Autorizada por el autor, pero con restricción para ser publicada a texto completo hasta el año 2012 / El Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) es un desorden hiperandrogénico caracterizado en un 70% de los casos por insulinoresistencia con la consiguiente hiperinsulinemia compensatoria. Existen claras evidencias que indican que la hiperinsulinemia estimula la producción de los andrógenos en las pacientes con el síndrome. Sin embargo, el rol de los andrógenos sobre la sensibilidad a insulina aún no está del todo dilucidado. El principal efecto metabólico de la insulina corresponde a la activación de la ruta PI3K/Akt estimulando el transporte de glucosa al interior de la célula. La señalización de la insulina puede ser regulada en múltiples niveles, por ejemplo, se le ha atribuido a la proteína Caveolina-1 una regulación positiva sobre ella, además la fosforilación de Caveolina-1 en Y14 inducida por la hormona constituye un reflejo de la sensibilidad a la insulina en una célula. Por otro lado, se ha descrito una insulino-resistencia en el tejido adiposo, muscular y fibroblastos de las pacientes con SOP, sin embargo, no se ha descrito si esta situación ocurre en tejidos de naturaleza reproductora, como el endometrio. Por lo tanto, el objetivo de este trabajo fue evaluar si las condiciones endocrinometabólicas de las pacientes con SOP modifican la expresión y/o activación de moléculas de la vía metabólica de la insulina en células endometriales. Para ello, al evaluar en muestras endometriales los principales componentes relacionados con los efectos metabólicos de la insulina, observamos un menor contenido proteico de GLUT4, IRS-1, fosfo-Y612 IRS-1 y fosfo-Y14 Caveolina-1 en endometrios de pacientes con SOP e hiperinsulinemia (ESOP hINS) en relación a muestras controles (ENp), mientras que encontramos un mayor nivel de Caveolina-1 en ENp en relación a ESOP hINS. En tanto, el contenido del receptor de insulina (RI) y de su fosforilación en tirosina fue comparable entre ambos grupos. Como segunda aproximación, en una línea celular de estroma endometrial (T-HESCs) evaluamos el efecto de un exceso de glucosa (25 mM, 24 h), condición que se ha descrito genera resistencia a la insulina en cultivos celulares, encontrando que este pretratamiento se tradujo en una reducción de los niveles de Caveolina-1 y RI en relación a la condición control, así mismo, no observamos un incremento en la fosforilación de sustratos río abajo del RI (S473Akt y Y14Caveolina-1) ni en la captación de desoxiglucosa (DOG) inducida por un estímulo agudo con insulina. Por lo tanto, este pretratamiento es sugerente de una insulino2 resistencia en células T-HESCs. En los cultivos celulares también evaluamos el efecto de un exceso de testosterona (condición hiperandrogénica -HA-, 100 nM testosterona, 24 h) sobre los parámetros antes mencionados, encontrando sólo un aumento en los niveles de proteína del RI y de Caveolina-1 bajo esta condición, mientras que no se observó un incremento en la fosforilación de Akt en S473y Caveolina-1 en Y14 luego del estímulo con insulina. No obstante, luego de este pretratamiento las células incrementaron la capación de DOG después del estímulo con insulina, pero en un nivel menor al encontrado en las células controles. Finalmente, mediante el uso de inhibidores químicos corroboramos en T-HESCs la necesidad de la activación de la vía RI/PI3K/Akt para inducir el transporte de glucosa. Así mismo, determinamos que en estas células la fosforilación de Caveolina-1 en Y14 es independiente de la activación de quinasas de la familia Src, pero requiere de la completa actividad del RI. Por lo tanto, la condición hiperinsulínica e hiperandrogénica de las pacientes con SOP altera la expresión de proteínas relacionadas con los efectos metabólicos de la insulina a nivel endometrial, donde un mayor contenido de Caveolina-1 podría actuar como compensación frente a los defectos en esta señalización. A su vez, la testosterona no induce una resistencia a la insulina en células endometriales, por lo que el principal efecto deletéreo sobre la vía metabólica de esta hormona podría ser efecto del exceso de insulina asociado a las pacientes con el síndrome.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:26:19Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2001Bitstream added on 2014-06-13T18:29:58Z : No. of bitstreams: 1 ferraz_mfm_me_botfm.pdf: 1034837 bytes, checksum: 3d3a05a0e4702bf9aa71fa831523d395 (MD5) / Resistência Insulínica (IR) e Hiperandrogenismo (HA) na Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP), acompanhada de Acantose Nigricans (AN), denomina-se síndrome de HAIR-AN. Tem sido relacionada com risco aumentado para diabetes mellitus e doença cardiovascular. Estudam-se agentes que melhoram a resistência insulínica na SOP. OBJETIVO: Avaliar a eficácia da metformina em mulheres obesas com síndrome de HAIR-AN. PACIENTES/MÉTODOS: 16 mulheres receberam metformina (850mg/duas vezes ao dia/seis meses). Avaliaram-se: padrão do ciclo menstrual, Índice de Massa Corpórea (IMC), Relação Cintura Quadril, Índice de Ferriman e Gallwey (IFG), acantose nigricans, Teste de Tolerância à Glicose Oral, Área Sob a Curva de Glicemia (ASCG) e Insulina (ASCI), Glicemia/Insulina, Índice de Sensibilidade à Insulina (ISI), Testosterona total e livre, Globulina Carreadora dos Hormônios Sexuais (SHBG), Índice de Androgênios Livres (IAL), Androstenediona, Sulfato de Deidroepiandrosterona, Hormônio Luteinizante/Folículo Estimulante, Prolactina, Estradiol, Estrona, Perfil lipídico e Ultra-sonografia transvaginal. RESULTADOS: Houve melhora dos ciclos menstruais, redução significativa do IMC, IFG, glicemia (jejum e 120min), ASCI, testosterona livre e colesterol total.Os níveis de testosterona total, androstenediona e IAL diminuíram significativamente aos quatro meses de tratamento mas retornaram aos valores basais com seis meses. Aumentou (p<0,05) o ISI e a relação glicemia/insulina. CONCLUSÃO: A metformina é eficaz na síndrome de HAIR-AN: reduz o peso, a resistência insulínica, melhora a intolerância à glicose, os ciclos menstruais e o hiperandrogenismo. / Insulin Resistance (GO) and Hyperandrogenism (HA) in Polycystic Ovary Syndrome (PCOS), accompanied of Acanthosis Nigricans (A), it denominates HAIR-AN syndrome. It has been related with risk increased for diabetes mellitus and cardiovascular disease. They study agents that improve insuline resistance in PCOS. OBJECTIVE: Evaluate metformin effectiveness in obese women with HAIR-AN syndrome. PATIENTS/METHODS: 16 women received metformin (850mg/two times a day/6 months). They evaluated: menstrual cycle standard, Corporal Mass Index (CMI), Waist Hip Ratio, Ferriman's Index and Gallwey (FIG), acanthosis nigricans, Oral Glucose Tolerance Test, Area under the curves for Glycemia (ASCG) and Insulin (ASCI), Glycemia/Insulin, Insulin Sensitivity Index (ISI), Total and free Testosterone, sex hormone-binding globulin (SHBG), Free Androgens Index (FAI), Androstenedione, Deidroepiandrosterona's Sulfate, luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH), Prolactine, Estradiol, Estrone, lipidic profile and transvaginal Ultrasonographic. RESULTS: There was menstrual cycles improvement, significant reduction of IMC and IFG, of glycemia of fast and at 120 min, of ASCI, of free testosterone, androstenedione and total cholesterol. The levels of total testosterona, IAL decreased significantly at four treatment months but they returned to the basal values with six months. It increased (p<0,05) ISI and glycemia/insulin. CONCLUSION: Metformin is effective in HAIR-AN syndrome: it reduces the weight, the insulin resistance, improvement the intolerance to the glucose, the menstrual cycles and hyperandrogenism.

Magíster en biología de la reproducción / El Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP), es una disfunción endocrino-ginecológica de alta prevalencia en mujeres en edad fértil (5 al 10%). Se estima que el 64% de estas pacientes pueden presentar hiperandrogenismo e hiperinsulinemia. Antecedentes de literatura sugieren que elevados niveles de andrógenos e insulina conducirían a una desregulación en la señalización de FSH, lo que explicaría en parte la disfunción en los procesos de esteroidogénesis y angiogénesis en el SOP. Las vías de señalización activadas por FSH no han sido completamente dilucidadas en esta patología, por esto su evaluación podría contribuir a explicar la disfunción en el desarrollo folicular de las mujeres con SOP. La hipótesis de este trabajo propone: “FSH activa las vías de señalización PKA, MAPK, PI3K y PKC modulando la esteroidogénesis y el potencial angiogénico en células de la granulosa luteinizadas humanas. El efecto estimulatorio de FSH sobre las vías de señalización esta desregulado en las células de la granulosa luteinizadas cultivadas en condiciones hiperinsulínicas e hiperandrogénicas, disminuyendo la esteroidogénesis y aumentando la angiogénesis”. Este estudio se realizó en células de la granulosa (CG) provenientes de mujeres normales que participan del Programa IVF debido a infertilidad por factor masculino exclusivo. Las CG, fueron cultivadas en medio control y en medio hiperinsulínico e hiperandrogénico (medio I+T), y estimuladas con FSH a diferentes tiempos. Los resultados muestran que FSH estimula la fosforilación de las vías PKA y MAPK, y la secreción de progesterona, las cuales disminuyeron significativamente en CG cultivadas en medio I + T comparado con el medio control (P<0,05). La presente investigación destaca que el potencial angiogénico y los niveles del factor pro-angiogénico, VEGF, fueron significativamente mayores en CG estimuladas con FSH en medio I + T comparándolas con el medio control (P<0,05). FSH regula el potencial angiogénico, la secreción de VEGF y progesterona, a través de la vía de señalización MAPK, mientras que la vía de señalización PKA, dependiente de FSH, solo estaría regulando la producción de progesterona. Estos resultados sugieren, que el exceso de andrógenos e insulina alteran el microambiente folicular, modificando el efecto de FSH sobre las vías de señalización que regulan la esteroidogénesis y la angiogénesis. / Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS) is an endocrine-gynecological dysfunction with high prevalence in fertile women (5 to 10%). It is estimated that 64% of these patients may present hyperandrogenism and hyperinsulinemia. Is believed that high levels of androgens and insulin would lead to deregulation of FSH signaling. This notion could explain a dysfunction in the processes of steroidogenesis and angiogenesis in PCOS. The signaling pathways activated by FSH have not been completely elucidated in this pathology, therefore its evaluation could contribute to explain the dysfunction in the follicular development of women with PCOS. The hypothesis of this work was: "FSH activates the signaling pathways PKA, MAPK, PI3K and PKC that are involved in steroidogenesis and angiogenic potential in human luteinized granulosa cells. The FSH stimulatory effect on signaling pathways is deregulated in luteinized granulosa cells cultured under hyperinsulinic and hyperandrogenic conditions, decreasing steroidogenesis and increasing angiogenesis ". This study was performed on granulosa cells (GC) collected from normal women participating in the IVF Program due to exclusive male factor infertility. GC, were cultured in control medium and in hyperinsulinic and hyperandrogenic medium (I + T medium), and stimulated with FSH at different times. The results show that FSH stimulates phosphorylation of the PKA and MAPK pathways, and progesterone secretion, which decreased significantly in GC cultivated in I + T medium compared to the control medium (P <0.05). Interestingly, angiogenic potential and VEGF, pro-angiogenic factor levels, were significantly higher in GC stimulated with FSH in I + T medium compared to the control medium (P <0.05). FSH regulates the angiogenic potential, secretion of VEGF and progesterone through the MAPK signaling pathway, whereas the PKA signaling pathway, FSH dependent, only regulates the production of progesterone. These results suggest that excess androgens and insulin alter the follicular microenvironment, modifying the effect of FSH on the signaling pathways that regulate steroidogenesis and angiogenesis.

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) constituia causa mais freqüente de infertilidade, anovulação e hiperandrogenismo atualmente. Sua fisiopatogenia é em parte obscura. O hormônio anti-mülleriano (HAM),uma glicoproteína produzida pelas células da granulosa dos folículos pré-antrais e folículos antrais pequenos, parece exercer papel fundamental para seu surgimento, exacerbando o hiperandrogenismo intra-folicular e interferindo no mecanismo de seleção do folículo dominante. Além das alterações ovulatórias, há repercussões metabólicas decorrentes da síndrome, como a resistência à insulina (RI), que afeta entre 45 a 70% das mulheres com SOP em idade reprodutiva. Estratégias para aumentar a sensibilidade à insulina poderiam reduzir o impacto reprodutivo e metabólico da RI. Entre elas, destaca-se a metformina, uma droga anti-diabética oral, cuja utilização levaria a uma melhora dos padrões metabólicos e restabelecimento da ovulação. No presente estudo, foram avaliados a relação entre os níveis séricos de HAM e resistência insulínica antes e após o tratamento com metformina, comparados os níveis séricos de HAM na fase folicular precoce entre pacientes com e sem SOP e correlacionados os níveis de HAM com os níveis séricos de insulina, gonadotrofinas e androgênios. Foram realizadas dosagens séricas de HAM, androgênios e gonadotrofinas em 36 pacientes (16 com SOP e resistência insulínica e 20 eumenorreicas, sendo grupos pareados quanto à idade e índice de massa corpórea). No grupo SOP, foram avaliados níveis de HAM, insulina, glicemia e QUICKI (quantitative insulin check index) antes e depois do tratamento com metformina 1500 mg/dia por oito semanas. Foram encontrados níveis de HAM mais elevados no grupo SOP do que no grupo controle (49,9 ± 6,1 pmol/L versus 4,5 ± 2,1 pmol/L, p < 0,0001), assim como os níveis de hormônio luteinizante (LH) (10,3± 1,5 mUI/L versus 3,5 ±0,5 mUI/L, p=0,0004), testosterona (64,9 ± 5 ng/mL versus 41,1 ±4,7 ng/mL, p=0,0017) e 17-hidroxiprogesterona (17OHP) ( 90 ±16,8ng/ml versus 49,1 ±6,6 ng/ml; p= 0,03). Nas pacientes com SOP, houve correlação positiva forte entre os níveis de HAM pré-tratamento e testosterona (coeficiente r dePearson - R - de 0,83; p<0,0001). Também foi encontrada correlação positiva e significativa entre HAM e LH (R = 0,51; p = 0,04). As demais variáveis não apresentaram correlação significativa com o HAM pré-tratamento. Após o tratamento, houve redução significativa dos níveis de insulina (16,4 ± 2,6 mUI/ml versus 12 ± 1,9 mUI/ml; p=0,0132). Os níveis de HAM tiveram redução, porém sem diferença estatística (49,9 ± 6,1 versus 41,5 ± 5,6 pmol/L; p=0,06). Houve redução significativa nos níveis de testosterona (64,9 ± 5 ng/mL versus 49,3 ± 14 ng/mL). A correlação do HAM com os níveis de testosterona não persistiu após o tratamento com a metformina (R=0,08 e p=0,76). Assim, a manutenção dos níveis séricos de HAM após o uso da metformina, mesmo com a comprovada melhora metabólica e redução dos níveis de gonadototrofinas sugere que o papel do HAM na SOP baseia-se num mecanismo intrínseco ovariano, independente do eixo hipotálmo-hipófise-ovário e não influenciado pela resistência insulínica. / Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most frequent cause of infertility, anovulatory disordes and hyperandrogenism in young women. Its pathophisiology remains unclear and anti-mullerian hormone (AMH), a glycoprotein produced by the granulose cells of early developing follicles, seems to be fundamental to its development, by enhancing the intra-follicular hyperandrogenism and interfering in the selection of a dominant follicle. PCOS also causes metabolic disorders, such as insulin resistance (IR), that affects 45 to 70% of women with PCOS. Strategies to improve insulin sensitivity could reduce the reproductive and metabolic impact of IR.Metformin, a insulin-sensitizing agent, appears to improve the metabolicparameters and reestablish ovulatory cycles. In this study, we evaluated the relationship between anti-mullerian hormone serum levels and IR before and after protracted treatment with meformin; we also compared the anti-mullerian hormone levels in PCOS in the early follicular phase to normo-ovulatory women. The correlation of anti-mullerian hormone levels to insulin, gonatotropins and androgen serum levels was also evaluated. The study included 36 pacients (20 with PCOS and IR and 16 with ovulatory cycles). Anti-mullerian hormone serum levels, insulin, glucose and QUICKI (quantitative insulin check index) were evaluated in patients with PCOS before and after treatment with metformina 1500 mg/day during eight weeks. Anti-mullerian hormone serum levels were higher in PCOS (49,9 ± 6,1 pmol/L versus 4,5 ± 2,1 pmol/L, p < 0,0001), as well as luteinizing hormone (LH) levels (10,3± 1,5 mUI/L versus 3,5 ±0,5 mUI/L, p=0,0004), testosterone (64,9 ± 5 ng/mL versus 41,1 ±4,7 ng/mL, p=0,0017) and 17-ydroxyprogesterone (17OHP) ( 90 ±16,8ng/ml versus 49,1 ±6,6 ng/ml; p= 0,03). In PCOS, there is a positive correlation between anti-mullerian hormoneserum levels and testosterone (R= 0,83; p<0,0001) before treatment; this correlation did not persisted after treatment (R=0,08 e p=0,76). There is also a positive correlation between anti-mullerian hormone serum levels before metformin treatment and LH (R= 0,83; p<0,0001). No correlations were found between anti-mullerian hormone serum levels before treatment and other parameters. After treatment, insulin serum levels reduced (16,4 ± 2,6 mUI/ml versus 12 ± 1,9 mUI/ml; p=0,0132). AMH serum levels also reduced, but therewas no statically significant difference (49,9 ± 6,1 versus 41,5 ± 5,6 pmol/L; p=0,06). Testosterone serum levels decreased significantly (64,9 ± 5 ng/mL versus 49,3 ± 14 ng/mL). No correlation between AMH and testosterone levels was found after treatment (r=0, 08 e p=0, 76). The maintenance of AMH serum levels after treatment with metformin, despite the enhance of metabolic parameters and reduction of the gonadrotopins levels, suggests that AMH acts in the pathophisiology of PCOS by a intra-ovarian mechanism, that does not depend on the neuroendrocine axis and that is not influenced by IR.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:35:39Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-08-20Bitstream added on 2014-06-13T19:24:59Z : No. of bitstreams: 1 rehme_mfb_dr_botfm.pdf: 2280081 bytes, checksum: b44989e75865f4acff4695729feffce0 (MD5) / A síndrome dos ovários policísticos (SOP) afeta 5 a 8% das mulheres no menacme e é caracterizada pela anovulação crônica e hiperandrogenismo. A obesidade central e a resistência insulínica (RI) são freqüentes na SOP e desempenham um papel fundamental na etiopatogenia da síndrome metabólica (SM). O hiperandrogenismo tem sido questionado como um fator importante no desenvolvimento da SM em mulheres com SOP. Verificar se o hiperandrogenismo influencia no desenvolvimento de síndrome metabólica em pacientes com SOP. Foram avaliados retrospectivamente os dados clínicos, bioquímicos e ultrassonográficos de 180 mulheres com SOP diagnosticadas pelos critérios de Rotterdam e de 70 mulheres com obesidade simples. As pacientes com SOP foram classificadas de acordo com o índice de massa corporal (IMC) em SOP não obesas e SOP obesas. As pacientes obesas simples não apresentaram hiperandrogenismo clínico nem bioquímico. O índice de sensibilidade à insulínica (ISI) foi avaliado pelo HOMA-IR e ISI de Matsuda e DeFronzo. A SM foi diagnosticada pelos critérios do NCEP-ATP III com modificações sugeridas pelo consenso de Rotterdam. A média de idade das pacientes foi de 27,3 + 4,7 no grupo das pacientes SOP não obesas; 28,8 + 5,0 nas SOP obesas e 27,4 + 5,2 nas obesas simples (p=0, 0773), e o IMC foi de 25,1+3,0 kg/m2; 37,0+ 5,5 kg/m2 e 36,0+ 4,2 kg/m2 respectivamente (p<0, 001). A prevalência de RI e SM não diferiu entre as pacientes obesas com e sem SOP e foi significativamente maior do que nas SOP não obesas (p<0, 001). Entretanto a prevalência de SM foi maior nas SOP obesas com hiperandrogenismo... / Polycystic ovary syndrome (PCOS) affects 5-8% of women at menacme and is characterized by chronic anovulation and hyperandrogenism. Central obesity and insulin resistance (IR) are frequent in PCOS and play a leading role in the etiopathogeny of metabolic syndrome (MS). Hyperandrogenism has been suggested as an important factor in the development of MS in women with PCOS. To determine whether hyperandrogenism influences the development of metabolic syndrome in patients with PCOS. Clinical, biochemical and ultrasonographic data on 180 women with PCOS, as diagnosed by the Rotterdam criteria, and 70 women with simple obesity were retrospectively analyzed. According to body mass index, PCOS patients were classified as nonobese with PCOS and obese with PCOS. No clinical or biochemical hyperandrogenism was observed in patients with simple obesity. Insulin sensitivity indices (ISI) were assessed as proposed by HOMA-IR and ISI (Matsuda and De Fronzo). MS was diagnosed based on NCEP-ATP III criteria with modifications suggested by the Rotterdam consensus. Mean age was 27.3 + 4.7 among non-obese patients with PCOS, 28.8 + 5.0 in obese patients with POS, and 27.4 + 5.2 in those with simple obesity (p=0.0773), while BMI was 25.1+3.0 kg/m2, 37.0+ 5.5 kg/m2 and 36.0+ 4.2 kg/m2, respectively (p<0.001). The prevalence of IR and MS did not differ between obese patients with and without PCOS, and was significantly higher in these patients than in non-obese women with PCOS (p<0.001). The prevalence of MS, however, was higher... (Complete abstract click electronic access below)

Orientador: Anaglória Pontes / Banca: Tamara Goldberg / Banca: Marcos Felipe Silva de Sá / Banca: José Alcione Macedo Almeida / Banca: Cleusa Cascaes Dias / Resumo: A síndrome dos ovários policísticos (SOP) afeta 5 a 8% das mulheres no menacme e é caracterizada pela anovulação crônica e hiperandrogenismo. A obesidade central e a resistência insulínica (RI) são freqüentes na SOP e desempenham um papel fundamental na etiopatogenia da síndrome metabólica (SM). O hiperandrogenismo tem sido questionado como um fator importante no desenvolvimento da SM em mulheres com SOP. Verificar se o hiperandrogenismo influencia no desenvolvimento de síndrome metabólica em pacientes com SOP. Foram avaliados retrospectivamente os dados clínicos, bioquímicos e ultrassonográficos de 180 mulheres com SOP diagnosticadas pelos critérios de Rotterdam e de 70 mulheres com obesidade simples. As pacientes com SOP foram classificadas de acordo com o índice de massa corporal (IMC) em SOP não obesas e SOP obesas. As pacientes obesas simples não apresentaram hiperandrogenismo clínico nem bioquímico. O índice de sensibilidade à insulínica (ISI) foi avaliado pelo HOMA-IR e ISI de Matsuda e DeFronzo. A SM foi diagnosticada pelos critérios do NCEP-ATP III com modificações sugeridas pelo consenso de Rotterdam. A média de idade das pacientes foi de 27,3 + 4,7 no grupo das pacientes SOP não obesas; 28,8 + 5,0 nas SOP obesas e 27,4 + 5,2 nas obesas simples (p=0, 0773), e o IMC foi de 25,1+3,0 kg/m2; 37,0+ 5,5 kg/m2 e 36,0+ 4,2 kg/m2 respectivamente (p<0, 001). A prevalência de RI e SM não diferiu entre as pacientes obesas com e sem SOP e foi significativamente maior do que nas SOP não obesas (p<0, 001). Entretanto a prevalência de SM foi maior nas SOP obesas com hiperandrogenismo... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Polycystic ovary syndrome (PCOS) affects 5-8% of women at menacme and is characterized by chronic anovulation and hyperandrogenism. Central obesity and insulin resistance (IR) are frequent in PCOS and play a leading role in the etiopathogeny of metabolic syndrome (MS). Hyperandrogenism has been suggested as an important factor in the development of MS in women with PCOS. To determine whether hyperandrogenism influences the development of metabolic syndrome in patients with PCOS. Clinical, biochemical and ultrasonographic data on 180 women with PCOS, as diagnosed by the Rotterdam criteria, and 70 women with simple obesity were retrospectively analyzed. According to body mass index, PCOS patients were classified as nonobese with PCOS and obese with PCOS. No clinical or biochemical hyperandrogenism was observed in patients with simple obesity. Insulin sensitivity indices (ISI) were assessed as proposed by HOMA-IR and ISI (Matsuda and De Fronzo). MS was diagnosed based on NCEP-ATP III criteria with modifications suggested by the Rotterdam consensus. Mean age was 27.3 + 4.7 among non-obese patients with PCOS, 28.8 + 5.0 in obese patients with POS, and 27.4 + 5.2 in those with simple obesity (p=0.0773), while BMI was 25.1+3.0 kg/m2, 37.0+ 5.5 kg/m2 and 36.0+ 4.2 kg/m2, respectively (p<0.001). The prevalence of IR and MS did not differ between obese patients with and without PCOS, and was significantly higher in these patients than in non-obese women with PCOS (p<0.001). The prevalence of MS, however, was higher... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2017-07-03T12:17:44Z No. of bitstreams: 1 MariaHelenaVieiraDeMelo_DISSERT.pdf: 1200116 bytes, checksum: 18ff16af8c77b5da46b3a799b3da7fdd (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2017-07-05T15:40:57Z (GMT) No. of bitstreams: 1 MariaHelenaVieiraDeMelo_DISSERT.pdf: 1200116 bytes, checksum: 18ff16af8c77b5da46b3a799b3da7fdd (MD5) / Made available in DSpace on 2017-07-05T15:40:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MariaHelenaVieiraDeMelo_DISSERT.pdf: 1200116 bytes, checksum: 18ff16af8c77b5da46b3a799b3da7fdd (MD5) Previous issue date: 2017-05-05 / O objetivo do presente estudo foi avaliar e comparar a espessura dos m?sculos levantadores do ?nus em mulheres com s?ndrome dos ov?rios polic?sticos e com ciclo menstrual normal. Atrav?s de um estudo anal?tico com delineamento transversal, foram recrutadas 10 (dez) mulheres com s?ndrome do ov?rio polic?stico (grupo SOP) e 10 (dez) mulheres com ciclo menstrual normal (grupo controle). As volunt?rias foram avaliadas por uma ficha de avalia??o e pelo exame de ultrassonografia transperineal. O plano axial foi utilizado para avaliar a espessura dos m?sculos levantadores do ?nus no lado direito e do lado esquerdo. A estat?stica descritiva e o teste de Mann Whitney foram utilizados para caracterizar a amostra e para comparar os grupos. Os resultados mostraram que a m?dia de idade foi de 25,1 (? 2,1) e 24,2 (? 1,9) no grupo SOP e controle, respectivamente (p> 0,05). N?o h? diferen?a significativa entre a espessura dos m?sculos do assoalho p?lvico ? direita (Grupo SOP: Direito 1,12 (? 0,5); Esquerda 1,08 (? 0,6) e Controle Grupo: Direito 0,89 (? 0,6); Esquerda 0,94 (? 0,4). Concluiu-se que as mulheres jovens com SOP e ciclo menstrual normal n?o mostram diferen?as na espessura dos m?sculos do assoalho p?lvico identificados pelo ultrassom. No entanto, o grupo com SOP mostrou uma tend?ncia a apresentar uma maior espessura. Talvez, este fato pode ser devido ao estado de hiperandrogenismo ou sobrecarga abdominal. O enriquecimento intelectual e cient?fico ? item indissoci?vel de um Programa de P?s-Gradua??o, por apresentar um perfil multidisciplinar, possibilitou aos alunos um contato diferenciado abrangendo diversos temas da ?rea de sa?de, permitindo ampliar os horizontes acad?micos e cient?ficos e adquirir pensamento cr?tico e anal?tico com senso de responsabilidade. Todas essas caracter?sticas s?o essenciais para influencias o desenvolvimento de pesquisas na ?rea de sa?de, o que exige do pesquisador um conhecimento amplo e t?cnico em diferentes temas. / OBJECTIVE: to evaluate pelvic floor muscle (PFM) thickness in women with polycystic ovary syndrome (PCOS) group and compare it to those with normal menstrual cycle (control group). MATERIALS AND METHODS: transperineal ultrasound examination was used to evaluate the thickness of the bilateral pelvic floor muscles RESULTS: The mean age was 25.1(? 2.1) and 24.2(? 1.9) years in PCOS and control groups, respectively (p> 0.05). Body mass index averaged 22.5(? 0.9) in the control group and 27.8(? 2.6) in the PCOS group (p = 0.03). There was no difference between the thickness of the pelvic floor muscles (PCOS Group: Right 1.12(? 0.5), Left 1.0 (? 0.6) and control group: Right 0.89(? 0.6); Left 0.94(? 0.4)). CONCLUSIONS: there was no differences in pelvic floor muscle thickness identified by ultrasound. However, the PCOS group exhibited a tendency to greater thickness. This may be due to the state of hyperandrogenism or abdominal overload. Intellectual and scientific enrichment is an indissociable item of a Post-Graduation Program, because it presents a multidisciplinary profile, enabled the students to have a differentiated contact covering several health topics, allowing to broaden academic and scientific horizons and acquire critical and analytical thinking with sense of responsability. All these characteristics are essential for influencing the development of health research, which requires the researcher to have a broad and technical knowledge on different topics.

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) constituia causa mais freqüente de infertilidade, anovulação e hiperandrogenismo atualmente. Sua fisiopatogenia é em parte obscura. O hormônio anti-mülleriano (HAM),uma glicoproteína produzida pelas células da granulosa dos folículos pré-antrais e folículos antrais pequenos, parece exercer papel fundamental para seu surgimento, exacerbando o hiperandrogenismo intra-folicular e interferindo no mecanismo de seleção do folículo dominante. Além das alterações ovulatórias, há repercussões metabólicas decorrentes da síndrome, como a resistência à insulina (RI), que afeta entre 45 a 70% das mulheres com SOP em idade reprodutiva. Estratégias para aumentar a sensibilidade à insulina poderiam reduzir o impacto reprodutivo e metabólico da RI. Entre elas, destaca-se a metformina, uma droga anti-diabética oral, cuja utilização levaria a uma melhora dos padrões metabólicos e restabelecimento da ovulação. No presente estudo, foram avaliados a relação entre os níveis séricos de HAM e resistência insulínica antes e após o tratamento com metformina, comparados os níveis séricos de HAM na fase folicular precoce entre pacientes com e sem SOP e correlacionados os níveis de HAM com os níveis séricos de insulina, gonadotrofinas e androgênios. Foram realizadas dosagens séricas de HAM, androgênios e gonadotrofinas em 36 pacientes (16 com SOP e resistência insulínica e 20 eumenorreicas, sendo grupos pareados quanto à idade e índice de massa corpórea). No grupo SOP, foram avaliados níveis de HAM, insulina, glicemia e QUICKI (quantitative insulin check index) antes e depois do tratamento com metformina 1500 mg/dia por oito semanas. Foram encontrados níveis de HAM mais elevados no grupo SOP do que no grupo controle (49,9 ± 6,1 pmol/L versus 4,5 ± 2,1 pmol/L, p < 0,0001), assim como os níveis de hormônio luteinizante (LH) (10,3± 1,5 mUI/L versus 3,5 ±0,5 mUI/L, p=0,0004), testosterona (64,9 ± 5 ng/mL versus 41,1 ±4,7 ng/mL, p=0,0017) e 17-hidroxiprogesterona (17OHP) ( 90 ±16,8ng/ml versus 49,1 ±6,6 ng/ml; p= 0,03). Nas pacientes com SOP, houve correlação positiva forte entre os níveis de HAM pré-tratamento e testosterona (coeficiente r dePearson - R - de 0,83; p<0,0001). Também foi encontrada correlação positiva e significativa entre HAM e LH (R = 0,51; p = 0,04). As demais variáveis não apresentaram correlação significativa com o HAM pré-tratamento. Após o tratamento, houve redução significativa dos níveis de insulina (16,4 ± 2,6 mUI/ml versus 12 ± 1,9 mUI/ml; p=0,0132). Os níveis de HAM tiveram redução, porém sem diferença estatística (49,9 ± 6,1 versus 41,5 ± 5,6 pmol/L; p=0,06). Houve redução significativa nos níveis de testosterona (64,9 ± 5 ng/mL versus 49,3 ± 14 ng/mL). A correlação do HAM com os níveis de testosterona não persistiu após o tratamento com a metformina (R=0,08 e p=0,76). Assim, a manutenção dos níveis séricos de HAM após o uso da metformina, mesmo com a comprovada melhora metabólica e redução dos níveis de gonadototrofinas sugere que o papel do HAM na SOP baseia-se num mecanismo intrínseco ovariano, independente do eixo hipotálmo-hipófise-ovário e não influenciado pela resistência insulínica. / Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most frequent cause of infertility, anovulatory disordes and hyperandrogenism in young women. Its pathophisiology remains unclear and anti-mullerian hormone (AMH), a glycoprotein produced by the granulose cells of early developing follicles, seems to be fundamental to its development, by enhancing the intra-follicular hyperandrogenism and interfering in the selection of a dominant follicle. PCOS also causes metabolic disorders, such as insulin resistance (IR), that affects 45 to 70% of women with PCOS. Strategies to improve insulin sensitivity could reduce the reproductive and metabolic impact of IR.Metformin, a insulin-sensitizing agent, appears to improve the metabolicparameters and reestablish ovulatory cycles. In this study, we evaluated the relationship between anti-mullerian hormone serum levels and IR before and after protracted treatment with meformin; we also compared the anti-mullerian hormone levels in PCOS in the early follicular phase to normo-ovulatory women. The correlation of anti-mullerian hormone levels to insulin, gonatotropins and androgen serum levels was also evaluated. The study included 36 pacients (20 with PCOS and IR and 16 with ovulatory cycles). Anti-mullerian hormone serum levels, insulin, glucose and QUICKI (quantitative insulin check index) were evaluated in patients with PCOS before and after treatment with metformina 1500 mg/day during eight weeks. Anti-mullerian hormone serum levels were higher in PCOS (49,9 ± 6,1 pmol/L versus 4,5 ± 2,1 pmol/L, p < 0,0001), as well as luteinizing hormone (LH) levels (10,3± 1,5 mUI/L versus 3,5 ±0,5 mUI/L, p=0,0004), testosterone (64,9 ± 5 ng/mL versus 41,1 ±4,7 ng/mL, p=0,0017) and 17-ydroxyprogesterone (17OHP) ( 90 ±16,8ng/ml versus 49,1 ±6,6 ng/ml; p= 0,03). In PCOS, there is a positive correlation between anti-mullerian hormoneserum levels and testosterone (R= 0,83; p<0,0001) before treatment; this correlation did not persisted after treatment (R=0,08 e p=0,76). There is also a positive correlation between anti-mullerian hormone serum levels before metformin treatment and LH (R= 0,83; p<0,0001). No correlations were found between anti-mullerian hormone serum levels before treatment and other parameters. After treatment, insulin serum levels reduced (16,4 ± 2,6 mUI/ml versus 12 ± 1,9 mUI/ml; p=0,0132). AMH serum levels also reduced, but therewas no statically significant difference (49,9 ± 6,1 versus 41,5 ± 5,6 pmol/L; p=0,06). Testosterone serum levels decreased significantly (64,9 ± 5 ng/mL versus 49,3 ± 14 ng/mL). No correlation between AMH and testosterone levels was found after treatment (r=0, 08 e p=0, 76). The maintenance of AMH serum levels after treatment with metformin, despite the enhance of metabolic parameters and reduction of the gonadrotopins levels, suggests that AMH acts in the pathophisiology of PCOS by a intra-ovarian mechanism, that does not depend on the neuroendrocine axis and that is not influenced by IR.

Objective: To compare glycemic index and load (GI and GL) in the usual diet of PCOS and control women and to investigate whether dietary GI and GL are associated with body composition and anthropometric and metabolic variables across PCOS phenotypes. Design: Cross-sectional study. Setting: University hospital outpatient clinic. Patients: 61 women with PCOS and 44 non-hirsute women with ovulatory cycles. Interventions: Metabolic work-up, biochemical and hormonal assays, assessment of body composition and rest metabolic rate, physical activity (pedometer), and food consumption (food frequency questionnaire). Main outcome measure(s): GI and GL. Results: Mean age was 23.7±6.3 years. The prevalence of obesity was 44.3% in PCOS women and 31.8% in controls. Median GI for the group was 58. PCOS patients with GI>58 had higher BMI, worse metabolic profile, and lower intake of fibers. GI was correlated with BMI in controls and with lipid accumulation product (LAP) in the PCOS group, and was higher in classic PCOS vs. other groups. Conclusions: Dietary GI is increased in PCOS patients, especially in the classic PCOS phenotype. Increased dietary GI is associated with a less favorable anthropometric and metabolic profile in PCOS.

O endométrio é a mucosa que reveste o útero. A receptividade uterina é definida como um estado em que o endométrio se encontra receptivo à implantação do blastocisto. E, a preparação do endométrio para a implantação não é somente uma questão de estimulação hormonal adequada, depende da interação entre o blastocisto e o endométrio. Esta interação envolve uma complexa sequência de eventos de sinalização e uma variedade de moléculas. As concentrações de interleucina-8 (IL-8) e interleucina-1β (IL-1β) estão correlacionadas com o processo de implantação. Em humanos, a taxa de insucesso desse processo é alta e ocasionada por diversos fatores. A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é um distúrbio endócrino-ginecológico que afeta de 6 a 8 % das mulheres em idade reprodutiva, e se caracteriza, principalmente, por anovulação crônica e hiperandrogenismo, estando diretamente relacionada à infertilidade feminina. Apesar da incerteza sobre a causa primária da SOP, há relatos sobre a importância da hiperinsulinemia na sua promoção. O objetivo deste trabalho foi estabelecer um modelo de hiperinsulinemia e hiperandrogenismo em células estromais endometriais in vitro, simulando características de SOP; identificar o melhor gene normalizador para estudos de expressão gênica em amostras das células em cultivo; avaliar o efeito da metformina sobre a proliferação celular e expressão gênica da IL-8 e IL-1β no modelo proposto. O tecido endometrial foi obtido de pacientes submetidas a histerectomia. A cultura primária das células estromais foi padronizada e as células foram divididas em sete grupos de tratamento: estradiol (G1); estradiol e progesterona (G2); estradiol, progesterona e insulina (G3); estradiol, progesterona e diidrotestosterona (G4); estradiol, progesterona e metformina (G5); estradiol, progesterona, insulina e diidrotestosterona (G6); estradiol, progesterona, insulina, diidrotestosterona e metformina (G7). Foi realizada análise de imunocitoquímica para vimentina para confirmação do cultivo com células estromais. Para avaliar a viabilidade e proliferação celular ao longo do tempo foi utilizado o ensaio de MTT em dois tempos diferentes de cultivo. As extrações de RNA foram realizadas e o cDNA obtido das amostras foi utilizado para a amplificação do mRNA de cinco genes candidatos a normalizadores e para avaliar a expressão dos genes da IL-8 e IL-1β através de PCR em tempo real.O estabelecimento da cultura de células estromais foi confirmado através da coloração positiva para a proteína vimentina. As células mantiveram-se viáveis durante todo o período de cultivo, apresentando aumento significativo na proliferação celular no tempo 8 em relação ao tempo 4 em todos os grupos. O grupo G7 (tratado durante 48 horas com metformina) apresentou uma menor taxa de proliferação em relação aos grupos G2, G3 e G6. Para análise de expressão gênica nestas células, o gene que mostrou os melhores parâmetros de estabilidade de expressão no modelo celular proposto foi o gene HPRT1. Observamos uma maior expressão do gene da IL-8 no grupo G5 tratado durante 48 horas em relação ao mesmo grupo tratado durante o período de 24 horas. Verificou-se maior expressão do gene da IL-1β no grupo G5 quando comparado a todos os outros grupos no período de 48 horas de tratamento com metformina. Entretanto, o grupo G7, também tratado com metformina, não apresentou diferença estatística em relação ao tempo de tratamento em nenhum dos genes estudados. Esses resultados demonstram que o modelo de hiperinsulinemia e hiperandrogenismo em cultura de células estromais endometriais é viável. Neste modelo, em que foram testados cinco genes em relação à sua estabilidade de expressão, o gene HPRT1 apresentou uma boa estabilidade, ao contrário de outros genes frequentemente utilizados como genes de referência. O tratamento com metformina apresentou um efeito antiproliferativo nas células do grupo hiperinsulinêmico e hiperandrogênico. No período de 48 horas aumentou a expressão do gene da IL-1β no grupo tratado somente com o medicamento. Sugerindo uma ação inibitória da insulina sobre a expressão dos genes da IL-8 e IL-1β no grupo hiperinsulinêmico e hiperandrogênico. Mais estudos são necessários para melhor entendimento do efeito da metformina nos fatores envolvidos durante a implantação. / The endometrium is the mucosa lining the uterus. The uterine receptivity is defined as a condition in which the endometrium is receptive to implantation of the blastocyst. The preparation of the endometrium for implantation is not only a matter of proper hormonal stimulation, it depends on the interaction between the blastocyst and the endometrium. This interaction involves a complex sequence of events and a variety of signaling molecules. The concentrations of interleukin-8 (IL-8) and interleukin-1β (IL-1β) are correlated to the implantation process. In humans, the failure rate of this process is high and caused by several factors. The polycystic ovary syndrome (PCOS) is an endocrine-gynecological disorder that affects from 6 to 8 % of women of reproductive age. It is characterized mainly by chronic anovulation and hyperandrogenism and directly related to female infertility. Despite the uncertainty about the primary cause of PCOS, there are reports about the importance of hyperinsulinemia in promoting it. The aim of this study was to establish a model of hyperinsulinemia and hyperandrogenism in endometrial stromal cells in vitro, simulating features of PCOS; to identify the best housekeeping gene for gene expression studies in the cultured cells; to evaluate the effects of metformin on cell proliferation, as well as IL-8 and IL-1β gene expression in the proposed culture model. The human endometrial tissue was obtained from patients undergoing hysterectomy. The primary culture of stromal cells was standardized and divided into seven treatment groups: estradiol (G1); estradiol and progesterone (G2); estradiol, progesterone and insulin (G3); estradiol, progesterone and dihydrotestosterone (G4); estradiol, progesterone and metformin (G5); estradiol, progesterone, insulin and dihydrotestosterone (G6); estradiol, progesterone, insulin, dihydrotestosterone and metformin (G7). Immunocytochemistry analysis for vimentin were performed. Cell viability and proliferation were evaluated by MTT assay at two days in different times of cultivation. RNA extractions were performed and the cDNA obtained from primary culture was used to amplify five candidates to housekeeping genes mRNA and to evaluate IL-8 and IL1β expression by real time PCR. The stromal culture cell establishment was confirmed by positive staining for vimentin. The cells remained viable throughout the cultivation period, with significant cell proliferation increase at day 8 compared to day 4 in all groups. The G7 group (metformin treated for 48 hours) showed lower proliferation rate than G2, G3 and G6 groups. For gene expression analysis in these cells, the gene showing the best parameters of stability of expression was HPRT1. Increased gene expression of IL-8 was observed in G5 group treated for 48 hours compared to the same group during 24 hours. Similarly, the G5 group showed higher IL-1β gene expression when compared to all other groups treated with metformin for 48 hours. However, the G7 group, also metformin treated, did not show statistically significant difference in treatment time of any studied genes. These results suggest that model of hyperinsulinemia and hyperandrogenism in endometrial stromal cells is viable and provides a good cell sampling to molecular analysis under different experimental conditions. In this model, several genes were tested for expression stability. HPRT1 presented the best values, unlike others classical housekeeping genes. The metformin treatment showed an antiproliferative effect on cells in hyperinsulinemic and hyperandrogenic group and at 48 hours increased IL-1β gene expression in the treated group with the drug alone. It suggests an inhibitory action of insulin on these genes expression in the hyperinsulinemic and hyperandrogenic group. More studies are needed to better understand the effect of metformin on the factors involved during implantation.