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Malgré les progrès des traitements des cancers du sein, ceux-ci demeurent la seconde cause de mortalité par cancer au Canada. Parmi les gènes associés aux cancers du sein, le récepteur des œstrogènes ERα est exprimé dans plus de 70% des tumeurs mammaires, qui prolifèrent en réponse aux œstrogènes, faisant de lui une cible de choix. ERα est un facteur de transcription ligand-dépendant, liant des éléments de réponse PuGGTCAnnnTGACCPy. Afin d’examiner la capacité des récepteurs nucléaires à reconnaitre de nouveaux motifs ADN, des mutants aux capacités de liaison modifiées ont été générés. Parmi les quatre résidus interagissant avec l’ADN, R211 ne peut pas être modifiée sans perdre complètement la liaison du récepteur à l’ADN. Néanmoins, les mutations combinées de plusieurs acides aminés contactant les bases de l’ERE ont généré des récepteurs capables de reconnaitre de nouveaux motifs, tout en conservant des niveaux de transactivation efficaces. L’utilisation potentielle des récepteurs nucléaires comme outils de thérapie génique hormono-dépendant, repose sur la prédiction des motifs de liaison efficaces. Étant donné son importance dans la carcinogenèse mammaire, ERα est une cible cruciale des thérapies anti-néoplastiques. L’anti-œstrogène total, ICI, induit la dégradation de ERα et l’arrêt de la croissance des cellules tumorales mammaires ERα-positives. De plus, la nouvelle drogue anti-tumorale HDACi, SAHA, module la voie de signalisation des œstrogènes et possède des propriétés prometteuses en association avec d’autres traitements anti-tumoraux. En effet, le co-traitement ICI et SAHA a un impact synergique sur l’inhibition de la prolifération des cellules mammaires tumorales ERα-positives. Cette synergie repose sur la coopération des effets de ICI et SAHA pour réduire les niveaux protéiques de ERα et bloquer la progression du cycle cellulaire via la modulation de la transcription des gènes cibles des œstrogènes. En fait, les fortes doses de HDACis masquent rapidement et complètement la signalisation transcriptionnelle des œstrogènes. De plus, les gènes cibles primaires des œstrogènes, contenant des EREs, présentent la même régulation transcriptionnelle en réponse aux fortes doses de SAHA ou du co-traitement, avec des doses utilisables en clinique de ICI et SAHA. En fait, ICI mime l’impact des fortes doses de SAHA, en dégradant ERα, potentialisant ainsi la répression de la transcription ERE-dépendante par SAHA. Finalement, la synergie des effets de ICI et SAHA pourrait augmenter l’efficacité des traitements des tumeurs mammaires. / Despite the progress in breast cancer therapy, it is still the second cause of death by cancer in the western world. The estrogen receptor alpha (ER) is expressed in more than 70% of breast tumors, which then proliferate in response to E2 stimulation. ERα is a ligand-dependant transcription factor, which binds to palindromic response elements composed of PuGGTCA motifs. In order to examine the capacity of nuclear receptors to be tailored to recognize novel DNA motifs, rational design of ERα mutants with altered binding specificity were achieved. Of the four amino-acids interacting with DNA, R211 cannot be altered to another residu without a complete loss of DNA binding. However, combined mutagenesis of the amino-acids contacting the bases of the ERE generate receptors that recognized a new type of motifs with efficient transcriptional transactivation levels. In order to consider nuclear receptors as potential hormonal-dependent tools for genetic therapy, bio-informatic models predicting DNA binding are needed. Considering its importance in breast carcinogenesis, ERα is a crucial target for anti-neoplastic therapies. The full anti-estrogen ICI provokes ER degradation and ER-positive breast cancer growth arrest. Moreover, the new HDACi anti-tumoral drug, SAHA modulates the estrogen pathway and have promising properties in association with other anti-neoplastic drugs. In this context, our goal was to determine the effects of the ICI and SAHA combined treatment on breast cancer cell proliferation. The combined treatment has a synergistic impact on inhibiting ERα-positive breast cancer cell growth. It occurs through the cooperation of ICI and SAHA to reduce ER protein level, and to block the cell cycle progression through the transcriptional regulation of E2-target genes. Actually, high doses of HDACis completely and rapidly mask E2-transcriptional signaling. Moreover, primary E2-target genes show the same transcriptional regulation in presence of high doses of SAHA as with the co-treatment, using clinically feasible doses of ICI and SAHA. In fact, ICI mimics the impact of high doses of SAHA through ER degradation, and then potentiate the repressional effect of low doses of SAHA on ERE-dependant transcription. Finally, the synergy of ICI and SAHA might increase the potency of breast cancer therapy.

Malgré les progrès des traitements des cancers du sein, ceux-ci demeurent la seconde cause de mortalité par cancer au Canada. Parmi les gènes associés aux cancers du sein, le récepteur des œstrogènes ERα est exprimé dans plus de 70% des tumeurs mammaires, qui prolifèrent en réponse aux œstrogènes, faisant de lui une cible de choix. ERα est un facteur de transcription ligand-dépendant, liant des éléments de réponse PuGGTCAnnnTGACCPy. Afin d’examiner la capacité des récepteurs nucléaires à reconnaitre de nouveaux motifs ADN, des mutants aux capacités de liaison modifiées ont été générés. Parmi les quatre résidus interagissant avec l’ADN, R211 ne peut pas être modifiée sans perdre complètement la liaison du récepteur à l’ADN. Néanmoins, les mutations combinées de plusieurs acides aminés contactant les bases de l’ERE ont généré des récepteurs capables de reconnaitre de nouveaux motifs, tout en conservant des niveaux de transactivation efficaces. L’utilisation potentielle des récepteurs nucléaires comme outils de thérapie génique hormono-dépendant, repose sur la prédiction des motifs de liaison efficaces. Étant donné son importance dans la carcinogenèse mammaire, ERα est une cible cruciale des thérapies anti-néoplastiques. L’anti-œstrogène total, ICI, induit la dégradation de ERα et l’arrêt de la croissance des cellules tumorales mammaires ERα-positives. De plus, la nouvelle drogue anti-tumorale HDACi, SAHA, module la voie de signalisation des œstrogènes et possède des propriétés prometteuses en association avec d’autres traitements anti-tumoraux. En effet, le co-traitement ICI et SAHA a un impact synergique sur l’inhibition de la prolifération des cellules mammaires tumorales ERα-positives. Cette synergie repose sur la coopération des effets de ICI et SAHA pour réduire les niveaux protéiques de ERα et bloquer la progression du cycle cellulaire via la modulation de la transcription des gènes cibles des œstrogènes. En fait, les fortes doses de HDACis masquent rapidement et complètement la signalisation transcriptionnelle des œstrogènes. De plus, les gènes cibles primaires des œstrogènes, contenant des EREs, présentent la même régulation transcriptionnelle en réponse aux fortes doses de SAHA ou du co-traitement, avec des doses utilisables en clinique de ICI et SAHA. En fait, ICI mime l’impact des fortes doses de SAHA, en dégradant ERα, potentialisant ainsi la répression de la transcription ERE-dépendante par SAHA. Finalement, la synergie des effets de ICI et SAHA pourrait augmenter l’efficacité des traitements des tumeurs mammaires. / Despite the progress in breast cancer therapy, it is still the second cause of death by cancer in the western world. The estrogen receptor alpha (ER) is expressed in more than 70% of breast tumors, which then proliferate in response to E2 stimulation. ERα is a ligand-dependant transcription factor, which binds to palindromic response elements composed of PuGGTCA motifs. In order to examine the capacity of nuclear receptors to be tailored to recognize novel DNA motifs, rational design of ERα mutants with altered binding specificity were achieved. Of the four amino-acids interacting with DNA, R211 cannot be altered to another residu without a complete loss of DNA binding. However, combined mutagenesis of the amino-acids contacting the bases of the ERE generate receptors that recognized a new type of motifs with efficient transcriptional transactivation levels. In order to consider nuclear receptors as potential hormonal-dependent tools for genetic therapy, bio-informatic models predicting DNA binding are needed. Considering its importance in breast carcinogenesis, ERα is a crucial target for anti-neoplastic therapies. The full anti-estrogen ICI provokes ER degradation and ER-positive breast cancer growth arrest. Moreover, the new HDACi anti-tumoral drug, SAHA modulates the estrogen pathway and have promising properties in association with other anti-neoplastic drugs. In this context, our goal was to determine the effects of the ICI and SAHA combined treatment on breast cancer cell proliferation. The combined treatment has a synergistic impact on inhibiting ERα-positive breast cancer cell growth. It occurs through the cooperation of ICI and SAHA to reduce ER protein level, and to block the cell cycle progression through the transcriptional regulation of E2-target genes. Actually, high doses of HDACis completely and rapidly mask E2-transcriptional signaling. Moreover, primary E2-target genes show the same transcriptional regulation in presence of high doses of SAHA as with the co-treatment, using clinically feasible doses of ICI and SAHA. In fact, ICI mimics the impact of high doses of SAHA through ER degradation, and then potentiate the repressional effect of low doses of SAHA on ERE-dependant transcription. Finally, the synergy of ICI and SAHA might increase the potency of breast cancer therapy.

L’infection par HIV-1 représente un des problèmes de santé publique majeurs de notre société actuelle. Le traitement HAART (Highly Active AntiRetroviral Therapy) inhibe le cycle réplicatif viral mais ne permet pas l’éradication du HIV-1. La principale cause de cet échec thérapeutique est la persistance de réservoirs cellulaires infectés de manière latente par HIV-1, qui, lors de l’arrêt du traitement HAART, sont à l’origine d’un rebond de la charge plasmatique virale. Le défi actuel est donc de découvrir de nouvelles méthodes d’élimination des cellules réservoirs. Une des stratégies envisagées est de forcer l’expression virale dans les cellules infectées de manière latente afin d’entraîner leur destruction suite à leur détection par le système immunitaire ou suite aux effets cytopathiques viraux. Parallèlement, le traitement HAART serait maintenu afin de limiter la propagation des virions néo-synthétisés. Plusieurs éléments sont impliqués dans la répression transcriptionnelle associée à la latence post-intégrationnelle du virus HIV-1 :la nature du site d’intégration ;l’absence de facteurs cellulaires inductibles tels que NF-κB ;la structure chromatinienne du provirus et les modifications post-traductionnelles des histones ;l’absence de niveaux suffisants de la protéine trans-activatrice Tat. De plus, notre laboratoire a précédemment mis en évidence un lien entre deux de ces éléments, en démontrant, dans une lignée modèle de latence post-intégrationnelle, que la cytokine pro-inflammatoire TNFα, un activateur de la voie de signalisation NF-κB, permet une réactivation synergique de l’expression virale combinée à l’inhibiteur d’histone-désacétylases (HDACI) TSA. Cependant, l’utilisation thérapeutique du TNFα et de la TSA est inenvisageable en raison de leurs toxicités.<p>\ / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La maladie d’Alzheimer (MA) est caractérisée par une perte progressive des capacités mnésiques et des fonctions cognitives accompagnée du développement de dégénérescences neurofibrillaires (DNFs) et de plaque séniles dans le parenchyme cérébral. La découverte de perturbations épigénétiques dans des cerveaux de patients Alzheimer ont mené la communauté scientifique à se tourner vers de nouvelles voies thérapeutiques. De telles altérations, notamment au niveau de l’acétylation des histones de la chromatine, pourraient rendre compte de dysfonctionnements dans l’expression des programmes génétiques. En utilisant les souris THY-Tau22 (développement progressif de DNFs), nous avons évalué l’efficacité de deux stratégies visant à augmenter l’acétylation des histones : activer les HATs et inhiber les HDACs. Ces deux stratégies permettent une récupération des performances en mémoire spatiale chez les souris THY-Tau22, ouvrant ainsi de nouveaux axes thérapeutiques et de recherches dans la MA. / Alzheimer’s disease (AD) is characterized by a progressive loss of memory and cognitive functions associated with the development of neurofibrillary tangles (NFTs) and amyloid plaques in the brain. Nowadays, there is no satisfactory cure for AD. The discovery of epigenetic alterations in AD brain led the scientist community to think about new therapeutic options. Such modifications, and notably those on histone acetylation of the chromatin, could be associated with the genetic dysfunctions observed in AD. The reestablishment of proper epigenetic regulations, and thus gene expression, appears as an original therapeutic option. Using THY-Tau22 mice, we assessed the effect of two strategies aimed at increasing histone acetylation with a HAT activator (CSP-TTK21) or an HDAC inhibitor (phenylbutyrate). We show that both therapeutic strategies allow the rescue of spatial memory performances in the THY-Tau22 mouse model. These results open new leads for AD therapeutics and research.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / The epigenetic state of any cell is, in part, regulated by the interaction of DNA with nuclear histones. Histone tails can be modified in a number of ways that impact on the availability of DNA to interact with transcriptional complexes, including methylation, acetylation, phosphorylation, ubiquituination, and sumoylation. Histones are acetylated by a large family of enzymes, histone acetyl transferases (HATs), and deacetylated by the histone deacetylases (HDACs). Acetylated histones are generally considered markers of genomic regions that are actively being transcribed, whereas deacetylated and methylated histones are generally markers of regions that are inactive. The goal of the present study was to 1) study the epigenetic state with regard to the presence of euchromatin and heterochromatin in the developing chick and murine retina, 2) study and compare the localization patterns of the classical HDACs in the developing chick and murine retina with respect retinal progenitors and early differentiated cell types 3) to test the hypothesis that overall HDAC activity is required for dividing retinal progenitors to leave the cell cycle and differentiate. Our results showed that the classical HDACs were ubiquitously expressed in the developing chick and murine retinas. Species specific differences as well as stage dependent variations were observed in the localization of the HDACs in the cell types that were studied in the chick and murine retina. Our preliminary results also showed that HDAC inhibition may lead to the inability of the cell types to leave the cell cycle and a subsequent increase in the number of progenitor cells present in the developing chick retina.