The majority of climate-health impacts are the result of extreme climatic events. In the Amazon region, hydrological extremes have become more frequent in recent years. Evidence exists about how these hydrological extremes affect the forest itself, yet little information is available on the impacts on human health. Hospitalisations for respiratory diseases are the leading cause of hospitalisations, excluding pregnancy related causes, for both Brazil, and the Brazilian Amazon. It has been shown elsewhere that during drought events and periods of intense fires there are statistically significant associations with respiratory health. Despite the increase in hydrological extremes and high rates of deforestation and fires observed annually in the Legal Amazon, there are limited studies linking such events and respiratory health. The lack of explicit spatial understanding about these connections restrains the ability of policymakers to plan and implement regional mitigation and adaptation policies in order to cope with predicted effects of climate change in the Amazon, one of Brazil’s poorest regions. Thus, this thesis explores the impacts of three large hydrological extremes: the 2005, and 2010 droughts and the 2009 flood, on children’s respiratory health in the Legal Amazon. The research is two-fold; firstly to establish how the extremes and associated human disturbance impact respiratory health in the region. A Geographically Weighted Poisson Regression is adopted which allows for local spatial data analysis to identify any relationships between selected variables and children’s respiratory health throughout the Legal Amazon. The second part explores local communities’ knowledge of respiratory health and the links to the environment which has assisted in creating recommendations to cope with respiratory health and environmental problems in the Legal Amazon.

The exploitation of metallic sulfide ores produces vast quantities of fine-grained wastes hosting potentially toxic elements (PTEs). There are concerns that, if improperly disposed of and managed, waste mineral particles can behave as vectors that disperse PTEs via aeolian and fluvial transport, subsequently contaminating soils and crops used to support human populations. The importance of these particles, as sources and influencers of PTE biogeochemistry in productive soils, has received limited research. Long-term (365 d) batch incubation experiments, field weathering experiments and phytoavailability trials, were performed to establish the rate, patterns and factors limiting PTE (Cd, As, Hg) release from grains of sphalerite (Zn(Fe,Cd)S), arsenopyrite (FeAsS) and cinnabar (HgS) into soil matrices (0.1 % mineral:soil m/m), and the bioavailability of the liberated PTEs to important food crops (Tricitum aestivum, wheat and Oryza sativa, rice). All three of the ores underwent chemical weathering in oxic agricultural soils of both temperate and sub-tropical provenance, during which nonessential PTEs (cadmium, mercury, arsenic) were released in bioavailable forms, at rates relevant to agricultural production. Sphalerite weathered at a rate of 0.6 to 1.2 % a-1 (Cd basis) in the experimental soils, releasing 0.5 to 1 μmol Cd g-1 ZnS a-1 into the soil matrix. Cinnabar weathering reached a maximum of 12.0 – 13.5 % (Hg basis) after 90 days exposure in oxic soils, whereas arsenopyrite weathering was rapid and extensive, reaching 56 to 66 % (S basis) after 180 days. The PTE concentrations accumulated in edible grains of wheat and rice grown in the sulfide-contaminated soils were higher than international food safety limits by factors of 8 (Cd in rice), 10 – 30 (Hg in wheat and rice) and 8 – 12 (As in wheat and rice). The primary geochemical factors controlling PTE release and bioavailability were solid-phase associations (i.e. PTEs complexed by clays, metal oxyhydroxides and organic matter) and the precipitation of secondary mineral phases. Weathering arsenopyrite grains were passivated from further oxidation by secondary iron-arsenate phases, which also co-precipitated arsenic liberated from the ore. Secondary phase formation was identified as the cause of decreasing extractable Hg (liberated from cinnabar) after mercury release from cinnabar peaked (≤ 90 days exposure). For sphalerite, the evidence indicates that secondary sulfide phases formed under flooded (sulfate-reducing) soil conditions (paddy rice), limited the bioavailability of cadmium previously liberated under oxic conditions. These key findings demonstrate a potential human health hazard relating to the dispersal of PTE-hosting sulfide ore particles produced by mining activities into soils supporting human populations via crop contamination. This work also highlights differences in ore geochemistry, showing the need for additional research on different ore minerals and their alteration products.

Formaldehyde is one of the most prevalent and toxic chemicals found indoors, where we spend ~90% of our lives. Chronic exposure to formaldehyde indoors, therefore, is of particular concern, especially for sensitive populations like children and infants. Unfortunately, no effective filtration control strategy exists for its removal. While research has shown that proteins in sheep's wool bind permanently to formaldehyde, the extent of wool's formaldehyde removal efficiency and effective removal capacity when applied in active filtration settings is unknown. In this research, wool capacity experiments were designed using a plug flow reactor and air cleaner unit to explore the capacity of wool to remove formaldehyde given different active filtration designs. Using the measured wool capacity, filter life and annual costs were modeled in a typical 50 m₃ room for a variety of theoretical filter operation lengths, air exchange rates, and source concentrations. For each case, annual filtration costs were compared to the monetary benefits derived from wool resale and from the reduction in cancer rates for different population types using the DALYs human exposure metric. Wool filtration was observed to drop formaldehyde concentrations between 60-80%, although the effective wool removal capacity was highly dependent on the fluid mechanics of the filtration unit. The air cleaner setup yielded approximately six times greater capacity than the small-scale PFR designed to mimic active filtration (670 [mu]g versus 110 [mu]g HCHO removed per g of wool, respectively). The outcomes of these experiments suggest that kinematic variations resulting from different wool packing densities, air flow rates, and degree of mixing in the units influence the filtration efficiency and effective capacity of wool. The results of the cost--benefit analysis show that for the higher wool capacity conditions, cost-effectiveness is achieved by the majority of room cases when sensitive populations like children and infants are present. However, for the average population scenarios, filtration was rarely worthwhile, showing that adults benefit less from reductions in chronic formaldehyde exposure. These results suggest that implementation of active filtration would be the most beneficial and cost-effective in settings like schools, nurseries, and hospitals that have a high percentage of sensitive populations. / text

EXP. 1 Les objectifs étaient d'étudier l'impact potentiel d'un stress thermique dans différentes régions de Thaïlande, de déterminer la répartition mensuelle des vêlages au cours de l'année et de déterminer les sources de variation environnementales de l'intervalle vêlage fécondation (IVF) chez des vaches primipares. Les données climatiques ont été obtenues dans les 25 stations météorologiques provinciales officielles couvrant les 33 provinces inclues dans cette étude. Les données de reproduction ont été fournies par le bureau de " Biotechnology in Livestock Production, Department of Livestock Development, Ministry of Agriculture and Cooperatives ". Ces données concernaient 13 548 lactations de 2004 à 2006. Le plus faible index température-humidité (ITH) a été obtenu en décembre (72) et le plus élevé en avril (80). L'ITH a différé suivant les régions (P<0,0001) et les mois (P<0,0001) et une interaction a été observée entre la région et le mois (P<0,0001). Les vêlages ont été les plus fréquents en septembre et octobre (13,1 - 14,91%) et les moins fréquents en février (4,14 %). L'intervalle moyen vêlage-fécondation était de 151,70 jours. Le mois de vêlage (P<0,0001) et la région (P<0,0001) ont eu un effet sur l'IVF. Les vaches ayant vêlé en février ont eu l'IVF le plus long (219 ± 11 jours) alors que les vaches ayant vêlé en octobre et novembre ont eu l'IVF le plus court (133 ± 7 et 133 ± 7 jours). EXP. 2 Les objectifs étaient 1) d'étudier les effets d'un stress thermique sur le retour de l'activité ovarienne et sur les concentrations plasmatiques en acides gras non estérifiés (AGNE), insulin-like growth factor-1 (IGF-1) et cortisol chez des vaches laitières primipares en post-partum, et 2) d'étudier les effets d'un stress thermique sur la perte embryonnaire de vaches laitières primipares. Cette étude a été réalisée dans une ferme laitière commerciale et comprenait 68 vaches primipares. La proportion de cyclicité ovarienne normale lors d'un stress thermique modéré (SM ; 72 ≤ ITH < 78) était plus élevée qu'en présence d'un stress thermique sévère (SS ; 78 ≤ ITH < 89) (P<0,01). L'intervalle vêlage - 1ère ovulation, l'intervalle vêlage - 1ère IA, l'IVF et la fertilité à la 1ère IA n'étaient pas différents suivant le niveau de stress thermique (SM ou SS). La note d'état corporel et le poids vif n'étaient pas influencés par les groupes d'ITH. Les concentrations plasmatiques en AGNE, IGF-1 et cortisol ne différaient pas entre les groupes d'ITH. La production de lait était différente entre groupes (SM > SS, P=0,03). Ni le nombre, ni les différents types de mortalité embryonnaire n'ont été affectés par le stress thermique. EXP. 3 L'objectif était d'étudier si la supplémentation en béta-carotène pendant le tarissement pouvait 1) augmenter les concentrations sanguines en béta-carotène post-partum 2) améliorer la fonction ovarienne et la progestéronémie 3) améliorer l'involution et la santé utérines 4) améliorer la production laitière et la composition du lait 5) modifier le statut hormonal et métabolique de la vache 6) augmenter la concentration colostrale en IgG 7) modifier le statut hormonal et métabolique et l'activité enzymatique chez le veau nouveau-né. Quarante vaches laitières hautes productrices de race Prim'Holstein ont été utilisées. Un supplément en beta-carotène à été donné individuellement à la moitié des vaches (1g/j ; groupe BC) à partir du tarissement et jusqu'au vêlage. Une supplémentation en béta-carotène pendant le tarissement a augmenté les concentrations en béta-carotène des vaches (P<0,0001). Vingt-huit jours post-partum, le pourcentage de neutrophiles était plus élevé dans le groupe BC que dans le groupe témoin (T) (frottis cervical ; T : 21.0 ± 3.22% vs BC : 9.7 ± 3.14%, P<0,05 et frottis utérin; T: 32.0 ± 3.86% vs BC: 20.9 ± 3.76% ; P<0,05). La concentration plasmatique en hydroxyproline était plus élevée dans le groupe BC que dans le groupe T 21 jours post-partum (T : 15.0 ± 1.33µmol/L vs. BC : 20.8 ± 1.33µmol/L ; P<0,01). La supplémentation en béta-carotène pendant le tarissement n'a pas eu d'effets sur l'activité ovarienne, la progestéronémie, les diamètres du cervix et des cornes utérines, la production laitière et la composition du lait, le statut métabolique et hormonal des vaches, la concentration colostrale en IgG, le statut hormonal et métabolique et l'activité enzymatique du veau nouveau-né.

Notre première étude épidémiologique s'est intéressée aux causes et facteurs de l'obésité juvénile au Liban. Elle montre que 17.1 % des adolescents Libanais sont en surpoids et 4.5% sont obèses. Les garçons sont plus en surpoids et obèses comparés aux filles (23% et 8.1% vs 12.7 et 1.8%). L'obésité, surtout chez les garçons, est associée à des habitudes sédentaires, à une déstructuration alimentaire et à un statut socioéconomique élevé. L'excès de masse grasse et les désordres métaboliques et hormonaux associés à l'obésité, surtout chez les adolescentes, aggravent le stress oxydant (SO). Ainsi, dans notre deuxième étude nous avons examiné l'effet de l'insulino‐résistance (IR) et de l'inflammation dans la survenue du SO au repos et en réponse à un exercice exhaustif chez les adolescentes en surpoids. Ces dernières présentent un SO plus élevé au repos (diminution du rapport GSH/GSSG, α‐tocophérol et GPx) et en réponse à un exercice exhaustif (augmentation F2‐Isop, ROOH, MPO) en comparaison aux adolescentes non obèses. Ce SO est corrélé à la composition corporelle et à l'IR et à l'inflammation basales. Toutefois, le paramètre déterminant du SO post‐exercice dans le groupe en surpoids était la surconsommation d'oxygène. L'entraînement aérobie est connu pour augmenter la résistance de l'organisme contre le SO induit par l'exercice chez le sujet sain. Notre dernier objectif, a été d'examiner l'effet de 3 mois d'entraînement aérobie multivarié sur le SO post‐exercice chez des adolescentes en surpoids. L'entraînement, en améliorant la composition corporelle chez les adolescentes en surpoids, a atténué la peroxidation lipidique et l'inflammation post‐exercice (F2‐IsoP, ROOH, LDLox, MPO) renforçant ainsi la tolérance de l'organisme vis‐à‐vis du SO induit par l'exercice

Dans les années qui ont suivi l'apparition de l'infection par le VIH, la priorité était donnée à la recherche thérapeutique. Depuis l'introduction des trithérapies antirétrovirales en 1996, la mortalité et la morbidité liées du VIH ont fortement chuté. Cependant, l'épidémie reste très active, notamment chez les hommes ayant des relations sexuelles avec d'autres hommes (HSH), signifiant la nécessité d'un changement de paradigmes en termes de dépistage et de prévention. Cette thèse suit l'évolution d'une partie de la recherche en épidémiologie du VIH dans les pays du Nord, en s'intéressant d'abord à l'efficacité des traitements pour ensuite s'orienter vers les limites et les nouvelles stratégies de dépistage du VIH et enfin aborder le thème de la prévention. Elle regroupe cinq études épidémiologiques conduites en France.La première étude, conduite chez 175 patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral, a montré que le lopinavir/ritonavir était efficace quelques soient les polymorphismes portés par la protéase virale. La seconde étude, basée sur un modèle économique prenant en compte l'évolution des pratiques médicales et l'impact des nouveaux traitements a montré que le coût des soins relatifs au VIH est 535000€ par patient (coût actualisé : 320700€) pour une espérance de vie de 26,5 ans dans les conditions actuelles de prise en charge. Elle met en évidence que le coût annuel d'un patient est d'autant plus élevé qu'il débute la prise en charge à un stade avancé de la maladie (21600€/an s'il accède aux soins en stade sida ou avec un taux de CD4<200/mm3 vs. 19400€ avec un taux de CD4>500/mm3, coûts non actualisés). La troisième étude portant sur 1008 patients VIH nouvellement diagnostiqués, a montré que 93% des patients avaient consulté un médecin généraliste dans les trois années qui précèdent le diagnostic de VIH et que 82% des patients inclus qui consultaient pour des symptômes associés au VIH durant cette période avaient une opportunité manquée de proposition de dépistage du VIH. De même, 55% des HSH qui mentionnaient à une structure de soins leur appartenance à ce groupe à risque, avaient une opportunité manquée de dépistage. La quatrième étude a évalué un dépistage communautaire du VIH auprès des HSH (532 HSH ont été testés dans le cadre de l'étude). Ce dépistage a atteint des personnes à risque d'acquisition du VIH dont un tiers se dépistait peu dans les autres structures de dépistage. Parmi les 15 hommes testés positif (2,8%), 12 (80%) ont reçu la confirmation de leur séropositivité pour le VIH et ont été liés aux soins (médiane des CD4 =550/mm3). La cinquième étude, basée sur un design cas-témoins et menée chez les HSH dans le Nord (53 cas de syphilis précoce et 90 témoins) a mis en évidence la fellation réceptive sans préservatif et l'utilisation de jouets sexuels anaux comme principaux facteurs de risque de la syphilis. Nos résultats montrent les limites des stratégies actuelles de dépistage et sont en faveur d'un dépistage systématique du VIH en routine dans les structures de soins primaires, d'une extension de l'offre de dépistage pour les populations à risque spécifique et d'une prévention renforcée axée sur les mesures de réduction des risques du VIH mais aussi des IST. A l'ère des traitements antirétroviraux efficaces, bien tolérés, mais coûteux, le dépistage et la prévention sont des enjeux de poids dans la maitrise de l'épidémie.

Les lésions iléales de patients atteints de maladie de Crohn (MC) sont anormalement colonisées par Escherichia coli adhérent et invasif (AIEC). Les mutations du gène NOD2 sont un facteur de risque pour la MC iléale et diminuent la clairance bactérienne. Le système immunitaire inné et la flore commensale sont indispensables au maintien de l'intégrité de la barrière intestinale. Le but de notre étude est d'évaluer l'impact d'un déséquilibre de la flore commensale induit par un traitement antibiotique sur la colonisation par AIEC chez des souris sauvages (WT) et NOD2 knock-out (NOD2KO), et les conséquences sur l'inflammation intestinale.MÉTHODE : Après un traitement antibiotique de 3 jours par voie orale, des souris WT et NOD2KO sont infectées avec 10^9 UFC d'AIEC (06362 ou LF82) une fois par jour pendant 2 jours. Les contrôles sont constitués de souris non infectées et de souris infectées sans traitement antibiotique. Les animaux sont sacrifiés à J1, J5 et J60 après l'infection par AIEC. En parallèle, des souris WT sont infectées par AIEC consécutivement à un traitement par dextran sodium sulfate (DSS) et sont sacrifiées 9 jours plus tard. Des échantillons de côlon, d'iléon, et tissus mésentériques sont prélevés pour 1) quantifier AIEC dans les muqueuses colique et iléale, 2) étudier la translocation bactérienne et 3) évaluer les signes d'inflammation histologiques et moléculaires. RÉSULTATS : Sans traitement antibiotique, AIEC n'est pas capable de coloniser les souris WT et NOD2KO. Comparé aux animaux non traités, le traitement antibiotique a permis une augmentation significative de la colonisation des flores adhérentes colique et iléale par AIEC chez les souris WT et NOD2KO. Une colonisation persistante par AIEC était encore observée à J5 uniquement chez les souris NOD2KO, mais n'était plus détectée à J60. La translocation mésentérique d'AIEC était observée uniquement chez les souris NOD2KO. De plus, on remarque une plus grande sensibilité des souris NOD2KO traitées par antibiotiques à la colonisation intestinale par des entérobactéries opportunistes potentiellement pathogènes. Aucun signe d'inflammation intestinale histologique ou moléculaire n'est observé chez les souris WT et NOD2KO traitées par antibiotiques et infectées par AIEC. Au cours de la colite induite par le DSS, une colonisation et une persistance d'AIEC ont été observés dans le côlon. De plus, une augmentation dramatique des paramètres clinique, histologique et moléculaire de la colite a été observé chez les souris infectées par AIEC mais pas chez les souris infectées par une souche d'E. coli commensale.CONCLUSION : Le traitement antibiotique était nécessaire à la colonisation de l'intestin et des tissus mésentériques par AIEC, et la persistance d'AIEC était dépendante de NOD2. AIEC a exacerbé une colite préexistante induite par le DSS chez les souris WT.

Les mécanismes neurologiques responsables du déclenchement et de l'homéostasie du sommeil, et du sommeil paradoxal (SP) en particulier, sont l'objet d'un nombre toujours plus important d'études du fait notamment de l'attention croissante portée aux pathologies associées. Les travaux rapportés dans cette thèse s'inscrivent parfaitement dans cette dynamique puisqu'ils ont pour objectif de mieux caractériser les populations neuronales mises en jeu dans la régulation du SP ainsi que leurs interactions. Dans cette optique, nous avons combiné différentes approches techniques complémentaires à savoir : neuroanatomie fonctionnelle, polysomnographie et pharmacologie sur animal libre de se mouvoir. Nous avons ainsi pu démontrer pour la première fois la nature glutamatergique des neurones du SLD, région pontique jouant un rôle central dans la mise en place du SP. De plus, s'il est généralement admis que ces neurones du SLD sont sous le contrôle de neurones GABAergiques situés au niveau de la partie ventrolatérale de la substance grise périaqueducale (VLPAG), le contrôle de ces derniers est encore soumis à controverse. Les résultats que nous avons obtenus suggèrent fortement que l'aire latérale de l'hypothalamus (LH) serait responsable de ce contrôle et donc de celui du SP. En effet, la LH est l'afférence majeure à la VLPAG activée lors d'une hypersomnie de SP. En outre, son inactivation par application locale de muscimol entraine la disparition totale du SP et l'activation des neurones GABAergiques de la VLPAG projetant sur le SLD. En parallèle, nous avons étudié le rôle du noyau réticulé paragigantocellulaire dorsal (DPGi) dans la genèse du SP. Bien que le DPGi fût déjà connu pour être responsable de l'inhibition du locus coeruleus (LC) durant les phases de SP, nous apportons ici un certain nombre d'arguments suggérant que le DPGi pourrait être responsable de l'inhibition, non seulement du LC, mais également de l'ensemble des neurones adrénergiques et noradrénergiques. Cela suggère donc que ce noyau joue également un rôle majeur dans la régulation du SP. Les données rapportées dans cette thèse permettent donc de mieux appréhender les mécanismes neuronaux contrôlant la survenue et la régulation du SP. En particulier, ils apportent de nouvelles données en faveur d'un rôle central de l'hypothalamus dans la régulation du SP puisqu'il constituerait le générateur principal de cet état.

Comprendre le processus chirurgical, c'est à dire comprendre le processus d'apprentissage du geste à réaliser, sa préparation, son exécution et enfin son optimisation est un projet ambitieux. Depuis 2008, nous avons mené une collaboration étroite avec l'Innovation Center Computer Assisted Surgery de l'Université de Leipzig en Allemagne et utilisé leur outil, le "Surgical Workflow Editor" qui permet d'enregistrer en direct toute l'activité gestuelle d'un chirurgien sous la forme d'un triplet action-instrument-cible. Nous avons choisi d'étudier des procédures chirurgicales " simples", c'est-à-dire des procédures fréquentes, standardisées et de courte durée. Nous avons donc enregistré au bloc opératoire du service de Neurochirurgie de l'Hôpital Universitaire de Leipzig l'activité gestuelle des chirurgiens réalisant des procédures chirurgicales rachidienne (exérèse d'une hernie discale lombaire) et crânienne (exérèse d'un adénome hypophysaire par voie transsphénoïdale), puis de la même façon, ces procédures ont été enregistrées dans le service de Neurochirurgie de l'Hôpital Universitaire de Rennes. Les résultats ont montré les relations existant dans la pratique chirurgicale entre l'expérience des chirurgiens et la technique gestuelle dans un contexte de chirurgie réelle. Nous avons pu démontrer qu'il existe une réelle optimisation gestuelle évoluant avec la saniorisation des chirurgiens : économie globale du temps d'intervention, économie du nombre de gestes dans les phases les plus stéréotypées particulièrement avec la main dominante, optimisation de la main non dominante dans les phases les plus complexes.

La maladie coronaire d'origine ischémique reste l'une des principales causes de mortalité dans le monde industrialisé. Le traitement de l'ischémie aiguë du myocarde est cependant entré dans une nouvelle ère où la mortalité peut être diminuée de moitié en utilisant des procédures qui permettent un retour rapide du débit sanguin dans la zone ischémique du myocarde, c'est-à-dire la revascularisation. Toutefois, cette reperfusion entraîne par elle-même des complications appelées lésions de la reperfusion qui ont été décrites pour la première fois par Jennings et al., en 1960. Par conséquent, le développement de stratégies cardioprotectrices associées à la reperfusion constitue un besoin majeur en clinique afin d'améliorer la fonction myocardique, de diminuer l'incidence des arythmies, de retarder l'apparition de la mort cardiomyocytaire et de limiter la taille de l'infarctus du myocarde lors de l'ischémie/reperfusion (I/R). La découverte de deux formes principales de mécanismes cardioprotecteurs endogènes, qui consistent en la réalisation de brefs cycles d'I/R appliqués avant l'ischémie (pré-conditionnement ischémique) ou après une longue période d'ischémie au début de la reperfusion (post-conditionnement ischémique), a encouragé la recherche de nouveaux moyens pharmacologiques capables de protéger le myocarde ischémié/reperfusé et a développé nos connaissances sur les bases moléculaires des lésions et de la survie cellulaire au cours des processus d'I/R.L'étude des mécanismes responsables de l'induction de la mort cellulaire a permis de mettre en évidence le rôle prépondérant joué par la mitochondrie et l'augmentation de la perméabilité de ses membranes, induite notamment par la formation/ouverture d'un pore au niveau des points de contacts entre les membranes mitochondriales ; ce pore a été appelé " pore de transition de la perméabilité mitochondriale " (mPTP). L'inhibition de l'ouverture de ce pore apparaît comme une stratégie privilégiée pour protéger le myocarde.De nombreuses études ont montré que les espèces réactives d'oxygène (EROs) jouent un rôle majeur dans les lésions de l'I/R et dans l'ouverture du mPTP. En revanche, il existe peu d'informations claires sur le seuil et la période de production (ischémie et/ou reperfusion) des EROs qui conduisent à l'ouverture du mPTP.Par conséquent, nous avons mis au point un modèle cellulaire d'hypoxie/réoxygénation (H/R) afin d'établir une relation causale entre la production d'EROs, l'ouverture du mPTP et la mort cellulaire tout en explorant le rôle de différents types d'EROs.Ce modèle d'H/R développé sur des cardiomyocytes de rats adultes fraîchement isolés nous a permis de mesurer en temps réel et simultanément la production des EROs, l'ouverture du mPTP et la mort cellulaire. Nous avons montré que la production des EROs débute pendant la période d'hypoxie et que cette production est directement liée à l'augmentation du temps d'hypoxie. Cette production d'EROs à l'hypoxie, plus particulièrement de radicaux hydroxyles et de peroxyde d'hydrogène, a été directement relié, et ceci pour la première fois, à l'ouverture du mPTP et à la mort cellulaire lors de l'H/R.Nous avons utilisé ce modèle pour étudier le mécanisme d'action de deux stratégies pharmacologiques cardioprotectrices, un nouveau ligand de la protéine translocatrice mitochondriale (TSPO), le TRO 40303, et l'activation de la voie RISK (Reperfusion Injury Salvage Kinase) par la morphine. Nous avons ainsi montré que (1) les propriétés cardioprotectrices du TRO40303 sont associées à une inhibition de l'ouverture du mPTP, ce qui n'avait pas pu être démontré au moyen d'expériences réalisées ex vivo et (2) l'activation de la voie RISK par la morphine, qui aboutit à une limitation de la taille d'infarctus associée à une amélioration des fonctions respiratoires mitochondriales, entraîne également une inhibition de l'ouverture du mPTP et un retard de la mort cellulaire des cardiomyocytes isolés soumis à une H/R.La suite logique de ce travail sera de rechercher si l'inhibition du stress oxydant peut constituer un mécanisme commun aux deux stratégies pharmacologiques cardioprotectrices que nous avons décrites en utilisant notre modèle d'H/R. Pour cela, il serait possible d'étendre notre modèle à des animaux génétiquement modifiés pour appréhender plus précisément les phénomènes impliqués dans cette activité antioxydante.A plus long terme, il sera nécessaire d'approfondir nos connaissances sur la production d'EROs pendant l'I/R en recherchant plus spécifiquement l'origine de cette production, notamment le rôle joué par la mitochondrie et l'effet d'autres espèces réactives dans le but de cibler le traitement et de développer de nouvelles stratégies cardioprotectrices.