Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2014-05-22T11:53:53Z No. of bitstreams: 1 Gabriela do Espirito Santo Felix. Estudo...2014.pdf: 2020419 bytes, checksum: 9e1c45d01fa60a8783565057fa07fdc7 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-05-22T11:53:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Gabriela do Espirito Santo Felix. Estudo...2014.pdf: 2020419 bytes, checksum: 9e1c45d01fa60a8783565057fa07fdc7 (MD5) Previous issue date: 2014 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / INTRODUÇÃO: BRCA1, BRCA2, CHEK2 e TP53 são os principais genes supressores tumorais associados às síndromes de câncer de mama e ovário hereditário (HBOC) e Li-Fraumeni (LFS/LFL). Em cânceres hereditários, a frequência de mutações em genes de baixa penetrância, como CHEK2, está entre 1-10%, entretanto nos genes de alta penetrância, como BRCA1/2 e TP53, a frequência é <1%. Até o momento, estudos feitos no Brasil apenas descreveram apenas o perfil de susceptibilidade genética de populações das regiões sul/sudeste. OBJETIVO: Analisar a ancestralidade e oito mutações dos genes BRCA1, BRCA2, CHEK2 e TP53 em 102 pacientes com alto risco para HBOC do Nordeste do Brasil. MÉTODO: O DNA genômico foi extraído de sangue periférico. Todas as pacientes foram testadas para as seguintes mutações: BRCA1 (c.211A>G, c.66_67delAG e c.5266dupC), BRCA2 (c.5946_5946delT), CHEK2 (c.1100delC, c.444+1G>A e c.470T>C) e TP53 (c.1010G>A) por AS-PCR, PCR/RFLP ou sequenciamento. Um painel de nove AIMs (APO, AT3-I/D, CKMM, FY-NULL, GC*1S, GC*1F, LPL, PV92 e SB19.3) também foi utilizado para verificar a ancestralidade genética das pacientes. Todas pacientes assinaram o termo de consentimento. Os dados clínicos e epidemiológicos foram obtidos durante o aconselhamento genético ou nos prontuários médicos. RESULTADO: A idade média ao diagnóstico foi 43,08 anos (±10,85). A neoplasia mais frequente foi o câncer de mama (91,2%), seguido do câncer de ovário (4,9%) e de ambos os cânceres (3,9%). Entre os casos de câncer de mama o tipo histológico mais frequente foi o carcinoma ductal infiltrante (70,1%), contudo entre os casos de câncer de ovário foi o carcinoma seroso (77,8%). Observou-se elevada contribuição europeia (62,2%), provavelmente devido ao fato da maioria ser natural do interior da Bahia (52%). A maioria das pacientes apresentava história familiar de câncer (83,3%). Duas mutações foram encontradas: BRCA1*c.211A>G (2,94%) e TP53*c.1010G>A (0,98%). Todas as pacientes com mutação tiveram tumores agressivos e história familiar sugestiva de HBOC. Não houve diferença entre as pacientes com e sem mutação para uso de anticoncepcional, paridade, idade da menarca e idade ao diagnóstico. CONCLUSÕES: As mutações BRCA1*c.211A>G e TP53*c.1010G>A devem ser incluídas nos painéis de triagem mutacional usados em pacientes de alto risco para HBOC da Bahia. / INTRODUCTION: BRCA1, BRCA2, CHEK2 and TP53 are the mainly tumor suppressor genes associated with Hereditary Breast and Ovarian Cancer (HBOC) and Li-Fraumeni (LFS/LFL) syndromes. In hereditary cancers the frequency of mutations in susceptibility genes of low penetrance like CHEK2 is 1-10%, while in genes of high penetrance as BRCA1/2 and TP53 is <1%. Until now, the studies done in Brazil only described the susceptibility profile of populations from the south/southeast regions. OBJECTIVE: To analyze the ancestry and eight mutations of BRCA1, BRCA2, CHEK2 and TP53 genes in 102 patients at high-risk for HBOC from the Northeast of Brazil. METHOD: The genomic DNA was extracted from the peripheral blood. All patients were tested for the next mutations: BRCA1 (c.211A>G, c.66_67delAG and c.5266dupC), BRCA2 (c.5946_5946delT), CHEK2 (c.1100delC, c.444+1G>A and c.470T>C) and TP53 (c.1010G>A) by AS-PCR, PCR/RFLP or sequencing. A panel of nine AIMs (APO, AT3-I/D, CKMM, FY-NULL, GC*1S, GC*1F, LPL, PV92 and SB19.3) was also used to verify the genetic ancestry. All subjects signed the informed consent. The clinical and epidemiologic data were obtained during the genetic counseling or in the medical records. RESULTS: The mean age at diagnostic was 43.08 yrs (±10.85). The most frequent neoplasia was breast cancer (91.2%), followed by ovarian cancer (4.9%) and both cancers (3.9%). Among the breast cancer cases the most common histological type was the invasive ductal carcinoma (70.1%), while among the ovarian cancer cases was the serous carcinoma (77.8%). The study population showed a higher European ancestry contribution (62.2%), probably because most subjects were from the countryside of Bahia (52%). Most of the patients had familial history of cancer (83.3%). Two mutations were found: BRCA1*c.211A>G (2.94%) and TP53*c.1010G>A (0.98%). All patients with mutations had aggressive tumors and family history suggestive of HBOC. No differences were observed between patients with and without mutation for the use of oral contraceptive, parity, and age of menarche and diagnostic. CONCLUSION: The BRCA1*c.211A>G and TP53*c.1010G>A mutations should be included in mutational screening panel used in high-risk patients for HBOC from Bahia.

Os fatores genéticos e hereditários têm ganhado um foco especial como causa da dislexia, entretanto, há muito a ser estudado na busca de sua etiologia. Há vasta literatura associando o processamento fonológico ao aprendizado da leitura e escrita, porém pouco é investigado sobre a participação do processamento visual nas habilidades de leitura. Atualmente, a relação entre processamento fonológico e matemática tem sido apontada nas publicações científicas, sendo ainda pouco estudada, havendo necessidade de melhor compreensão entre a relação dessas habilidades, bem como as comorbidades entre dislexia e problemas na matemática. Este estudo teve como objetivo geral descrever o perfil endofenótipo dos sujeitos com dislexia referente à hereditariedade e influência do processamento fonológico e memória sequencial visual nas dificuldades da linguagem escrita e na matemática, no intuito de identificar semelhanças e diferenças no processamento da informação escrita entre indivíduos com dislexia e bons leitores. Participaram 35 indivíduos com o diagnóstico de dislexia e 46 bons leitores, de 8 a 13 anos e ambos os sexos. Nos dois grupos foram avaliadas as habilidades do processamento fonológico (consciência fonológica, acesso ao léxico e memória de trabalho fonológica), leitura de palavras, pseudopalavras, compreensão de texto, escrita e habilidades matemáticas. As habilidades do processamento fonológico e memória visual foram correlacionadas com a leitura, escrita e matemática nos dois grupos. Foi utilizado o Teste de Correlação de Pearson para correlacionar tais habilidades, e o Teste Qui-Quadrado e Teste U de Mann-Whitney para comparar o desempenho entre os grupos, adotando-se nível de significância de 5%. Encontrou-se que o histórico familial de problemas de aprendizagem esteve presente em mais da metade do grupo com dislexia, demonstrando que este é um importante fator de risco. Os indivíduos com dislexia apresentam pior desempenho no processamento fonológico, porém houve um pequeno número de disléxicos que não apresentou alterações na consciência fonológica e no acesso ao léxico. Em relação à memória de trabalho fonológica, os indivíduos com dislexia apresentaram pior desempenho, no entanto, quase metade dos bons leitores também apresentaram esta habilidade alterada. A maioria dos disléxicos apresentou o perfil de alteração nas três habilidades do processamento fonológico e um pequeno grupo apresentou a consciência fonológica e o acesso ao léxico preservado. Não houve diferenças significantes entre os grupos quanto à memória visual. Grande parte dos disléxicos apresentou dificuldades em habilidades matemáticas, o que foi encontrado em um pequeno grupo de bons leitores. Este estudo encontrou comorbidade entre dislexia e dificuldades matemáticas em 83% dos casos, sendo esta uma prevalência acima do que é descrito na literatura. As trocas ortográficas do tipo substituição de letras que representam fonemas surdos e sonoros e inversões parece ser um perfil da ortografia dos disléxicos. As habilidades de consciência fonológica, acesso ao léxico e memória de trabalho fonológica mostraram maior correlação na leitura e na escrita no grupo com dislexia, sugerindo que o processamento fonológico passa a ter menor participação na leitura e na escrita na medida em que os indivíduos se tornam leitores fluentes. A memória visual correlaciona-se com a matemática nos dois grupos. / Genetic and hereditarity factors have gained a special focus as the cause of dyslexia, however, there is much to be studied in the search for its etiology. There is extensive literature linking phonological processing to reading and writing learning, but the participation of visual processing in reading skills is little investigated. Currently, the relationship between phonological processing and mathematics has been identified in scientific publications, but still scarcely studied, there is need for better understanding the relationship between these skills as well as the comorbidities between dyslexia and problems in mathematics. This study aimed to describe the endophenotype profile of the subjects with dyslexia related to hereditarity and influence of phonological processing and visual sequential memory difficulties in written language and mathematics, in order to identify similarities and differences in written information processing between individuals with dyslexia and good readers. Participated in the study 35 diagnosed with dyslexia and 46 good readers, from 8 to 13 years old, both genders. Both groups were assessed the phonological processing skills (phonological awareness, lexical access and phonological working memory), words and pseudo words reading, reading comprehension, writing and math skills. The skills of phonological processing and visual memory were correlated with reading, writing and math in both groups. It was used the Pearson\'s Correlation Test to correlate these skills, and the Chi-square Test and Mann-Whitney Test to compare the performance between the groups, adopting a significance level of 5%. Family history of learning problems was present in more than half of the group with dyslexia, demonstrating that this is an important risk factor. Individuals with dyslexia performed worse in the phonological processing, but there was a small number of dyslexics that showed no alterations in phonological awareness and lexicon access. Regarding phonological working memory, individuals with dyslexia presented worse performance, however, nearly half of good readers also had this ability altered. Most dyslexics presented the profile of alterations in the three phonological processing skills and a small group presented phonological awareness and lexicon access preserved. There were no significant differences between groups as regards the visual memory. Much of dyslexics had difficulties in math skills, which were found in a small group of good readers. This study found comorbidity between dyslexia and mathematical difficulties in 83% of cases, which is a prevalence higher than what is described in the literature. Spelling exchanges like replacing letters that represent voiced and unvoiced phonemes and inversions appears to be a profile of the spelling of dyslexic. The phonological awareness skills, lexical access and phonological working memory showed higher correlation in reading and writing in the group with dyslexia, suggesting that phonological processing is replaced by lower participation in reading and writing insofar as individuals become fluent readers. The visual memory correlates with mathematics in both groups.

Os fatores genéticos e hereditários têm ganhado um foco especial como causa da dislexia, entretanto, há muito a ser estudado na busca de sua etiologia. Há vasta literatura associando o processamento fonológico ao aprendizado da leitura e escrita, porém pouco é investigado sobre a participação do processamento visual nas habilidades de leitura. Atualmente, a relação entre processamento fonológico e matemática tem sido apontada nas publicações científicas, sendo ainda pouco estudada, havendo necessidade de melhor compreensão entre a relação dessas habilidades, bem como as comorbidades entre dislexia e problemas na matemática. Este estudo teve como objetivo geral descrever o perfil endofenótipo dos sujeitos com dislexia referente à hereditariedade e influência do processamento fonológico e memória sequencial visual nas dificuldades da linguagem escrita e na matemática, no intuito de identificar semelhanças e diferenças no processamento da informação escrita entre indivíduos com dislexia e bons leitores. Participaram 35 indivíduos com o diagnóstico de dislexia e 46 bons leitores, de 8 a 13 anos e ambos os sexos. Nos dois grupos foram avaliadas as habilidades do processamento fonológico (consciência fonológica, acesso ao léxico e memória de trabalho fonológica), leitura de palavras, pseudopalavras, compreensão de texto, escrita e habilidades matemáticas. As habilidades do processamento fonológico e memória visual foram correlacionadas com a leitura, escrita e matemática nos dois grupos. Foi utilizado o Teste de Correlação de Pearson para correlacionar tais habilidades, e o Teste Qui-Quadrado e Teste U de Mann-Whitney para comparar o desempenho entre os grupos, adotando-se nível de significância de 5%. Encontrou-se que o histórico familial de problemas de aprendizagem esteve presente em mais da metade do grupo com dislexia, demonstrando que este é um importante fator de risco. Os indivíduos com dislexia apresentam pior desempenho no processamento fonológico, porém houve um pequeno número de disléxicos que não apresentou alterações na consciência fonológica e no acesso ao léxico. Em relação à memória de trabalho fonológica, os indivíduos com dislexia apresentaram pior desempenho, no entanto, quase metade dos bons leitores também apresentaram esta habilidade alterada. A maioria dos disléxicos apresentou o perfil de alteração nas três habilidades do processamento fonológico e um pequeno grupo apresentou a consciência fonológica e o acesso ao léxico preservado. Não houve diferenças significantes entre os grupos quanto à memória visual. Grande parte dos disléxicos apresentou dificuldades em habilidades matemáticas, o que foi encontrado em um pequeno grupo de bons leitores. Este estudo encontrou comorbidade entre dislexia e dificuldades matemáticas em 83% dos casos, sendo esta uma prevalência acima do que é descrito na literatura. As trocas ortográficas do tipo substituição de letras que representam fonemas surdos e sonoros e inversões parece ser um perfil da ortografia dos disléxicos. As habilidades de consciência fonológica, acesso ao léxico e memória de trabalho fonológica mostraram maior correlação na leitura e na escrita no grupo com dislexia, sugerindo que o processamento fonológico passa a ter menor participação na leitura e na escrita na medida em que os indivíduos se tornam leitores fluentes. A memória visual correlaciona-se com a matemática nos dois grupos. / Genetic and hereditarity factors have gained a special focus as the cause of dyslexia, however, there is much to be studied in the search for its etiology. There is extensive literature linking phonological processing to reading and writing learning, but the participation of visual processing in reading skills is little investigated. Currently, the relationship between phonological processing and mathematics has been identified in scientific publications, but still scarcely studied, there is need for better understanding the relationship between these skills as well as the comorbidities between dyslexia and problems in mathematics. This study aimed to describe the endophenotype profile of the subjects with dyslexia related to hereditarity and influence of phonological processing and visual sequential memory difficulties in written language and mathematics, in order to identify similarities and differences in written information processing between individuals with dyslexia and good readers. Participated in the study 35 diagnosed with dyslexia and 46 good readers, from 8 to 13 years old, both genders. Both groups were assessed the phonological processing skills (phonological awareness, lexical access and phonological working memory), words and pseudo words reading, reading comprehension, writing and math skills. The skills of phonological processing and visual memory were correlated with reading, writing and math in both groups. It was used the Pearson\'s Correlation Test to correlate these skills, and the Chi-square Test and Mann-Whitney Test to compare the performance between the groups, adopting a significance level of 5%. Family history of learning problems was present in more than half of the group with dyslexia, demonstrating that this is an important risk factor. Individuals with dyslexia performed worse in the phonological processing, but there was a small number of dyslexics that showed no alterations in phonological awareness and lexicon access. Regarding phonological working memory, individuals with dyslexia presented worse performance, however, nearly half of good readers also had this ability altered. Most dyslexics presented the profile of alterations in the three phonological processing skills and a small group presented phonological awareness and lexicon access preserved. There were no significant differences between groups as regards the visual memory. Much of dyslexics had difficulties in math skills, which were found in a small group of good readers. This study found comorbidity between dyslexia and mathematical difficulties in 83% of cases, which is a prevalence higher than what is described in the literature. Spelling exchanges like replacing letters that represent voiced and unvoiced phonemes and inversions appears to be a profile of the spelling of dyslexic. The phonological awareness skills, lexical access and phonological working memory showed higher correlation in reading and writing in the group with dyslexia, suggesting that phonological processing is replaced by lower participation in reading and writing insofar as individuals become fluent readers. The visual memory correlates with mathematics in both groups.