estado redox (razão GSH/GSSG), atividade da tiorredoxina redutase (TrxR, nmol/min, mg prot) e níveis de peróxido de hidrogênio (H2O2, nmol/g) foram mensurados no tecido cardíaco. A expressão das proteínas tiorredoxina-1 (Trx-1), Akt, ERK1/2 e JNK (MAPKs), Bax (pró-apoptotica), Bcl-2 (pró-sobrevivência), caspase-3, AIF (fator indutor de apoptose) e do fator de transcrição Nrf-2, foram quantificados por Western blot. Resultados: O tratamento com o ʟ-tiroxina foi efetivo no desenvolvimento do hipertireoidismo. Níveis plasmáticos de T4 (μg/dl) e T3 (ng/dl) aumentaram nos grupos hipertireoideos comparados aos controles. Depois dos 14 dias de tratamento, o grupo T4 apresentou hipertrofia cardíaca (4,06 ± 0,38 mg/g) comparado ao controle (2,41 ± 0,15 mg/g) e essa resposta foi reduzida significativamente no grupo T4+vitamina E (3,65 ± 0,27 mg/g). Sinais da congestão de órgãos não apresentaram diferença entre os grupos. Níveis de GSSG e H2O2 aumentaram significativamente (33% e 43%, respectivamente) no grupo T4 em comparação ao controle, sendo significativamente atenuados pela administração de vitamina E no grupo T4. A razão GSH/GSSG foi reduzida significativamente (28%) no grupo T4 em comparação ao controle. Nenhuma alteração foi observada nos níveis de GSH, na atividade da TrxR e na expressão da Trx-1 e Nrf-2. A expressão da Akt total reduziu nos grupos hipertireoideos em comparação aos seus controles e, a expressão da fosfo-Akt reduziu nos grupos vitamina E, T4 e T4+vitamina E quando comparados ao controle. Foi observado aumento significativo da expressão da fosfo-ERK1/2, assim como da razão fosfo-ERK/ERK total nos grupos hipertireoideos em comparação aos controles. Nenhuma alteração foi encontrada na expressão da JNK, fosfo-JNK, AIF e na razão da Bax/Bcl-2, por outro lado, observou-se aumento (53%) da caspase-3 nos T4 em comparação ao controle. Conclusão: Com base nos resultados obtidos, ao final dos 14 dias de tratamento com L-tiroxina, pode-se concluir que a resposta hipertrófica cardíaca parece estar com sua função compensada, uma vez que não foram observados sinais de insuficiência cardíaca. A redução de GSSG e H2O2 promovida pela administração de vitamina E se mostrou associada à diminuição do crescimento da massa cardíaca nos animais hipertireoideos. O sistema tiorredoxina não se mostrou fundamental para a manutenção do estado redox nesta fase. A Akt parece não contribuir significativamente para a resposta hipertrófica nesse período de tratamento. O aumento da fosforilação da ERK1/2, associado a não ativação da JNK, pode ser o responsável pela resposta trófica cardíaca compensada nos animais hipertireoideos. O aumento da caspase-3, efetora de morte, indica que pode esse período possuir início da ativação apoptótica. Os dados em conjunto reforçam a ideia de que, nessa fase, há moderado desbalanço redox cardíaco, sem haver início de sinalização que favoreça a hipertrofia cardíaca patológica, porém com provável início de sinalização pró-apoptótica, a qual pode contribuir para o desenvolvimento da disfunção cardíaca. / This study was conducted to test the redox status influence in the modulation of some proteins involved in pro-survival and pro-apoptotic intracellular signaling pathways in the compensate cardiac hypertrophy induced by hyperthyroidism. Thyroid hormones (T4 and T3) induce physiological cardiac growth and activation of Akt and MAPKs signaling pathways. Those may contribute to these hormones effects on the heart. Oxidative stress is involved in cardiac responses under several physiological and pathological situations, as well as can act in the modulation of proteins involved in the signaling process. Glutathione and thioredoxin are the main antioxidant systems in the intracellular environment that can contribute to the regulation of signaling redox-sensible. Material and Methods: Male Wistar rats were divided into four groups (n= 6-7/group): control, vitamin E (20mg/Kg/day s.c. 14 days), ʟ-thyroxine (T4) (12mg/L in drinking water for 14 days) and T4+vitamin E. Morphometric parameters [cardiac hypertrophy index (mg heart/g body weight), liver and lung congestion index (wet/dry weight)], reduced glutathione (GSH, μmol/g) and glutathione dissulfide (GSSG, μmol/g), redox status (GSH/GSSG ratio), the activity of thioredoxin reductase (TrxR, in nmol/min/mg protein) and hydrogen peroxide steady-state concentration (H2O2, nmol/g) were measured in cardiac tissue. Thioredoxin-1 (Trx-1), NF-E2-related factor-2 (Nrf-2), Protein Kinase B (PKB or Akt), Extracellular Signal-Regulated Kinase 1/2 (ERK1/2), c-Jun n-Terminal Kinase (JNK), Bax (pro-apoptotic)/Bcl-2 (pro-survival) ratio (Bcl-2 family proteins, respectively), Caspase-3 (proteases involved in apoptotic process) and Apoptotic-Inducing Factor (AIF) myocardial protein expression were quantified by western blot. Results: The hormone treatment was effective in the development of hyperthyroidism. The serum T4 (in μg/dL) and T3 (in ng/dL) increased significantly in hyperthyroid groups when compared to control groups, at the end of treatment. After 14 days, T4 group presented cardiac hypertrophy (4.06 ± 0.38 mg/g) when compared to control (2.41 ± 0.15 mg/g) and, this response was significantly reduced in T4+vitamin E (3.65 ± 0.27 mg/g). Congestion signs were not observed. Levels of GSSG and H2O2 increased significantly (33% and 43%, respectively) in the T4 group compared to control and this was reduced by vitamin E administration to the T4 group. The GSH/GSSG ratio was significantly reduced in the group T4 (28%) when compared to control. Any change in the levels of GSH, TrxR activity and the Trx-1 and Nrf-2 expression was observed. Total Akt expression was reduced in the hyperthyroid groups when compared to their respective controls and the p-Akt expression was significantly reduced in vitamin E, T4 and T4+vitamin E compared to control. The p-ERK1/2 expression and p-ERK/Total ERK were significantly increased in the hyperthyroid groups compared to controls. No changes were observed in the JNK, p-JNK, AIF and Bax/Bcl-2 ratio expression, but Caspase-3 increased 53% in T4 group compared to control. Conclusion: We concluded that after 14 days of treatment with L-thyroxine, cardiac hypertrophy response would have a compensated function, since no signs of congestive heart failure were seen. It was observed association between GSSG and H2O2 reduction, by vitamin E administration, and cardiac mass decreased in the hyperthyroid animals. The thioredoxin system appears to be not primordial to redox environment maintenance in this phase. The Akt seems not to contribute significantly to the hypertrophyc response in these period of treatment. The increase in p-ERK1/2, associated with an inalteration of JNK, could be responsible for a compensate cardiac hypertrophy phenotype in the hyperthyroid animals.Caspase-3 increase indicates that this period may represent the beginning of apoptotic activation. The overall results reinforce the idea that, in this period, there is moderate cardiac redox imbalance, with no signals that favors the pathological cardiac hypertrophy, although with probable onset of proapoptotic signaling, which may contribute to the development of cardiac dysfunction.

Submitted by Mario BC (mario@bc.ufrpe.br) on 2018-02-22T13:34:29Z No. of bitstreams: 1 Marie Borges Tavares Cavalcanti.pdf: 637039 bytes, checksum: adabc8f47b62d4af2fb7a1c40e0721f1 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-02-22T13:34:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marie Borges Tavares Cavalcanti.pdf: 637039 bytes, checksum: adabc8f47b62d4af2fb7a1c40e0721f1 (MD5) Previous issue date: 2017-02-14 / Hyperthyroidism is an endocrinopathy of high incidence in cats characterized by an elevation of the serum levels of the thyroid hormones, promoting a hypermetabolic state. Thyrotoxicosis, whether of endogenous or exogenous origin, is a condition that can alter bone mineral metabolism in humans and animals, and has the ability to trigger bone demineralization in affected patients. Quantitative computed tomography (QCT) is a technique of high sensitivity, applicability and precision, used to diagnose loss of bone mass, which allows evaluating isolated regions of cortical and trabecular bone. Although domestic cats have a high incidence of this condition, there are no studies to prove the existence of bone demineralization due to thyrotoxicosis. This study aimed to evaluate the occurrence of bone demineralization in seven cats with hyperthyroidism of exogenous origin receiving daily doses of levothyroxine sodium (125 μg/kg) orally for 60 days. In association with increased serum levels of thyroid hormones, significant demineralization of trabecular bone from the vertebral body of the second lumbar vertebra (L2) through QCT could be identified, similar to that described in thyrotoxicosis of endogenous origin. It is concluded that exogenous thyrotoxicosis for a period of two months can cause significant changes in bone metabolism in cats. Therefore, an early diagnosis and, when necessary, cautious and monitored hormonal supplementation is essential. / O hipertireoidismo é uma endocrinopatia de alta incidência em gatos caracterizada por uma elevação dos níveis séricos dos hormônios tireoidianos, promovendo um estado hipermetabólico. Tireotoxicose, seja de origem endógena ou exógena, é uma condição que pode alterar o metabolismo mineral ósseo em humanos e animais, e tem a capacidade de desencadear desmineralização óssea nos pacientes afetados. A tomografia computadorizada quantitativa (TCQ) é uma técnica usada para diagnosticar perda de massa óssea, que possui alta sensibilidade, aplicabilidade e precisão por permitir a avaliação de regiões isoladas de osso cortical e trabecular. Apesar dos gatos domesticos apresentarem alta incidência de tireotoxicose, não existem estudos que comprovem a existência de desmineralização óssea decorrente desta condição. Este estudo objetivou avaliar a ocorrência de desmineralização óssea em sete gatos com hipertireoidismo de origem exógena que receberam doses diárias de levotiroxina sódica (125 μg/kg), via oral, durante 60 dias. Em associação ao aumento dos níveis séricos dos hormônios tireoidianos, pôde-se identificar desmineralização significativa em osso trabecular do corpo vertebral da segunda vertebra lombar (L2) através da TCQ, semelhante ao descrito em tireotoxicose de origem endógena. Conclui-se que a tireotoxicose exógena por um período de dois meses pode causar alterações significativas no metabolismo ósseo em gatos. Portanto, um diagnóstico precoce e, quando necessário, suplementação hormonal cautelosa e monitorada é fundamental.

Orientador: Laura Sterian Ward / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-20T14:43:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bufalo_NatassiaElena_D.pdf: 3667340 bytes, checksum: 4934d4d9652dfe1e6d10650634ac9866 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Tanto a Doença de Graves (DG) como o Carcinoma Diferenciado da Tiroide (CDT) são patologias de etiologia multifatorial e envolvem uma interação entre meio ambiente e fatores genéticos de predisposição. Ambas apresentam nítida preferência pelo sexo feminino. Por isso, variações no metabolismo do estrógeno poderiam estar associadas a esta preferência, pois, seus metabólitos podem causar dano ao material genético. Os objetivos foram determinar a influência dos polimorfismos dos genes CYP17A1, HSD-17?1, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, COMT e SULT1E1 no risco para a DG e para o CDT. Para tanto, foi estudado 282 pacientes com DG (234 mulheres e 48 homens; 39,80±11,69 anos), 292 pacientes com CDT (248 mulheres e 44 homens; 42,23±14,81 anos), comparados com 308 controles (246 mulheres e 62 homens; 36,86±12,95 anos). Para o estudo dos polimorfismos, utilizou-se a técnica TaqMan SNP Genotyping. Alterações polimórficas nos genes CYP17A1 (p=0,0421), CYP1A1 m1 (p=0,0328), CYP1A2*1F (p=0,0085), CYP1B1 códon 119 (p<0,0001) e CYP1B1 códon 432 (p=0,0059) aumentam a suscetibilidade ao CDT. Já as alterações polimórficas nos genes CYP1A1 m1 (p<0,0001), CYP1B1 códon 119 (p<0,0001) e CYP1B1 códon 432 (p=0,0208) aumentam a suscetibilidade à DG. Entre os pacientes com DG, mulheres heterozigotas para CYP1A1 m1 apresentam maior número de gestações (p=0,0071), paridade (p=0,0204) e abortos (p=0,0012), além de bócio mais pesado (gramas) (p=0,0082). Já entre os pacientes com CDT, mulheres heterozigotas para CYP17A1 apresentam maior número de abortos (p=0,0150). A herança heterozigota para o gene CYP1A2*F está relacionada com idade mais precoce (p=0,0073) para o surgimento do CDT. A herança do polimorfismo do gene CYP1B1 códon 119 está associada ao hábito tabagista (p=0,0269), uso de reposição hormonal (p=0,0197) e presença de menopausa (p=0,0317) para pacientes com CDT. Já para pacientes com DG, este polimorfismo se correlaciona com concentrações mais elevadas de T4livre (p=0,0409) e TRAb (p=0,0465). A herança em heterozigose do gene CYP1B1 códon 432 foi mais frequente em pacientes com carcinoma papilífero do que nos pacientes com carcinoma folicular (p=0,0243), além da herança em homozigose se correlacionar com maior idade (p=0,0204) e com sobrepeso (p=0,0392) em pacientes com DG. Mulheres com o genótipo homozigoto polimórfico para CYP1B1 códon 453 se correlacionam com uso de anticoncepcional (p=0,0332) no CDT. Maior número de gestações (p=0,0256) e de paridade (p=0,0141) se correlacionam com mulheres homozigotas para o gene HSD-17?1 na DG. Concluímos que os fatores exógenos e endógenos ligados aos hormônios sexuais possuem considerável variabilidade individual, devido aos polimorfismos da via de metabolização do estrógeno. As diferentes heranças polimórficas individuais, que são atribuídas aos polimorfismos dos genes codificadores de enzimas envolvidas na produção, metabolização e eliminação do estrógeno devem definir subpopulações de mulheres que são afetadas pela maior exposição aos estrógenos e aos seus metabólitos, os quais afetam o crescimento celular e podem induzir danos celulares carcinogênicos a ativar a resposta imune / Abstract: Graves' disease (GD) and Differentiated Thyroid Carcinoma (DTC) are multifactorial diseases and involved an interaction between environmental factors and genetic predisposition. Both diseases have preference for female. Therefore, variations in estrogen metabolism could be associated with that preference, because its metabolites can cause damage to genetic material. The objectives were to determine the influence of polymorphisms of genes CYP17A1, HSD-17?1, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, COMT and SULT1E1 at the susceptibility for GD and DTC. We studied 282 patients with GD (234 females and 48 males, 39.80±11.69 years old), 292 patients with DTC (248 women and 44 men, 42.23±14.81 years old), compared with 308 controls (246 women and 62 men, 36.86±12.95 years old). TaqMan SNP genotyping technique was used to study the polymorphisms. Polymorphisms in CYP17A1 (p=0.0421), CYP1A1 m1 (p=0.0328), CYP1A2*1F (p=0.0085), CYP1B1 codon 119 (p<0.0001) and CYP1B1 codon 432 (p=0.0059) increases the susceptibility to DTC. The polymorphisms of CYP1A1 m1 (p<0.0001), CYP1B1 codon 119 (p<0.0001) and CYP1B1 codon 432 (p=0.0208) increases the susceptibility for GD. Women with GD have a higher number of pregnancies (p=0.0071), parity (p=0.0204), abortions (p=0.0012) and goiter heavier (grams) (p=0.0082) when heterozygous for CYP1A1 m1. Among patients with DTC, women heterozygous for CYP17A1 highest number of abortions (p=0.0150). The inheritance in heterozygous for the CYP1A2*F are correlated to younger age (p=0.0073) for the susceptibility to DTC. The inheritance of polymorphism of the CYP1B1 codon 119 gene is associated with smoking (p=0.0269), use of hormone replacement therapy (p = 0.0197) and menopausal status (p=0.0317) for patients with DTC. However, for patients with GD, this polymorphism correlated with higher concentrations of FT4 (p=0.0409) and TRAb (p=0.0465). The inheritance in heterozygous for CYP1B1 codon 432 gene was more frequent in patients with papillary carcinoma than in patients with follicular carcinoma (p=0.0243) and the homozygous inheritance correlate with older (p=0.0204) and overweight (p=0.0392) in patients with GD. Women with the inheritance for polymorphic homozygous for CYP1B1 codon 453 correlated with contraceptive use (p=0.0332) in the DTC. Increased number of pregnancies (p=0.0256) and parity (p=0.0141) correlated with women homozygous for the HSD -17?1 gene in GD. We conclude that exogenous and endogenous factors related to sex hormones have considerable individual variability due to polymorphisms of the estrogen metabolic pathway. The different polymorphic individual heritages, which are attributed to the polymorphisms of genes encoding enzymes involved in the production, metabolism and excretion of estrogen should define subpopulations of women who are affected by increased exposure to estrogens and their metabolites, which affect cell growth and can induce cellular damage carcinogens activate the immune response / Doutorado / Ciencias Basicas / Doutor em Clínica Médica

INTRODUÇÃO: No Brasil, são poucos os estudos sobre a freqüência das doenças tireoidianas e a maioria limita-se a populações específicas. OBJETIVOS: O objetivo principal deste estudo é correlacionar função tireoidiana subclínica a aspectos ultra-sonográficos em mulheres que realizaram rastreamento para função tireoidiana em local de trabalho. MÉTODOS: Estudo transversal de rastreamento com 135 mulheres de 40 anos ou mais, funcionárias da Universidade de São Paulo. Todas as participantes responderam a questionário específico, foram submetidas à mensuração de medidas antropométricas e da pressão arterial, tiveram uma amostra de sangue colhida para avaliação de função tireoidiana e anticorpos anti-tireoperoxidase, glicemia de jejum, colesterol total, HDL-colesterol, triglicérides e a proteína C ultra-sensível e foram submetidas à ultrasonografia da tireóide. Em uma subamostra do estudo foi realizada punção aspirativa por agulha fina guiada por ultra-sonografia de nódulos tireoidianos que preenchiam critérios de punção. RESULTADOS: As freqüências de hipotireoidismo e hipertireoidismo subclínico foram, respectivamente, 7,4% e 2,2%. A frequência de função tireoidiana normal foi 90,4%. Os valores médios de TSH foram diferentes nestes três grupos (P < 0,0001). Os níveis de anti-TPO foram significativamente diferentes entre os grupos, sendo mais elevados nos dois grupos de doença subclínica (P < 0,0001). O volume médio da tireóide no grupo do hipotireoidismo subclínico foi 8,9 ± 5,2 cm3, seguido pelo grupo do hipertireoidismo subclínico (8,9 ± 1,9 cm3) e pelo grupo das mulheres com função tireoidiana normal (7,7 ± 2,5 cm3) (P= 0,32). Não houve diferenças significativas entre os três grupos quanto à hipoecogenicidade da tireóide (P = 0,64). Entretanto, a ecotextura tireoidiana foi significativamente diferente entre os grupos (P = 0,02). Não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos quanto à presença de nódulos císticos, sólidos ou mistos, nem quanto ao número médio de nódulos nas participantes que tinham algum nódulo à ultra-sonografia. Em 14% das mulheres houve indicação de biópsia dos nódulos e em duas foi diagnosticado carcinoma papilífero (1,4% da amostra). Houve uma associação entre ecotextura heterogênea e aumento dos níveis de anti-TPO (P < 0,0001) e uma associação limítrofe entre hipoecogenicidade e presença de anti-TPO (P = 0,051). O volume médio da tireóide no grupo das pacientes com anti-TPO elevado foi de 9,5 ± 4,5 cm3 e no grupo das pacientes com anti-TPO normal foi de 7,5 ± 2,5 cm3 (P = 0,02). A função tireoidiana e os aspectos ultra-sonográficos das mulheres procedentes de zona de bócio endêmico na infância não foram estatisticamente diferentes dos resultados encontrados em mulheres procedentes de zonas iodo-suficientes. CONCLUSÃO: O estudo mostrou associação entre função tireoidianasubclínica e alteração da ecotextura da tireóide em amostra de funcionárias da Universidade de São Paulo submetidas a rastreamento de função tireoidiana em local de trabalho. Níveis elevados de anti-TPO se associaram à alteração da ecotextura e ecogenicidade. Não houve diferenças em relação ao perfil de função tireoidiana ou aos achados ultra-sonográficos nas mulheres quando estratificadas de acordo com a procedência remota. / INTRODUCTION: In Brazil, there are few studies on the frequency of thyroid diseases and the majority is limited to specific populations. OBJECTIVE: The goal of this study is to correlate subclinical thyroid function to ultrasound characteristics in a sample of women submitted to screening of thyroid function at worksite. METHODS: Cross-sectional screening study with 135 women aged 40 years or older, all of them civil servants, working at Universidade de São Paulo. All the women answered specific questionnaires, had anthropometric variables and blood pressure measured, blood analyzed for total-cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglycerides, fasting glucose, thyroid-stimulating hormone (TSH), free-thyroxine (free-T4), antithyreoperoxidase antibodies (anti-TPO), high-sensitive C reactive protein (hsCRP) and they underwent a thyroid ultrasound. An ultrasound-guided fine needle aspiration biopsy of thyroid nodules was performed in a sub-sample of this group. RESULTS: The frequency of subclinical hypothyroidism and subclinical hyperthyroidism were, respectively, 7,4% e 2,2%. The frequency of normal thyroid function was 90,4%. The mean values of TSH were different among the three groups (P < 0,0001). The levels of anti-TPO were significantly different among the groups, with higher levels within the two subclinical disease groups (P < 0,0001). The average thyroid volume within the subclinical hypothyroidism group was 8,9 ± 5,2 cm3, followed by the subclinical hyperthyroidism group with 8,9 ± 1,9 cm3 average volume and lastly by the normal thyroid function group with 7,7 ± 2,5 cm3 average volume (P= 0,32). There were no significant differences among the three groups regarding thyroid hypoechogenicity (P = 0,64). However, thyroid echotexture was significantly different among the groups (P = 0,02). There were no meaningful differences among the groups neither for the presence of cystic lesions, solid or mixed nodules nor for the average number of nodules of any kind within the group of women with thyroid nodules. Fourteen percent of the women had a nodule biopsy indication and 2 were diagnosed with papillary carcinoma (1,4% of the sample). There was an association between heterogeneous echotexture and high levels of anti-TPO (P < 0,0001) and a borderline association between hypoechogenicity and the presence of anti- TPO (P=0,051). The group with the high levels of anti-TPO showed a mean thyroid volume of 9,5 ± 4,5 cm3 and the group with normal levels of anti-TPO showed a mean thyroid volume of 7,5 ± 2,5 cm3 (P = 0,02). The thyroid function and the ultrasonographic aspects of the women from endemic areas in childhood were not statistically different from the results found in women from iodine sufficient areas. CONCLUSION: This study demonstrated the association between subclinical thyroid function and altered thyroid echotexture in a sample of female civil servants working at Universidade de São Paulo submitted to screening of thyroid function at worksite. It was demonstrated that high levels of anti-TPO were associated with thyroid echotexture and echogenicity alterations. There were no differences relating to the thyroid function profile or regarding the ultrasonographic findings among the women when classified according to their origin.

Leucine is a regulator of protein metabolism in vivo, and there is little information regarding its action on cardiac hypertrophy induced by experimental hyperthyroidism and its relationship to serum creatine kinase. The study aimed to verify the effect of leucine in cardiac hypertrophy and serum creatine kinase in rats with hyperthyroidism. 75 animals were used, divided into two large groups according to the length of the experiment, seven days Group (7D) and Group twenty-eight days (D 28), subsequently divided into five subgroups these being the control zero (C0-7 and C028 ) controls (C-7 and C-28), hormone (H-7 and H- 28), leucine (G-7 and G-28) and leucine + hormone (LH-7 and HL-28). Hyperthyroidism was induced by administration of daily 20&#956;g/100 grams of levothyroxine sodium in aqueous suspension by gavage. Leucine was supplemented by adding 5% of the amino conventional diet. Blood was collected by cardiac puncture and analyzes made in kits for TSH, T3, T4 and CK-NAC CK-MB. At the end of the experiment the heart was removed and weighed. Subsequently, the left ventricle was separated together with the interventricular septum and heavy, was also performed to measure the transverse diameter of cardiomyocytes and compared between groups. The exercise tolerance was measured by the swim test and the intensity was determined in 7% of the weight of the animal. Blood pressure and heart rate were measured using a sphygmomanometer to rats tail, 4/25T ADInstruments PowerLab equipment ® and ® software ADInstruments LabChart 7. In statistical comparison was used analysis of variance (ANOVA) and two-way post-Tukey test, considering p values <0.05. In rats treated with thyroid hormone occurs, cardiac hypertrophy with increased weight of the left ventricle, increased heart rate and elevated concentrations of CK-MB after 28 days. The association of leucine seems to modulate hormone-induced cardiac hypertrophy in this experimental model, and reduce blood concentrations of CK-NAC and CK-MB by unknown mechanisms. Thyroxine increases the swimming performance of rats after therapy for 14 and 21 days but with performance drop in 28 days. / A leucina é um regulador do metabolismo proteico in vivo, e existem poucas informações referentes à sua ação na hipertrofia cardíaca induzida pelo hipertireoidismo experimental e sua relação com a creatina quinase sérica. O estudo teve por objetivo verificar a ação da leucina na hipertrofia cardíaca e na concentração sérica de creatina quinase em ratos Wistar em hipertireoidismo. Foram utilizados 75 animais, divididos dois grandes grupos de acordo com o tempo de experimento, Grupo sete dias (7D) e Grupo vinte e oito dias (28 D), posteriormente divididos em cinco subgrupos sendo estes o controle zero (C0-7 e C028) controle (C-7 e C-28), hormônio (H-7 e H-28), leucina (L-7 e L-28) e hormônio + leucina (HL-7 e HL-28). O hipertireoidismo foi induzido administrando-se, diariamente, 20&#956;g/100 gramas de levotiroxina sódica em suspensão aquosa, por gavagem. A leucina foi suplementada adicionando-se 5% do aminoácido à ração convencional. O sangue foi coletado por punção cardíaca e as análises feitas em kits para TSH, T3, T4 CK-NAC e CK-MB. Ao final do período experimental o coração foi removido e pesado. Posteriormente, foi separado o ventrículo esquerdo juntamente com o septo interventricular e pesado, também foi realizada a medida do diâmetro transversal dos cardiomiócitos e os resultados comparados entre os grupos. A tolerância ao esforço foi medida através do teste de natação e a intensidade foi determinada em 7% do peso do animal. A pressão arterial e frequência cardíaca foram aferidas utilizando um esfignomanômetro de cauda para ratos, o equipamento PowerLab 4/25T ADInstruments® e o software LabChart 7 ADInstruments®. Na comparação estatística foi utilizada a análise de variância (ANOVA) de duas vias e pós-teste de Tukey, considerando-se significativos valores de p<0,05. Em ratos tratados com hormônio tireoidiano ocorre, hipertrofia cardíaca com aumento do peso do ventrículo esquerdo, aumento da frequência cardíaca e elevação das concentrações de CK-MB após 28 dias. A associação de leucina ao hormônio parece modular a hipertrofia cardíaca induzida neste modelo experimental, além de reduzir as concentrações sanguíneas de CK-NAC e CK-MB por mecanismos ainda desconhecidos. A tiroxina aumenta o desempenho da natação de ratos após uma terapia de 14 e 21 dias, porém com queda de performance em 28 dias. / Mestre em Ciências da Saúde