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Magister Scientiae Dentium - MSc(Dent) / Aim To analyze the demographic profile, clinical data and radiographs of patients who had third molar surgery under general anaesthesia at the Faculty of Dentistry at the University of the Western Cape over a 10 year period. Introduction Minor oral surgical procedures are carried out by Maxillofacial and Oral Surgeons daily. The surgical removal of third molars is a large part of Minor Oral Surgery which is common throughout the world. The general impression of third molar surgery performed by experienced professionals is the ease of the operation, however no-matter how experienced one may be, a simple procedure should never be underestimated (Carvalho and Do Egito Vasconselos, 2011). New surgical techniques, as well as extensive training, skill and experience have led to the evolution of oral surgery and allowed this procedure to be carried out in a less traumatic manner. Certain factors precipitate third molar surgery to be performed in theatre as opposed to the dental clinic setting. These factors will be discussed in this research report.

This thesis investigated behaviour and behavioural phenotypes in the Mucopolysaccharide (MPS) disorders. The MPS disorders are a group of rare lysosomal storage disorders which are characterised by a period of normal development followed by gradual cognitive and/or physical decline.Paper 1 describes a systematic review of the extant literature on cognitive, motor, social, linguistic and behavioural presentation in all of the MPS disorders. 25 papers were reviewed and the methodology they employed was assessed. Sleep disturbance was found to be part of the behavioural phenotype of MPS III. In MPS I and II fearfulness and sleep problems occurred in most cases. In MPS II participants with the mild form were found to have relatively normal development and few or no behavioural problems, while those with the severe form had behavioural problems, delayed speech, delayed development and limited motor function. High rates of challenging behaviour, most commonly associated with aggression, hyperactivity, orality, unusual affect and temper tantrums were consistently observed in children with MPS III.Paper 2 describes an empirical study investigating the behavioural phenotype of MPS III, Sanfilippo syndrome. Parents of 20 children with MPS III, 5 adults with MPS III and 25 children with Intellectual Disability (ID) completed questionnaires relating to their son/daughter’s behaviour and adaptive skills. The frequency of challenging behaviours displayed by children aged 2-9 years with MPS III and ID were high but not significantly different. Behaviours associated with hyperactivity, orality, body movements and inattention were seen significantly more frequently in 2-9 year olds with MPS III than ID. The frequency of challenging behaviours displayed by children with MPS III and their adaptive skills was found to decrease with age. Children age 10-15 years with MPS III displayed significantly fewer problem behaviours than children of the same age with ID. It is recommended that parents with a child with MPS III aged 2-9 years are offered clinical services to support them with managing challenging behaviour while those with a child of 10 years or over are offered support with managing health concerns and end of life care.The third Paper, provides an evaluation of the strengths and limitations of the literature review and the empirical study. The findings and clinical implications from both studies are discussed. The process of conducting research into rare, life limiting, genetic syndromes is reflected upon and recommendations for replication and further research are made.

A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença genética autossômica recessiva, causada pela deficiência da enzima lisossomal α-L-iduronidase (IDUA), envolvida na degradação de dermatan e heparan sulfato. O acúmulo desses substratos nas células provoca inúmeras e variadas manifestações clínicas, acarretando diferentes formas da doença, as quais estão divididas de acordo com a sua gravidade: forma atenuada (Síndrome de Scheie – MPS I S), forma intermediária (Síndrome de Hurler-Scheie – MPS I SH) e forma grave (Síndrome de Hurler – MPS I H). O diagnóstico molecular precoce e preciso pode ser feito pela análise de DNA. Entretanto, como essa abordagem despende bastante tempo e recursos, procurou-se estabelecer uma estratégia mais eficiente de diagnóstico molecular. Inicialmente foi feita a comparação entre a metodologia tradicional e a análise por RNA através de levantamentos comparativos de tempo e custos de ambas as metodologias. A seguir, foi realizada a padronização e a validação dessa técnica. A padronização foi realizada em plasmídeo contendo cDNA de IDUA e a sua validação foi feita utilizando-se sangue e/ou fibroblastos de pacientes com diagnóstico molecular já estabelecido pela metodologia tradicional. Finalmente, foi sugerida uma nova abordagem otimizada de análise de DNA através da análise das freqüências de mutações descritas na literatura. O estudo do RNA pareceu, num primeiro momento, bastante vantajoso, sendo realizado em menos tempo e com custo reduzido para a genotipagem completa do gene. Para pesquisa das mutações comuns, a análise por RNA teve um custo mais alto, porém uma redução de 60% no tempo de processamento. Passou-se para a padronização da técnica, que foi realizada com sucesso. Entretanto, na etapa de validação observou-se que em pacientes com mutações sem sentido ou que alteram o sítio de splice, não são corretamente diagnosticados através dessa metodologia. Apenas as mutações com sentido trocado aparecem claramente, porém ainda assim pacientes heterozigotos compostos para essas mutações e uma mutação sem sentido são incorretamente diagnosticados como homozigotos, devido à falha de amplificação do alelo com mutação sem sentido. Como a abordagem proposta inicialmente não foi satisfatória, procurou-se uma estratégia otimizada de análise de DNA através do seqüenciamento direto de éxons com maior freqüência de mutações. Essa nova abordagem utilizando DNA ainda necessita ser validada em uma amostra de pacientes para que se possa conhecer o seu real impacto no tempo e custo do diagnóstico molecular de pacientes com MPS I. / Mucopolisaccharidosis type I (MPS I) is an autosomal recessive genetic disorder caused by the deficiency of the lysosomal enzyme α-L-iduronidase (IDUA), responsible for the degradation of dermatan and heparan sulfate. The storage of these undegraded or partially degraded substrates causes the various clinical manifestations of the disease that can be classified into three main forms: Scheie Syndrome (MPS I S), the attenuated form; Hurler- Scheie Syndrome (MPS I HS), the intermediate form; and Hurler Syndrome (MPS I H), the severe form. Early and precise molecular diagnosis can be performed by DNA analysis. However, as this methodology is time and resource-consuming, more efficient approaches are needed. Initially, a comparison between the traditional DNA analysis and RNA-based analysis was performed for each step of both techniques. Then, the RNA-based technique was set up using a plasmid with IDUA cDNA and validated on patients with molecular diagnosis already performed by DNA analysis. Finally, an optimized strategy for DNA-based analysis based on the mutation frequencies was proposed. In comparison with DNA-based analysis, RNA studies seem more advantageous, as it is less expensive and faster for whole gene sequencing. For the screening of common mutations it is more expensive but 60% less time-consuming. This technique was successfully set-up. However, at the validation step it was noticed that nonsense and splice site mutations are not correctly diagnosed by this methodology. Missense mutations can be clearly identified even though compound heterozygotes with nonsense mutations are wrongly diagnosed as homozygotes due to amplification failure of the nonsense carrying allele. As this approach was considered unsuitable for the analysis of MPS I patients, a new optimized strategy based on direct sequencing of selected exons was suggested. This approach still needs to be validated in a sample of patients so that its real impact on molecular diagnosis of MPS I can be established.

A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença genética autossômica recessiva, causada pela deficiência da enzima lisossomal α-L-iduronidase (IDUA), envolvida na degradação de dermatan e heparan sulfato. O acúmulo desses substratos nas células provoca inúmeras e variadas manifestações clínicas, acarretando diferentes formas da doença, as quais estão divididas de acordo com a sua gravidade: forma atenuada (Síndrome de Scheie – MPS I S), forma intermediária (Síndrome de Hurler-Scheie – MPS I SH) e forma grave (Síndrome de Hurler – MPS I H). O diagnóstico molecular precoce e preciso pode ser feito pela análise de DNA. Entretanto, como essa abordagem despende bastante tempo e recursos, procurou-se estabelecer uma estratégia mais eficiente de diagnóstico molecular. Inicialmente foi feita a comparação entre a metodologia tradicional e a análise por RNA através de levantamentos comparativos de tempo e custos de ambas as metodologias. A seguir, foi realizada a padronização e a validação dessa técnica. A padronização foi realizada em plasmídeo contendo cDNA de IDUA e a sua validação foi feita utilizando-se sangue e/ou fibroblastos de pacientes com diagnóstico molecular já estabelecido pela metodologia tradicional. Finalmente, foi sugerida uma nova abordagem otimizada de análise de DNA através da análise das freqüências de mutações descritas na literatura. O estudo do RNA pareceu, num primeiro momento, bastante vantajoso, sendo realizado em menos tempo e com custo reduzido para a genotipagem completa do gene. Para pesquisa das mutações comuns, a análise por RNA teve um custo mais alto, porém uma redução de 60% no tempo de processamento. Passou-se para a padronização da técnica, que foi realizada com sucesso. Entretanto, na etapa de validação observou-se que em pacientes com mutações sem sentido ou que alteram o sítio de splice, não são corretamente diagnosticados através dessa metodologia. Apenas as mutações com sentido trocado aparecem claramente, porém ainda assim pacientes heterozigotos compostos para essas mutações e uma mutação sem sentido são incorretamente diagnosticados como homozigotos, devido à falha de amplificação do alelo com mutação sem sentido. Como a abordagem proposta inicialmente não foi satisfatória, procurou-se uma estratégia otimizada de análise de DNA através do seqüenciamento direto de éxons com maior freqüência de mutações. Essa nova abordagem utilizando DNA ainda necessita ser validada em uma amostra de pacientes para que se possa conhecer o seu real impacto no tempo e custo do diagnóstico molecular de pacientes com MPS I. / Mucopolisaccharidosis type I (MPS I) is an autosomal recessive genetic disorder caused by the deficiency of the lysosomal enzyme α-L-iduronidase (IDUA), responsible for the degradation of dermatan and heparan sulfate. The storage of these undegraded or partially degraded substrates causes the various clinical manifestations of the disease that can be classified into three main forms: Scheie Syndrome (MPS I S), the attenuated form; Hurler- Scheie Syndrome (MPS I HS), the intermediate form; and Hurler Syndrome (MPS I H), the severe form. Early and precise molecular diagnosis can be performed by DNA analysis. However, as this methodology is time and resource-consuming, more efficient approaches are needed. Initially, a comparison between the traditional DNA analysis and RNA-based analysis was performed for each step of both techniques. Then, the RNA-based technique was set up using a plasmid with IDUA cDNA and validated on patients with molecular diagnosis already performed by DNA analysis. Finally, an optimized strategy for DNA-based analysis based on the mutation frequencies was proposed. In comparison with DNA-based analysis, RNA studies seem more advantageous, as it is less expensive and faster for whole gene sequencing. For the screening of common mutations it is more expensive but 60% less time-consuming. This technique was successfully set-up. However, at the validation step it was noticed that nonsense and splice site mutations are not correctly diagnosed by this methodology. Missense mutations can be clearly identified even though compound heterozygotes with nonsense mutations are wrongly diagnosed as homozygotes due to amplification failure of the nonsense carrying allele. As this approach was considered unsuitable for the analysis of MPS I patients, a new optimized strategy based on direct sequencing of selected exons was suggested. This approach still needs to be validated in a sample of patients so that its real impact on molecular diagnosis of MPS I can be established.

Mucopolysaccharidosis I (MPS I) is a rare, recessively inherited, lysosomal storage disorder caused by deficiency on the enzyme α-L-iduronidase. This defect results in accumulation of heparan and dermatan sulfate in different tissues and organs due to a deficiency in the catabolism of glycosaminoglycans. The overall incidence of MPS I is 0.99-1.99/100.000 live births. There are three clinical presentations: Hurler (severe), Hurler Scheie (mild) and Scheie (mild). We report the case of a 10-years-old male patient diagnosed with Hurler syndrome, the severe presentation, 5 years ago by enzyme α-L-iduronidase activity measurement in leukocytes; with a history of recurrent respiratory infections, umbilical hernia, corneal opacity, coarse facial features, macroglossia, hearing loss, stiffness of joints, cardiac compromise, claw hands, mental retardation and stunted growth. After enzyme replacement therapy the patient has shown improvement of visceral symptoms, but the neurological damage continuous in progress. Key words: mucopolysaccharidosis, Hurler syndrome, MPS 1, Hurler, genetic disorder, enzymatic replacement therapy, ERT. / Revisión por pares

A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença genética autossômica recessiva, causada pela deficiência da enzima lisossomal α-L-iduronidase (IDUA), envolvida na degradação de dermatan e heparan sulfato. O acúmulo desses substratos nas células provoca inúmeras e variadas manifestações clínicas, acarretando diferentes formas da doença, as quais estão divididas de acordo com a sua gravidade: forma atenuada (Síndrome de Scheie – MPS I S), forma intermediária (Síndrome de Hurler-Scheie – MPS I SH) e forma grave (Síndrome de Hurler – MPS I H). O diagnóstico molecular precoce e preciso pode ser feito pela análise de DNA. Entretanto, como essa abordagem despende bastante tempo e recursos, procurou-se estabelecer uma estratégia mais eficiente de diagnóstico molecular. Inicialmente foi feita a comparação entre a metodologia tradicional e a análise por RNA através de levantamentos comparativos de tempo e custos de ambas as metodologias. A seguir, foi realizada a padronização e a validação dessa técnica. A padronização foi realizada em plasmídeo contendo cDNA de IDUA e a sua validação foi feita utilizando-se sangue e/ou fibroblastos de pacientes com diagnóstico molecular já estabelecido pela metodologia tradicional. Finalmente, foi sugerida uma nova abordagem otimizada de análise de DNA através da análise das freqüências de mutações descritas na literatura. O estudo do RNA pareceu, num primeiro momento, bastante vantajoso, sendo realizado em menos tempo e com custo reduzido para a genotipagem completa do gene. Para pesquisa das mutações comuns, a análise por RNA teve um custo mais alto, porém uma redução de 60% no tempo de processamento. Passou-se para a padronização da técnica, que foi realizada com sucesso. Entretanto, na etapa de validação observou-se que em pacientes com mutações sem sentido ou que alteram o sítio de splice, não são corretamente diagnosticados através dessa metodologia. Apenas as mutações com sentido trocado aparecem claramente, porém ainda assim pacientes heterozigotos compostos para essas mutações e uma mutação sem sentido são incorretamente diagnosticados como homozigotos, devido à falha de amplificação do alelo com mutação sem sentido. Como a abordagem proposta inicialmente não foi satisfatória, procurou-se uma estratégia otimizada de análise de DNA através do seqüenciamento direto de éxons com maior freqüência de mutações. Essa nova abordagem utilizando DNA ainda necessita ser validada em uma amostra de pacientes para que se possa conhecer o seu real impacto no tempo e custo do diagnóstico molecular de pacientes com MPS I. / Mucopolisaccharidosis type I (MPS I) is an autosomal recessive genetic disorder caused by the deficiency of the lysosomal enzyme α-L-iduronidase (IDUA), responsible for the degradation of dermatan and heparan sulfate. The storage of these undegraded or partially degraded substrates causes the various clinical manifestations of the disease that can be classified into three main forms: Scheie Syndrome (MPS I S), the attenuated form; Hurler- Scheie Syndrome (MPS I HS), the intermediate form; and Hurler Syndrome (MPS I H), the severe form. Early and precise molecular diagnosis can be performed by DNA analysis. However, as this methodology is time and resource-consuming, more efficient approaches are needed. Initially, a comparison between the traditional DNA analysis and RNA-based analysis was performed for each step of both techniques. Then, the RNA-based technique was set up using a plasmid with IDUA cDNA and validated on patients with molecular diagnosis already performed by DNA analysis. Finally, an optimized strategy for DNA-based analysis based on the mutation frequencies was proposed. In comparison with DNA-based analysis, RNA studies seem more advantageous, as it is less expensive and faster for whole gene sequencing. For the screening of common mutations it is more expensive but 60% less time-consuming. This technique was successfully set-up. However, at the validation step it was noticed that nonsense and splice site mutations are not correctly diagnosed by this methodology. Missense mutations can be clearly identified even though compound heterozygotes with nonsense mutations are wrongly diagnosed as homozygotes due to amplification failure of the nonsense carrying allele. As this approach was considered unsuitable for the analysis of MPS I patients, a new optimized strategy based on direct sequencing of selected exons was suggested. This approach still needs to be validated in a sample of patients so that its real impact on molecular diagnosis of MPS I can be established.

Introdução: A mucopolissacaridose tipo I é comumente classificada em três síndromes clínicas (Hurler, Hurler-Scheie e Scheie), de acordo com a gravidade do fenótipo. Devido à alta heterogeneidade da doença e à sobreposição de sintomas em pacientes, alguns autores consideram esta forma de classificação ultrapassada e defendem que a doença apresenta um espectro fenotípico mais amplo. Para tanto, seria muito útil o desenvolvimento de novas ferramentas que possam contribuir para uma melhor classificação dos pacientes. Objetivo: Avaliar um novo instrumento para a classificação fenotípica da MPS I e verificar a correlação dos resultados obtidos com o mesmo com as características bioquímicas e moleculares dos pacientes avaliados. Materiais e Método: Um instrumento elaborado por um grupo de especialistas foi por nós adaptado para avaliar a gravidade do fenótipo ao diagnóstico de 43 pacientes brasileiros com MPS I. Uma nota de zero a 14 foi obtida com a aplicação deste instrumento pela avaliação da presença ou ausência dos seguintes sinais e sintomas ao diagnóstico: atraso no desenvolvimento neuropsicomotor e/ou declínio cognitivo, rigidez articular/artropatia/contraturas articulares, cifose, disostose multiplex, macrocefalia e bossa frontal. Os pacientes incluídos foram também avaliados em relação aos mesmos parâmetros do instrumento e quanto ao seu fenótipo por três geneticistas com reconhecida experiência com essa doença. Dados bioquímicos e moleculares também foram utilizados para comparação com os resultados da aplicação do instrumento. Resultados: Os pontos de corte com melhor balanço de sensibilidade e especificidade encontrados a partir da aplicação do instrumento e a partir da avaliação dos geneticistas foram, respectivamente 7 e 9. Os parâmetros do instrumento para os quais foi observada diferença estatisticamente significativa foram atraso do desenvolvimento neuropsicomotor/declínio cognitivo (entre o fenótipo Hurler e os fenótipos Hurler-Scheie e Scheie) e disostose múltipla (entre os fenótipos Hurler e Scheie). Não foi observada correlação entre a nota obtida no instrumento e os valores de GAGs urinários, nos diferentes fenótipos. A maior parte dos pacientes com mutações sem sentido foi classificada como grave, tanto a partir do instrumento quanto pela avaliação dos geneticistas. Conclusões: Os pontos de corte encontrados podem ser úteis para a classificação dos pacientes em dois grupos distintos – grave e atenuado. O atraso no dsenvolvimento neuropsicomotor/declínio cognitivo e a disostose múltipla são achados importantes para predizer a gravidade da doença. Mutações sem sentido parecem determinar o fenótipo mais grave da síndrome. Não foi possível distinguir os diferentes fenótipos a partir dos valores de GAGs na urina. A ferramenta desenvolvida parece ser útil para auxiliar na classificação da gravidade da MPS I, mas é recomendável sua aplicação em um número maior de pacientes para melhor dimensionar sua potencial aplicação. / Introduction: Mucopolysaccharidosis type I is usually classified into three clinical syndromes (Hurler, Hurler-Scheie and Scheie) according to the severity of the phenotypic expression. Some authors believe this classification is not accurate because of disease variation and overlapping findings in some patients, and suggest that its phenotypic spectrum is wider. With this view, it would be useful the development of new tools which could contribute to a better classification of patients. Objective: To evaluate a new tool the phenotypic classification of MPS I and investigate whether the results obtained are correlated with biochemical and molecular characteristics of the patients. Material and methods: A tool developed by a group of specialists was adapted by us for the evaluation of the phenotypic severity at diagnosis in 43 Brazilian patients with MPS I. A score of zero to 14 was obtained using this tool, which evaluated presence or absence of the following signs and symptoms: delay in neurological and psychomotor development and cognitive decline; joint stiffness, arthropathy and joint contractures; kyphosis; dysostosis multiplex; macrocephaly; and frontal bossing. The same patients had the same parameters evaluated by three MDs with expertise in MPS who also provided their impression about the phenotype. Biochemical and molecular findings were also compared with the results obtained in the proposed tool. Results: The cut-off points with better balance of sensitivity and specificity found with the use of the tool and according to the experts' evaluations were 7 and 9, respectively. The tool parameters with statistically significant differences were neurological and psychomotor development delay and cognitive decline (when the Hurler phenotype was compared with the Hurler-Scheie and Scheie phenotypes), and dysostosis multiplex (for the comparison between the Hurler and Scheie phenotypes). There was no correlation between the scores obtained when using the tool and the urinary GAG values across the different phenotypes. Most patients with nonsense mutations were classified as severe according to the tool scores and to the experts’ evaluations. Conclusions: The cut-off points found in this study may be useful for the classification of patients into two distinct groups - severe and attenuated. Neurological and psychomotor developmental delay and cognitive decline, as well as dysostosis multiplex, are important findings to predict disease severity. Nonsense mutations seem to determine the most severe syndrome phenotype. The urinary GAG values do not allow differentiating the different phenotypes. The tool developed seems to be useful to help in the classification of the severity of MPS I, but it would be advisable its application in a larger number of patients to better evaluate its potential application.

Introdução: A mucopolissacaridose tipo I é comumente classificada em três síndromes clínicas (Hurler, Hurler-Scheie e Scheie), de acordo com a gravidade do fenótipo. Devido à alta heterogeneidade da doença e à sobreposição de sintomas em pacientes, alguns autores consideram esta forma de classificação ultrapassada e defendem que a doença apresenta um espectro fenotípico mais amplo. Para tanto, seria muito útil o desenvolvimento de novas ferramentas que possam contribuir para uma melhor classificação dos pacientes. Objetivo: Avaliar um novo instrumento para a classificação fenotípica da MPS I e verificar a correlação dos resultados obtidos com o mesmo com as características bioquímicas e moleculares dos pacientes avaliados. Materiais e Método: Um instrumento elaborado por um grupo de especialistas foi por nós adaptado para avaliar a gravidade do fenótipo ao diagnóstico de 43 pacientes brasileiros com MPS I. Uma nota de zero a 14 foi obtida com a aplicação deste instrumento pela avaliação da presença ou ausência dos seguintes sinais e sintomas ao diagnóstico: atraso no desenvolvimento neuropsicomotor e/ou declínio cognitivo, rigidez articular/artropatia/contraturas articulares, cifose, disostose multiplex, macrocefalia e bossa frontal. Os pacientes incluídos foram também avaliados em relação aos mesmos parâmetros do instrumento e quanto ao seu fenótipo por três geneticistas com reconhecida experiência com essa doença. Dados bioquímicos e moleculares também foram utilizados para comparação com os resultados da aplicação do instrumento. Resultados: Os pontos de corte com melhor balanço de sensibilidade e especificidade encontrados a partir da aplicação do instrumento e a partir da avaliação dos geneticistas foram, respectivamente 7 e 9. Os parâmetros do instrumento para os quais foi observada diferença estatisticamente significativa foram atraso do desenvolvimento neuropsicomotor/declínio cognitivo (entre o fenótipo Hurler e os fenótipos Hurler-Scheie e Scheie) e disostose múltipla (entre os fenótipos Hurler e Scheie). Não foi observada correlação entre a nota obtida no instrumento e os valores de GAGs urinários, nos diferentes fenótipos. A maior parte dos pacientes com mutações sem sentido foi classificada como grave, tanto a partir do instrumento quanto pela avaliação dos geneticistas. Conclusões: Os pontos de corte encontrados podem ser úteis para a classificação dos pacientes em dois grupos distintos – grave e atenuado. O atraso no dsenvolvimento neuropsicomotor/declínio cognitivo e a disostose múltipla são achados importantes para predizer a gravidade da doença. Mutações sem sentido parecem determinar o fenótipo mais grave da síndrome. Não foi possível distinguir os diferentes fenótipos a partir dos valores de GAGs na urina. A ferramenta desenvolvida parece ser útil para auxiliar na classificação da gravidade da MPS I, mas é recomendável sua aplicação em um número maior de pacientes para melhor dimensionar sua potencial aplicação. / Introduction: Mucopolysaccharidosis type I is usually classified into three clinical syndromes (Hurler, Hurler-Scheie and Scheie) according to the severity of the phenotypic expression. Some authors believe this classification is not accurate because of disease variation and overlapping findings in some patients, and suggest that its phenotypic spectrum is wider. With this view, it would be useful the development of new tools which could contribute to a better classification of patients. Objective: To evaluate a new tool the phenotypic classification of MPS I and investigate whether the results obtained are correlated with biochemical and molecular characteristics of the patients. Material and methods: A tool developed by a group of specialists was adapted by us for the evaluation of the phenotypic severity at diagnosis in 43 Brazilian patients with MPS I. A score of zero to 14 was obtained using this tool, which evaluated presence or absence of the following signs and symptoms: delay in neurological and psychomotor development and cognitive decline; joint stiffness, arthropathy and joint contractures; kyphosis; dysostosis multiplex; macrocephaly; and frontal bossing. The same patients had the same parameters evaluated by three MDs with expertise in MPS who also provided their impression about the phenotype. Biochemical and molecular findings were also compared with the results obtained in the proposed tool. Results: The cut-off points with better balance of sensitivity and specificity found with the use of the tool and according to the experts' evaluations were 7 and 9, respectively. The tool parameters with statistically significant differences were neurological and psychomotor development delay and cognitive decline (when the Hurler phenotype was compared with the Hurler-Scheie and Scheie phenotypes), and dysostosis multiplex (for the comparison between the Hurler and Scheie phenotypes). There was no correlation between the scores obtained when using the tool and the urinary GAG values across the different phenotypes. Most patients with nonsense mutations were classified as severe according to the tool scores and to the experts’ evaluations. Conclusions: The cut-off points found in this study may be useful for the classification of patients into two distinct groups - severe and attenuated. Neurological and psychomotor developmental delay and cognitive decline, as well as dysostosis multiplex, are important findings to predict disease severity. Nonsense mutations seem to determine the most severe syndrome phenotype. The urinary GAG values do not allow differentiating the different phenotypes. The tool developed seems to be useful to help in the classification of the severity of MPS I, but it would be advisable its application in a larger number of patients to better evaluate its potential application.

Introdução: A mucopolissacaridose tipo I é comumente classificada em três síndromes clínicas (Hurler, Hurler-Scheie e Scheie), de acordo com a gravidade do fenótipo. Devido à alta heterogeneidade da doença e à sobreposição de sintomas em pacientes, alguns autores consideram esta forma de classificação ultrapassada e defendem que a doença apresenta um espectro fenotípico mais amplo. Para tanto, seria muito útil o desenvolvimento de novas ferramentas que possam contribuir para uma melhor classificação dos pacientes. Objetivo: Avaliar um novo instrumento para a classificação fenotípica da MPS I e verificar a correlação dos resultados obtidos com o mesmo com as características bioquímicas e moleculares dos pacientes avaliados. Materiais e Método: Um instrumento elaborado por um grupo de especialistas foi por nós adaptado para avaliar a gravidade do fenótipo ao diagnóstico de 43 pacientes brasileiros com MPS I. Uma nota de zero a 14 foi obtida com a aplicação deste instrumento pela avaliação da presença ou ausência dos seguintes sinais e sintomas ao diagnóstico: atraso no desenvolvimento neuropsicomotor e/ou declínio cognitivo, rigidez articular/artropatia/contraturas articulares, cifose, disostose multiplex, macrocefalia e bossa frontal. Os pacientes incluídos foram também avaliados em relação aos mesmos parâmetros do instrumento e quanto ao seu fenótipo por três geneticistas com reconhecida experiência com essa doença. Dados bioquímicos e moleculares também foram utilizados para comparação com os resultados da aplicação do instrumento. Resultados: Os pontos de corte com melhor balanço de sensibilidade e especificidade encontrados a partir da aplicação do instrumento e a partir da avaliação dos geneticistas foram, respectivamente 7 e 9. Os parâmetros do instrumento para os quais foi observada diferença estatisticamente significativa foram atraso do desenvolvimento neuropsicomotor/declínio cognitivo (entre o fenótipo Hurler e os fenótipos Hurler-Scheie e Scheie) e disostose múltipla (entre os fenótipos Hurler e Scheie). Não foi observada correlação entre a nota obtida no instrumento e os valores de GAGs urinários, nos diferentes fenótipos. A maior parte dos pacientes com mutações sem sentido foi classificada como grave, tanto a partir do instrumento quanto pela avaliação dos geneticistas. Conclusões: Os pontos de corte encontrados podem ser úteis para a classificação dos pacientes em dois grupos distintos – grave e atenuado. O atraso no dsenvolvimento neuropsicomotor/declínio cognitivo e a disostose múltipla são achados importantes para predizer a gravidade da doença. Mutações sem sentido parecem determinar o fenótipo mais grave da síndrome. Não foi possível distinguir os diferentes fenótipos a partir dos valores de GAGs na urina. A ferramenta desenvolvida parece ser útil para auxiliar na classificação da gravidade da MPS I, mas é recomendável sua aplicação em um número maior de pacientes para melhor dimensionar sua potencial aplicação. / Introduction: Mucopolysaccharidosis type I is usually classified into three clinical syndromes (Hurler, Hurler-Scheie and Scheie) according to the severity of the phenotypic expression. Some authors believe this classification is not accurate because of disease variation and overlapping findings in some patients, and suggest that its phenotypic spectrum is wider. With this view, it would be useful the development of new tools which could contribute to a better classification of patients. Objective: To evaluate a new tool the phenotypic classification of MPS I and investigate whether the results obtained are correlated with biochemical and molecular characteristics of the patients. Material and methods: A tool developed by a group of specialists was adapted by us for the evaluation of the phenotypic severity at diagnosis in 43 Brazilian patients with MPS I. A score of zero to 14 was obtained using this tool, which evaluated presence or absence of the following signs and symptoms: delay in neurological and psychomotor development and cognitive decline; joint stiffness, arthropathy and joint contractures; kyphosis; dysostosis multiplex; macrocephaly; and frontal bossing. The same patients had the same parameters evaluated by three MDs with expertise in MPS who also provided their impression about the phenotype. Biochemical and molecular findings were also compared with the results obtained in the proposed tool. Results: The cut-off points with better balance of sensitivity and specificity found with the use of the tool and according to the experts' evaluations were 7 and 9, respectively. The tool parameters with statistically significant differences were neurological and psychomotor development delay and cognitive decline (when the Hurler phenotype was compared with the Hurler-Scheie and Scheie phenotypes), and dysostosis multiplex (for the comparison between the Hurler and Scheie phenotypes). There was no correlation between the scores obtained when using the tool and the urinary GAG values across the different phenotypes. Most patients with nonsense mutations were classified as severe according to the tool scores and to the experts’ evaluations. Conclusions: The cut-off points found in this study may be useful for the classification of patients into two distinct groups - severe and attenuated. Neurological and psychomotor developmental delay and cognitive decline, as well as dysostosis multiplex, are important findings to predict disease severity. Nonsense mutations seem to determine the most severe syndrome phenotype. The urinary GAG values do not allow differentiating the different phenotypes. The tool developed seems to be useful to help in the classification of the severity of MPS I, but it would be advisable its application in a larger number of patients to better evaluate its potential application.