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Eine angemessene, regelmäßige sportliche Aktivität wirkt protektiv auf die Erhaltung und Wiederherstellung körperlicher und geistiger Gesundheit. Die Herzinsuffizienz ist nicht zuletzt durch ihre hohe Prävalenz ein internistisches Krankheitsbild von enormer Relevanz im klinischen Alltag. Im Rahmen einer bestehenden Herzinsuffizienz kann es zur pathophysiologischen Ausprägung einer gestörten Endothelfunktion kommen, welche sich in einer verringerten endothelialen Dilatationsfähigkeit ausdrücken kann. Das Ziel dieser Dissertation bestand in der Untersuchung der Auswirkungen eines körperlichen Trainings auf die Funktionsleistung der Endothelzellen von herzinsuffizienten Mäusen. Hierzu wurde in einem operativen Eingriff durch die Ligatur des Ramus interventricularis anterior bei jungen Mäusen ein herzinsuffizientes Tiermodell geschaffen und der sekundärpräventive Effekt eines anschließenden zehnwöchigen Laufbandtrainings eruiert. Als Funktionsmaß der Endothelzellen diente dabei ihre endothelabhängige Dilatationsfähigkeit, welche im Organbad erhoben wurde. Weiterhin lag der Fokus auf der Untersuchung des Einflusses der im Endothel exprimierten microRNA-21 und microRNA-126 im trainierten und untrainierten herzinsuffizienten Aortenendothel. Ihre Expression wurde in den verschiedenen Versuchsgruppen quantitativ mittels Real-Time PCR erfasst. In einem weiteren Ansatz bestand das Ziel, den Einfluss einer Angiotensin II- beziehungsweise Zytokinstimulation - als Modell eines mit der Herzinsuffizienz vergesellschafteten Inflammationsgeschehens - auf diese beiden endothelexprimierten microRNAs zu erforschen.

End-stage conditions such as chronic heart failure (CHF) and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) have shown some of the most dramatic increases in mortality in the developed world over the past 40 years. Both are therefore leading causes of morbidity and mortality worldwide and should be considered as a major economic and social burden that is both substantial and increasing. In these conditions, exercise therapy should play an integral part in maintaining the patient’s maximal level of independence and functioning, as well as slowing or possibly even stopping the progression of the condition. In this context the main objectives of these doctoral theses are: a. Proving the safety of different exercise modalities. b. Identifying the most effective exercise interventions in regards to clinical parameters. c. Proving the feasibility of outpatient rehabilitation programmes for these high risk populations. This work, therefore, combines three studies looking into the effects of non-pharmaceutical interventions – predominantly different exercise regimes in the two major conditions in the mortality statistics of CHF and COPD - both with a very poor prognosis. In conclusion it can be said that the results and experience of all three studies demonstrate the safe feasibility of different outpatient exercise interventions and suggest specific positive adaptations in patients with heart failure and COPD which also led to a lower hospitalisation rate. There are clear hints that the therapy spectrum could be supplemented significantly by specific training interventions. The financial implications for any health care system are also highly relevant.

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Eine angemessene, regelmäßige sportliche Aktivität wirkt protektiv auf die Erhaltung und Wiederherstellung körperlicher und geistiger Gesundheit. Die Herzinsuffizienz ist nicht zuletzt durch ihre hohe Prävalenz ein internistisches Krankheitsbild von enormer Relevanz im klinischen Alltag. Im Rahmen einer bestehenden Herzinsuffizienz kann es zur pathophysiologischen Ausprägung einer gestörten Endothelfunktion kommen, welche sich in einer verringerten endothelialen Dilatationsfähigkeit ausdrücken kann. Das Ziel dieser Dissertation bestand in der Untersuchung der Auswirkungen eines körperlichen Trainings auf die Funktionsleistung der Endothelzellen von herzinsuffizienten Mäusen. Hierzu wurde in einem operativen Eingriff durch die Ligatur des Ramus interventricularis anterior bei jungen Mäusen ein herzinsuffizientes Tiermodell geschaffen und der sekundärpräventive Effekt eines anschließenden zehnwöchigen Laufbandtrainings eruiert. Als Funktionsmaß der Endothelzellen diente dabei ihre endothelabhängige Dilatationsfähigkeit, welche im Organbad erhoben wurde. Weiterhin lag der Fokus auf der Untersuchung des Einflusses der im Endothel exprimierten microRNA-21 und microRNA-126 im trainierten und untrainierten herzinsuffizienten Aortenendothel. Ihre Expression wurde in den verschiedenen Versuchsgruppen quantitativ mittels Real-Time PCR erfasst. In einem weiteren Ansatz bestand das Ziel, den Einfluss einer Angiotensin II- beziehungsweise Zytokinstimulation - als Modell eines mit der Herzinsuffizienz vergesellschafteten Inflammationsgeschehens - auf diese beiden endothelexprimierten microRNAs zu erforschen.

Die chronische Herzinsuffizienz ist ein schwerwiegendes progredientes Krankheitsbild, das sich neben Dyspnoe und abnehmender Leistungsfähigkeit in einer nachgewiesenen Verschlechterung der HDL-Funktion manifestiert. In zahlreichen Studien, in denen der Einfluss von körperlichem Training auf die Progredienz der chronischen Herzinsuffizienz untersucht wurde, korrelierte dauerhaftes Ausdauertraining mit einer Verbesserung der eNOS-Aktivität und damit der HDLFunktion in Gefäßen. Ein Regulationsmechanismus von Endothelzellen besteht in der Expression von angiogenen microRNAs, die über negative Regulation die Proteinexpression beeinflussen. Ziel dieser Studie ist es nun, einen möglichen Zusammenhang zwischen der HDL-Funktionalität und der microRNA-Expression in Endothelzellen zu prüfen und damit die Funktionsänderung von HDL bei Herzinsuffizienten auf molekularer Ebene nachzuweisen. Zudem soll eine Beeinflussung der HDL-Funktion durch körperliches Training geprüft werden. Dafür wurde das HDL von gesunden und herzinsuffizienten Probanden (NYHAIII-Stadium) vor und nach einem vier- bzw. zwölfwöchigen Trainingsprogramm aus dem Plasma isoliert. Anschließend erfolgte mit dem gewonnenen HDL die 24-stündige Inkubation von HAEC-Kulturen. Nach Isolation der microRNAs aus dem gewonnenen Zelllysat konnte die Menge ausgewählter proangiogener miRs über RT-PCR quantifiziert werden. Die molekularbiologische Analyse der Proben zeigte eine, im Vergleich zu den Kontrollzellen, signifikant verringerte Menge an miR-21, -126 und -222 in den, mit HDLNYHAIII-inkubierten, Endothelzellen. Die miR-Expression der Endothelzellen zeigte nach dem Trainingsprogramm eine Annäherung an das Expressionsniveau der Kontrollen. Aus der dargelegten Studie wird so ersichtlich, dass das HDL von Herzinsuffizienten die Expression von proangiogenen microRNAs in Endothelzellen hemmt, was scheinbar in Korrelation mit der Ausbildung von endothelialen Dysfunktionen bei Herzinsuffizienz steht. Zudem konnte gezeigt werden, dass körperliches Training mit einer verbesserten Endothelfunktion über die Erhöhung der miR-Expression in Endothelzellen einhergeht.

Hintergrund: Die gegenwärtigen Richtlinien zur Herzinsuffizienzbehandlung schenken der Beurteilung des rechten Ventrikels nur wenig Aufmerksamkeit, da nur begrenzte Daten zu Determinanten der rechtsventrikulären Funktion und den Mechanismen, die zu seiner Insuffizienz führen bzw. der Beziehung zu den Ergebnissen zur Verfügung stehen. Fragestellung: Es war die Aufgabe der Studie, die Prävalenz der rechtsventrikulären Dysfunktion (RVD) zu bestimmen, klinische und hämodynamische Korrelate zu identifizieren und die Beziehung zu kardialer Mortalität bei Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) hervorgerufen durch die nicht-ischämische Kardiomyopathie (NICM) einzuschätzen. Methoden: In dieser prospektiv angelegten Studie wurden 423 Patienten mit kardiovaskulärer Magnetresonanztomographie (CMR) untersucht. Zudem wurde bei 100 Patienten zeitnah zur CMR-Untersuchung eine Rechtsherzkatheteruntersuchung durchgeführt. Die kardiale Mortalität wurde als Studienendpunkt definiert. Ergebnisse: Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,2 Jahren (IQR: 2,9 bis 7,6) starben 101 (24 %) der Patienten aufgrund eines kardialen Versagens. Es stellte sich heraus, dass die rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion (RVEF) ein starker Prädiktor für kardiale Mortalität nach Anpassung an Alter, NYHA-Klasse, systolischen Blutdruck, Herzfrequenz, Natrium und Kreatininserumspiegel, Myokardnarbe und linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ist. Patienten, die im Quintil mit der niedrigsten RVEF waren, hatten ein fast fünffach so hohes kardiales Mortalitätsrisiko im Vergleich zum höchsten Quintil (Hazard Ratio [95%-Konfidenzintervall (CI)]: 4,68 [2,43-9,02]; p<0,0001). Die RVEF hatte eine positive Korrelation zur LVEF (r=0,60; p=<0,0001), und eine umgekehrte Korrelation zum rechten Vorhofdruck (r=−0,32; p=0,001), mittleren pulmonalarteriellen Druck (r=−0,34, p=0,0005), transpulmonalen Gradienten (r=−0,28; p=0,006), aber keine mit dem pulmonalarteriellen Verschlussdruck (r=−0,15; p=0,13). In der multivariablen logistischen Regressionsanalyse des CMR und der klinischen und hämodynamischen Daten waren die LVEF (Odds Ratio [95%-CI]: 0,85 [0,78-0,92], p<0,0001), der transpulmonale Gradient (Odds Ratio [95%-CI]: 1,20 [1,09-1,32], p=0,0003) und der systolische Blutdruck (Odds Ratio [95%-CI]: 0,97 [0,94-0,99], p=0,02) die stärksten Prädiktoren für die RVD. Schlussfolgerungen: Die Untersuchung der RVEF mit CMR liefert wichtige prognostische Informationen unabhängig von etablierten Risikofaktoren bei Herzinsuffizienzpatienten. RVD steht in einer starken Verbindung mit beiden Kenngrößen der intrinsischen myokardialen Kontraktilität und der erhöhten Nachlast durch eine pulmonalvaskuläre Dysfunktion.:Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 1 Einleitung 1.1 Einführung in die Problemstellung der vorliegenden Arbeit 1.2 Nicht-ischämische Kardiomyopathie 1.3 Die Bedeutung des rechten Ventrikels für die Entwicklung der Herzinsuffizienz 1.4 Magnetresonanztomographie als Untersuchungsmethode 1.4.1 Einführung in die CMR 1.4.2 Allgemeine Grundlagen der MRT 1.4.3 True Fast Imaging with Steady-State Precession (TrueFISP) 1.4.4 Turbo Fast Low-Angle Shot (Turbo-FLASH) 1.5 Rechtsherzkatheter als Standarduntersuchung 1.6 Ziele der Studie 2 Patienten und Methoden 2.1 Patientenpopulation 2.2 Untersuchungsprotokoll MRT 2.2.1 Untersuchungstechnik 2.2.2 Bildanalyse 2.3 Rechtsherzkatheteruntersuchung 2.4 Verlaufsuntersuchung 2.5 Statistische Analyse 3. Ergebnisse 3.1 Basischarakteristika 3.2 Ergebnisse der Nachfolgeuntersuchung 3.3 Zusammenhang zwischen rechtsventrikulärer Dysfunktion und kardialer Mortalität 3.4 Prädiktoren der kardialen Mortalität 3.5 Bestimmungsfaktoren der rechtsventrikulären Dysfunktion 4 Diskussion 4.1 Ergebnisdiskussion 4.2 Grenzen der Studie 4.3 Schlussfolgerungen der Diskussion 4.4 Perspektiven 4.4.1 Kompetenz bei der Patientenbehandlung und Fähigkeiten der Prozedur 4.4.2 Ausblick für die zukünftige Behandlung 5 Zusammenfassung 6 Literaturverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Eidesstattliche Erklärungen Einhaltung der gesetzlichen Regeln Danksagung / Background: Current heart failure (HF) management guidelines place little emphasis on right ventricular (RV) assessment, due to limited available data on determinants of RV function and mechanisms leading to its failure, and relation to outcomes. Objective: To determine the prevalence of RV dysfunction (RVD), identify clinical and hemodynamic correlates, and assess the relation to cardiac mortality in HF with reduced left ventricular ejection fraction (LVEF) from non-ischemic cardiomyopathy (NICM). Methods: This study prospectively examined 423 patients with cardiovascular magnetic resonance (CMR). Right-heart catheterization was performed in 100 patients. The prespecified study endpoint was cardiac mortality. Results: During a median follow-up time of 6.2 years (IQR: 2.9 to 7.6) 101 (24%) patients died of cardiac causes. RVEF was a strong independent predictor of cardiac mortality after adjustment for age, HF functional class, systolic blood pressure, heart rate, serum sodium and creatinine levels, myocardial scar, and LVEF. Patients with the lowest quintile of RVEF had a near five-fold higher cardiac mortality risk compared to the highest quintile (hazard ratio [95% confidence interval (CI)]: 4.68 [2.43-9.02], p<0.0001). RVEF was positively correlated with LVEF (r=0.60, p=<0.0001), and inversely correlated with right atrial pressure (r=−0.32, p=0.001), mean pulmonary artery pressure (r=−0.34, p=0.0005), transpulmonary gradient, (r=−0.28, p=0.006) but not with pulmonary wedge pressure (r=−0.15, p=0.13). In multivariable logistic regression analysis of CMR, clinical, and hemodynamic data, LVEF, transpulmonary gradient, and systolic blood pressure were the strongest predictors of RVD (odds ratio [95% CI]: 0.85 [0.78-0.92], p<0.0001; 1.20 [1.09-1.32], p=0.0003; 0.97 [0.94-0.99], p=0.02, respectively). Conclusion: CMR assessment of RVEF provides important prognostic information independent of established risk factors in HF patients. RVD is strongly associated with both indices of intrinsic myocardial contractility and increased afterload from pulmonary vascular dysfunction.:Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 1 Einleitung 1.1 Einführung in die Problemstellung der vorliegenden Arbeit 1.2 Nicht-ischämische Kardiomyopathie 1.3 Die Bedeutung des rechten Ventrikels für die Entwicklung der Herzinsuffizienz 1.4 Magnetresonanztomographie als Untersuchungsmethode 1.4.1 Einführung in die CMR 1.4.2 Allgemeine Grundlagen der MRT 1.4.3 True Fast Imaging with Steady-State Precession (TrueFISP) 1.4.4 Turbo Fast Low-Angle Shot (Turbo-FLASH) 1.5 Rechtsherzkatheter als Standarduntersuchung 1.6 Ziele der Studie 2 Patienten und Methoden 2.1 Patientenpopulation 2.2 Untersuchungsprotokoll MRT 2.2.1 Untersuchungstechnik 2.2.2 Bildanalyse 2.3 Rechtsherzkatheteruntersuchung 2.4 Verlaufsuntersuchung 2.5 Statistische Analyse 3. Ergebnisse 3.1 Basischarakteristika 3.2 Ergebnisse der Nachfolgeuntersuchung 3.3 Zusammenhang zwischen rechtsventrikulärer Dysfunktion und kardialer Mortalität 3.4 Prädiktoren der kardialen Mortalität 3.5 Bestimmungsfaktoren der rechtsventrikulären Dysfunktion 4 Diskussion 4.1 Ergebnisdiskussion 4.2 Grenzen der Studie 4.3 Schlussfolgerungen der Diskussion 4.4 Perspektiven 4.4.1 Kompetenz bei der Patientenbehandlung und Fähigkeiten der Prozedur 4.4.2 Ausblick für die zukünftige Behandlung 5 Zusammenfassung 6 Literaturverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Eidesstattliche Erklärungen Einhaltung der gesetzlichen Regeln Danksagung

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