INTRODUÇÂO: Durante o desenvolvimento da hipertensão arterial sistêmica (HAS) ocorre a hiperatividade simpática, que está relacionada ao comprometimento dos sistemas baro e quimiorreflexo arteriais e disfunção ventricular esquerda (VE). Entretanto, a função ventricular direita (VD) tem sido pouco avaliada no contexto da HAS associada à desnervação sino-aórtica (DSA). OBJETIVO: Avaliar a função biventricular de forma não-invasiva e invasiva, a capacidade funcional, a sensibilidade barorreflexa e o controle autonômico cardiovascular em ratos Wistar (W) e ratos espontaneamente hipertensos (SHR) submetidos ou não à DSA. MÉTODOS: Após 10 semanas de DSA, a função cardíaca foi avaliada pelo teste de esforço (TE), ecocardiograma transtorácico e transesofágico, e a pressão diastólica final biventricular; as funções hemodinâmica e autonômica foram avaliadas pelo registro da pressão arterial (PA) e da freqüência cardíaca (FC), variabilidade da PA e da FC e sensibilidade barorreflexa. Os ratos (n = 32) foram divididos em 4 grupos: 16 W com (n = 8) e sem DSA (n = 8), 16 SHR com (n = 8) ou sem DSA (n = 8). RESULTADOS: A PA e a FC não apresentaram alterações entre os grupos DSA e não-DSA, entretanto, os SHR apresentaram níveis mais elevados da PA comparado com W. O TE mostrou que os SHR apresentaram melhor capacidade funcional em relação ao DSA e SHRDSA (W: 1,16±0,3m/s, DSA: 0,9±0,15m/s, *SHR: 1,46±0,29m/s, SHR-DSA: 1,02±0,31, *p< 0,05 vs. DSA e SHRDSA). Os SHRs apresentaram aumento da variabilidade da PA comparados aos W. Após a DSA houve aumento da variabilidade PA em todos os grupos comparados ao W (W: 15±29 mmHg2, *DSA: 49±27 mmHg2, *SHR: 60±29 mmHg2, *SHR-DSA: 137±76 mmHg2, *p<0,05 vs. W). Foi observado hipertrofia concêntrica do VE; disfunção sistólica segmentar e diastólica global do VE; disfunção sistólica global e segmentar, e diastólica global do VD; sinais indiretos de hipertensão arterial pulmonar pela ecocardiografia, mas evidentes no grupo SHRDSA. A pressão diastólica final do VD mostrou aumento em todos os grupos comparados com W (W: 3±0.39mmHg, *DSA:4,7±0,52mmHg, *SHR: 6;6±1.1mmHg, *SHRDSA: 7,8±0.87mmHg, *p< 0,05 vs. W), enquanto a pressão diastólica final do VE mostrou aumento dos grupos SHR e SHRDSA em relação ao W, e dos SHRDSA em relação aos DSA (W: 5,83±0,19 mmHg, DSA: 8,98±1,2 mmHg, *SHR: 12,51±4,73 mmHg, *#SHRDSA: 14,57±2.52 mmHg, *p< 0,05 vs. W, #p< 0,05 vs. DSA). Houve relação entre medidas não- invasivas e invasivas do VD, mostrando uma boa acurácia das medidas ecocardiográficas. CONCLUSÕES: Nossos resultados sugerem que a disfunção baroreflexa compromete a função biventricular. Além disso, os achados observados nos índices ecocardiográficos do VD indicam que a DAS pode induzir a elevação da pressão arterial pulmonar, reforçando o papel da disfunção barorreflexa na patogênese da doença cardíaca hipertensiva / INTRODUCTION: During the development of hypertension, sympathetic hyperactivity commonly seems to be related to the left ventricular (LV) dysfunction and baro and chemoreflexes impairment. However, right ventricle (RV) function has not been evaluated specially regarding the association of hypertension and baroreflex dysfunction. OBJECTIVE: To evaluate noninvasively and invasively the biventricular myocardial function, the functional capacity, the baroreflex sensitivity and the cardiovascular autonomic control in Wistar (W) rats and spontaneously hypertensive rats (SHR) submitted or not to sinoaortic denervation (SAD). METHODS: Ten weeks after DSA, cardiac function was evaluated by the maximal exercise test (MET), by transthoracic (TT) and transesophageal echocardiography (TEE) and the biventricular end diastolic pressures (EDP). Additionally, hemodynamic and autonomic functions were evaluated by the blood pressure (BP) and heart rate (HR) records, BP and HR variability and baroreflex sensitivity. The rats (n=32) were divided in 4 groups: 16 Wistar (W) with (n=8) or without SAD (n=8) and 16 SHR, with (n=8) or without SAD (n=8). RESULTS: Blood pressure and HR did not show any change between the groups SAD and without SAD, although, SHR showed higher BP levels in comparison to W. MET results showed that SHR had better functional capacity compared to SAD and SHRSAD (W: 1,16±0,3m/s, DSA: 0,9±0,15m/s, *SHR: 1,46±0,29m/s, SHR-DSA: 1,02±0,31, *p< 0.05 vs. SAD and SHRSAD). BP variability was increased in SHR groups compared to W. After SAD, BP variability increased in all groups compared to W (W: 15±29 mmHg2, *DSA: 49±27 mmHg2, *SHR: 60±29 mmHg2, *SHR-DSA: 137±76 mmHg2, *p<0.05 vs. W). Left ventricular concentric hypertrophy; segmental systolic dysfunction and global diastolic LV dysfunction; segmental and global systolic dysfunction, and global diastolic RV dysfunction; indirect signals of pulmonary arterial hypertension were shown by echocardiography, mostly evident in SHRSAD. The RV-EDP increased in all groups compared to W (W: 3±0.39mmHg, *SAD:4.7±0.52mmHg, *SHR: 6.6±1.1mmHg, *SHRSAD: 7.8±0.87mmHg, *p<0.05 vs. W), and the LV-EDP increased in SHR and SHRSAD groups compared to W, and in SHRSAD compared to SAD (W: 5,83±0,19 mmHg, SAD: 8.98±1.2 mmHg, *SHR: 12.51±4.73 mmHg, *#SHRSAD: 14.57±2.52 mmHg, *p<0.05 vs. W, #p<0.05 vs. DSA). There was a relation between invasive or noninvasive measurements of the RV showing good accuracy of echocardiographic measurements. CONCLUSIONS: Our results suggest that baroreflex dysfunction impaired biventricular function. Moreover, the findings of RV echocardiographic indices indicate that SAD may lead to increased pulmonary artery pressure, supporting a role for baroreflex dysfunction in the pathogenesis of the hypertensive cardiac disease

A hipertensão arterial pulmonar idiopática é uma doença que acomete os vasos arteriais pulmonares, determinando o aumento da resistência vascular pulmonar levando à deterioração hemodinâmica. Avaliamos se a distensibilidade da artéria pulmonar avaliada pela ressonância magnética se correlaciona à resposta ao teste agudo com vasodilatador em pacientes com hipertensão pulmonar. Houve diferença significativa de distensibilidade da artéria pulmonar em pacientes respondedores e não-respondedores. Após a análise dos dados por uma curva ROC, a distensibilidade de 10% distinguiu a população de respondedores de não-respondedores com 100% de sensibilidade e 56% de especificidade / Pulmonary arterial hypertension is characterized by an increase in pulmonary vascular resistance, eventually leading to hemodynamic failure. We assessed whether pulmonary artery distensibility (evaluated by magnetic resonance) correlated with acute vasodilator test response. A statistically significant difference was found in terms of pulmonary artery distensibility in responders and non-responders. A ROC curve showed that 10% distensibility could discriminate responders from non-responders with 100%sensitivity and 56% specificity

INTRODUÇÃO: A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença grave da circulação pulmonar, cuja adequada caracterização ainda depende do cateterismo cardíaco direito. A tomografia de impedância elétrica (TIE) é uma ferramenta de imagem não-invasiva que permite a estimativa a beira-leito da perfusão pulmonar através da medida da variação de impedância durante a sístole (deltaZQ). Embora a busca por métodos não-invasivos que possam descrever a HAP venha crescendo, dados a respeito da aplicação da TIE em pacientes com HAP permanecem escassos. OBJETIVOS: Avaliar a relação entre deltaZQ e perfil hemodinâmico, gravidade e prognóstico de pacientes com HAP. MÉTODOS: Pacientes acompanhados na Unidade de Circulação Pulmonar (InCor-HCFMUSP) e submetidos ao cateterismo cardíaco (por suspeita de HAP ou piora clínica) foram simultaneamente avaliados com a TIE. Foi possível medir deltaZQ por meio de acoplamento eletrocardiográfico. A variação de impedância relativa à ventilação (deltaZV) e a relação deltaZV/deltaZQ também foram analisadas. Com base nos resultados do cateterismo, os pacientes foram divididos em 2 grupos: HAP e aqueles com hemodinâmica normal, nomeados normopressóricos (NP). deltaZQ, deltaZV/deltaZQ e deltaZQ corrigido pelo parâmetro antropométrico peso (deltaZQ*p) foram comparados entre os grupos, correlacionados com parâmetros hemodinâmicos invasivos e analisados como preditores de mortalidade. RESULTADOS: Após o cateterismo, 35 pacientes compuseram o grupo HAP e 8 pacientes, o NP. Os pacientes com HAP apresentaram redução significativa de deltaZQ em comparação aos NP, bem como aumento na relação deltaZV/deltaZQ. Observou-se correlação entre deltaZQ e parâmetros hemodinâmicos, particularmente volume sistólico (VS) (r = 0,66, r2 = 0,43; p < 0,001). O parâmetro peso aumentou a correlação entre deltaZQ e VS (r = 0,77, r2 = 0,59; p < 0,001). Durante o período de estudo, 7 pacientes morreram; eles apresentavam perfil hemodinâmico pior, redução de deltaZQ comparados aos sobreviventes e uma desproporção ainda maior da relação deltaZV/deltaZQ. A sobrevida global em 36 meses foi de 65%. A sobrevida foi menor no grupo de pacientes com deltaZQ*p < 154,6% ou deltaZV/deltaZQ > 12. CONCLUSÕES: A medida de deltaZQ, particularmente corrigida pelo peso, está associada ao perfil hemodinâmico de pacientes com HAP, e sua redução, associada com gravidade de doença e pior prognóstico / BACKGROUND: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a severe disease of the pulmonary circulation, which still relies on the right heart catheterization (RHC) for its accurate characterization. Electrical impedance tomography (EIT) is a non-invasive image tool that allows the bedside estimation of lung perfusion through the measurement of impedance variation during systole (deltaZQ). Although the search for non-invasive methods for evaluation of PAH is developing, data concerning application of EIT in PAH patients remain scant. OBJECTIVES: To evaluate the relationship between deltaZQ and the hemodynamic profile, severity, and prognosis of PAH patients. METHODS: Patients followed at the Pulmonary Circulation Unit (InCor-HCFMUSP) and submitted to RHC (due to the suspicion of PAH or clinical worsening) were simultaneously evaluated by means of EIT. It was possible to measure deltaZQ by producing ECG-gated EIT images. The impedance variation related to ventilation (deltaZV) and the deltaZV/deltaZQ ratio were also analyzed. Based on the results of RHC, patients were discriminated into 2 groups: PAH and those with normal hemodynamics, referred as normo-pressoric (NP) group. deltaZQ, deltaZVdeltaZQ, and deltaZQ corrected by the anthropometric parameter weight (deltaZQ*w) were compared between groups, correlated to hemodynamic parameters, and analyzed as predictors of mortality. RESULTS: After RHC, 35 patients composed the PAH group, and 8 patients, the NP one. PAH patients showed a significant reduction of deltaZQ as compared to NP, as well as an increase of deltaZV/deltaZQ. A significant correlation between deltaZQ and hemodynamic parameters was found, particularly with stroke volume (SV) (r = 0.66, R2 = 0.43; p < 0.001). Weight correction increased the correlation between deltaZQ and SV (r = 0.77, R2 = 0.59; p < 0.001). During the study period, 7 patients died; they presented a worse hemodynamic profile, reduction of deltaZQ compared to PAH survivors, and an even higher deltaZV/deltaZQ ratio. The overall survival at 36 months was 65%. Patients with deltaZQ*w < 154.6 Kg.% or deltaZV/deltaZQ >12 presented worse survival. CONCLUSIONS: deltaZQ, particularly corrected by weight, is associated with hemodynamic status of PAH patients and its reduction is associated with disease severity and worse prognosis

INTRODUÇÃO: A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença grave da circulação pulmonar, cuja adequada caracterização ainda depende do cateterismo cardíaco direito. A tomografia de impedância elétrica (TIE) é uma ferramenta de imagem não-invasiva que permite a estimativa a beira-leito da perfusão pulmonar através da medida da variação de impedância durante a sístole (deltaZQ). Embora a busca por métodos não-invasivos que possam descrever a HAP venha crescendo, dados a respeito da aplicação da TIE em pacientes com HAP permanecem escassos. OBJETIVOS: Avaliar a relação entre deltaZQ e perfil hemodinâmico, gravidade e prognóstico de pacientes com HAP. MÉTODOS: Pacientes acompanhados na Unidade de Circulação Pulmonar (InCor-HCFMUSP) e submetidos ao cateterismo cardíaco (por suspeita de HAP ou piora clínica) foram simultaneamente avaliados com a TIE. Foi possível medir deltaZQ por meio de acoplamento eletrocardiográfico. A variação de impedância relativa à ventilação (deltaZV) e a relação deltaZV/deltaZQ também foram analisadas. Com base nos resultados do cateterismo, os pacientes foram divididos em 2 grupos: HAP e aqueles com hemodinâmica normal, nomeados normopressóricos (NP). deltaZQ, deltaZV/deltaZQ e deltaZQ corrigido pelo parâmetro antropométrico peso (deltaZQ*p) foram comparados entre os grupos, correlacionados com parâmetros hemodinâmicos invasivos e analisados como preditores de mortalidade. RESULTADOS: Após o cateterismo, 35 pacientes compuseram o grupo HAP e 8 pacientes, o NP. Os pacientes com HAP apresentaram redução significativa de deltaZQ em comparação aos NP, bem como aumento na relação deltaZV/deltaZQ. Observou-se correlação entre deltaZQ e parâmetros hemodinâmicos, particularmente volume sistólico (VS) (r = 0,66, r2 = 0,43; p < 0,001). O parâmetro peso aumentou a correlação entre deltaZQ e VS (r = 0,77, r2 = 0,59; p < 0,001). Durante o período de estudo, 7 pacientes morreram; eles apresentavam perfil hemodinâmico pior, redução de deltaZQ comparados aos sobreviventes e uma desproporção ainda maior da relação deltaZV/deltaZQ. A sobrevida global em 36 meses foi de 65%. A sobrevida foi menor no grupo de pacientes com deltaZQ*p < 154,6% ou deltaZV/deltaZQ > 12. CONCLUSÕES: A medida de deltaZQ, particularmente corrigida pelo peso, está associada ao perfil hemodinâmico de pacientes com HAP, e sua redução, associada com gravidade de doença e pior prognóstico / BACKGROUND: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a severe disease of the pulmonary circulation, which still relies on the right heart catheterization (RHC) for its accurate characterization. Electrical impedance tomography (EIT) is a non-invasive image tool that allows the bedside estimation of lung perfusion through the measurement of impedance variation during systole (deltaZQ). Although the search for non-invasive methods for evaluation of PAH is developing, data concerning application of EIT in PAH patients remain scant. OBJECTIVES: To evaluate the relationship between deltaZQ and the hemodynamic profile, severity, and prognosis of PAH patients. METHODS: Patients followed at the Pulmonary Circulation Unit (InCor-HCFMUSP) and submitted to RHC (due to the suspicion of PAH or clinical worsening) were simultaneously evaluated by means of EIT. It was possible to measure deltaZQ by producing ECG-gated EIT images. The impedance variation related to ventilation (deltaZV) and the deltaZV/deltaZQ ratio were also analyzed. Based on the results of RHC, patients were discriminated into 2 groups: PAH and those with normal hemodynamics, referred as normo-pressoric (NP) group. deltaZQ, deltaZVdeltaZQ, and deltaZQ corrected by the anthropometric parameter weight (deltaZQ*w) were compared between groups, correlated to hemodynamic parameters, and analyzed as predictors of mortality. RESULTS: After RHC, 35 patients composed the PAH group, and 8 patients, the NP one. PAH patients showed a significant reduction of deltaZQ as compared to NP, as well as an increase of deltaZV/deltaZQ. A significant correlation between deltaZQ and hemodynamic parameters was found, particularly with stroke volume (SV) (r = 0.66, R2 = 0.43; p < 0.001). Weight correction increased the correlation between deltaZQ and SV (r = 0.77, R2 = 0.59; p < 0.001). During the study period, 7 patients died; they presented a worse hemodynamic profile, reduction of deltaZQ compared to PAH survivors, and an even higher deltaZV/deltaZQ ratio. The overall survival at 36 months was 65%. Patients with deltaZQ*w < 154.6 Kg.% or deltaZV/deltaZQ >12 presented worse survival. CONCLUSIONS: deltaZQ, particularly corrected by weight, is associated with hemodynamic status of PAH patients and its reduction is associated with disease severity and worse prognosis

A hipertensão arterial pulmonar idiopática é uma doença que acomete os vasos arteriais pulmonares, determinando o aumento da resistência vascular pulmonar levando à deterioração hemodinâmica. Avaliamos se a distensibilidade da artéria pulmonar avaliada pela ressonância magnética se correlaciona à resposta ao teste agudo com vasodilatador em pacientes com hipertensão pulmonar. Houve diferença significativa de distensibilidade da artéria pulmonar em pacientes respondedores e não-respondedores. Após a análise dos dados por uma curva ROC, a distensibilidade de 10% distinguiu a população de respondedores de não-respondedores com 100% de sensibilidade e 56% de especificidade / Pulmonary arterial hypertension is characterized by an increase in pulmonary vascular resistance, eventually leading to hemodynamic failure. We assessed whether pulmonary artery distensibility (evaluated by magnetic resonance) correlated with acute vasodilator test response. A statistically significant difference was found in terms of pulmonary artery distensibility in responders and non-responders. A ROC curve showed that 10% distensibility could discriminate responders from non-responders with 100%sensitivity and 56% specificity

INTRODUÇÂO: Durante o desenvolvimento da hipertensão arterial sistêmica (HAS) ocorre a hiperatividade simpática, que está relacionada ao comprometimento dos sistemas baro e quimiorreflexo arteriais e disfunção ventricular esquerda (VE). Entretanto, a função ventricular direita (VD) tem sido pouco avaliada no contexto da HAS associada à desnervação sino-aórtica (DSA). OBJETIVO: Avaliar a função biventricular de forma não-invasiva e invasiva, a capacidade funcional, a sensibilidade barorreflexa e o controle autonômico cardiovascular em ratos Wistar (W) e ratos espontaneamente hipertensos (SHR) submetidos ou não à DSA. MÉTODOS: Após 10 semanas de DSA, a função cardíaca foi avaliada pelo teste de esforço (TE), ecocardiograma transtorácico e transesofágico, e a pressão diastólica final biventricular; as funções hemodinâmica e autonômica foram avaliadas pelo registro da pressão arterial (PA) e da freqüência cardíaca (FC), variabilidade da PA e da FC e sensibilidade barorreflexa. Os ratos (n = 32) foram divididos em 4 grupos: 16 W com (n = 8) e sem DSA (n = 8), 16 SHR com (n = 8) ou sem DSA (n = 8). RESULTADOS: A PA e a FC não apresentaram alterações entre os grupos DSA e não-DSA, entretanto, os SHR apresentaram níveis mais elevados da PA comparado com W. O TE mostrou que os SHR apresentaram melhor capacidade funcional em relação ao DSA e SHRDSA (W: 1,16±0,3m/s, DSA: 0,9±0,15m/s, *SHR: 1,46±0,29m/s, SHR-DSA: 1,02±0,31, *p< 0,05 vs. DSA e SHRDSA). Os SHRs apresentaram aumento da variabilidade da PA comparados aos W. Após a DSA houve aumento da variabilidade PA em todos os grupos comparados ao W (W: 15±29 mmHg2, *DSA: 49±27 mmHg2, *SHR: 60±29 mmHg2, *SHR-DSA: 137±76 mmHg2, *p<0,05 vs. W). Foi observado hipertrofia concêntrica do VE; disfunção sistólica segmentar e diastólica global do VE; disfunção sistólica global e segmentar, e diastólica global do VD; sinais indiretos de hipertensão arterial pulmonar pela ecocardiografia, mas evidentes no grupo SHRDSA. A pressão diastólica final do VD mostrou aumento em todos os grupos comparados com W (W: 3±0.39mmHg, *DSA:4,7±0,52mmHg, *SHR: 6;6±1.1mmHg, *SHRDSA: 7,8±0.87mmHg, *p< 0,05 vs. W), enquanto a pressão diastólica final do VE mostrou aumento dos grupos SHR e SHRDSA em relação ao W, e dos SHRDSA em relação aos DSA (W: 5,83±0,19 mmHg, DSA: 8,98±1,2 mmHg, *SHR: 12,51±4,73 mmHg, *#SHRDSA: 14,57±2.52 mmHg, *p< 0,05 vs. W, #p< 0,05 vs. DSA). Houve relação entre medidas não- invasivas e invasivas do VD, mostrando uma boa acurácia das medidas ecocardiográficas. CONCLUSÕES: Nossos resultados sugerem que a disfunção baroreflexa compromete a função biventricular. Além disso, os achados observados nos índices ecocardiográficos do VD indicam que a DAS pode induzir a elevação da pressão arterial pulmonar, reforçando o papel da disfunção barorreflexa na patogênese da doença cardíaca hipertensiva / INTRODUCTION: During the development of hypertension, sympathetic hyperactivity commonly seems to be related to the left ventricular (LV) dysfunction and baro and chemoreflexes impairment. However, right ventricle (RV) function has not been evaluated specially regarding the association of hypertension and baroreflex dysfunction. OBJECTIVE: To evaluate noninvasively and invasively the biventricular myocardial function, the functional capacity, the baroreflex sensitivity and the cardiovascular autonomic control in Wistar (W) rats and spontaneously hypertensive rats (SHR) submitted or not to sinoaortic denervation (SAD). METHODS: Ten weeks after DSA, cardiac function was evaluated by the maximal exercise test (MET), by transthoracic (TT) and transesophageal echocardiography (TEE) and the biventricular end diastolic pressures (EDP). Additionally, hemodynamic and autonomic functions were evaluated by the blood pressure (BP) and heart rate (HR) records, BP and HR variability and baroreflex sensitivity. The rats (n=32) were divided in 4 groups: 16 Wistar (W) with (n=8) or without SAD (n=8) and 16 SHR, with (n=8) or without SAD (n=8). RESULTS: Blood pressure and HR did not show any change between the groups SAD and without SAD, although, SHR showed higher BP levels in comparison to W. MET results showed that SHR had better functional capacity compared to SAD and SHRSAD (W: 1,16±0,3m/s, DSA: 0,9±0,15m/s, *SHR: 1,46±0,29m/s, SHR-DSA: 1,02±0,31, *p< 0.05 vs. SAD and SHRSAD). BP variability was increased in SHR groups compared to W. After SAD, BP variability increased in all groups compared to W (W: 15±29 mmHg2, *DSA: 49±27 mmHg2, *SHR: 60±29 mmHg2, *SHR-DSA: 137±76 mmHg2, *p<0.05 vs. W). Left ventricular concentric hypertrophy; segmental systolic dysfunction and global diastolic LV dysfunction; segmental and global systolic dysfunction, and global diastolic RV dysfunction; indirect signals of pulmonary arterial hypertension were shown by echocardiography, mostly evident in SHRSAD. The RV-EDP increased in all groups compared to W (W: 3±0.39mmHg, *SAD:4.7±0.52mmHg, *SHR: 6.6±1.1mmHg, *SHRSAD: 7.8±0.87mmHg, *p<0.05 vs. W), and the LV-EDP increased in SHR and SHRSAD groups compared to W, and in SHRSAD compared to SAD (W: 5,83±0,19 mmHg, SAD: 8.98±1.2 mmHg, *SHR: 12.51±4.73 mmHg, *#SHRSAD: 14.57±2.52 mmHg, *p<0.05 vs. W, #p<0.05 vs. DSA). There was a relation between invasive or noninvasive measurements of the RV showing good accuracy of echocardiographic measurements. CONCLUSIONS: Our results suggest that baroreflex dysfunction impaired biventricular function. Moreover, the findings of RV echocardiographic indices indicate that SAD may lead to increased pulmonary artery pressure, supporting a role for baroreflex dysfunction in the pathogenesis of the hypertensive cardiac disease

INTRODUÇÃO: Pacientes com defeitos septais cardíacos ditos não restritivos podem apresentar remodelamento vascular pulmonar progressivo associado a alteração hemodinâmica (hipertensão arterial pulmonar - HAP) que se torna moderada a acentuada em cerca de 5% a 10% dos casos. A HAP persistente após a cirurgia cardíaca corretiva é uma condição com curso altamente desfavorável. Remover ou reduzir a carga hemodinâmica sobre a circulação pulmonar parece, portanto, crítico para uma possível indução de remodelamento arterial reverso. O presente estudo, prospectivo, longitudinal e de coorte, teve como objetivo avaliar o impacto de uma estratégia de tratamento combinado, cirúrgico (cardíaco) e medicamentoso, em especial sobre a hemodinâmica pulmonar analisada seis meses após, em pacientes pediátricos com alterações circulatórias pulmonares moderadas e acentuadas. MÉTODOS: Caracterizada a presença de hipertensão pulmonar por exame à beira leito, pacientes foram submetidos a estudo hemodinâmico (cateterismo cardíaco) com prova de vasorreatividade com óxido nítrico inalado. A seguir, passaram a receber a sildenafila (inibidor de fosfodiesterase 5) por via oral (1,0 a 5,0 mg/kg/dia), sendo a vasorreatividade novamente testada mediante estimação ecocardiográfica da variável Qp/Qs (razão entre os fluxos sanguíneos pulmonar e sistêmico). A indicação cirúrgica foi baseada em extensa análise de dados diagnósticos. Durante a cirurgia, houve coleta de material de biópsia para análise da microvasculatura pulmonar. Computados os eventos pós-operatórios, houve alta hospitalar sob uso da sildenafila por seis meses. Nesta ocasião, a nova situação hemodinâmica foi registrada (cateterismo), sendo investigados possíveis preditores de alterações residuais. RESULTADOS: Incluíram-se 31 pacientes (idade 11,0 (7,8-20,4) meses, mediana e intervalo interquartílico) com hipertensão pulmonar suficientemente importante para levar a saturação de oxigênio a 93% (90%-95%). A resistência vascular pulmonar (RVP) foi 4,7 (3,9-7,2) U x m2, com queda para 3,3 (1,8-5,6) U x m2 sob óxido nítrico inalado (p < 0,001). A razão entre as resistências pulmonar e sistêmica (RVP/RVS) foi 0,31 (0,23-0,49) e 0,23 (0,12-0,37), respectivamente (p < 0,001). Nos 21 casos com redução >- 20% em ambas as variáveis, houve incremento de Qp/Qs, subsequentemente em resposta à sildenafila (2,0 (1,3-2,2) para 2,3 (1,8-2,5), p = 0,019). Quatro indivíduos sem resposta inicial ao óxido nítrico tiveram incremento > 30%. Houve 28 indicações para a cirurgia, com três óbitos imediatos. Confirmando a gravidade, cinco dos 22 casos biopsiados tiveram lesões vasculares pulmonares de graus III / IV (classificação proposta por Heath e Edwards). O grau de hipertrofia muscular arteriolar teve relação direta com a resposta ao óxido nítrico (coeficientes de correlação sempre >- 0,50, p < 0,020). Seis meses após, houve redução de 47%, 40% e 38% respectivamente na pressão média arterial pulmonar, RVP e RVP/RVS (p < 0,001), com normalização em 14 dos 25 pacientes. A razão RVP/RVS >- 0,24 sob óxido nítrico (cateterismo inicial) foi preditiva de hemodinâmica anormal após seis meses (sensibilidade, 73%; especificidade, 79%; razão de chances, 9,78; intervalo de confiança de 95%, 1,51-61,65, p = 0,017). CONCLUSÕES: combinando-se os tratamentos cirúrgico e medicamentoso, foi possível reduzir (ou normalizar) a carga hemodinâmica pulmonar, fato com possível impacto sobre o remodelamento arterial reverso. A vasorreatividade se mantém apesar da gravidade, é demonstrável por metodologia diversa e possui substrato histopatológico bem caracterizado. A possibilidade de normalização hemodinâmica está relacionada ao grau de vasodilatação atingido no teste inicial, guardada a condição de manutenção da terapia vasodilatadora / INTRODUCTION: Patients with nonrestrictive congenital cardiac septal defects can present progressive pulmonary vascular remodeling associated with hemodynamic alteration (pulmonary arterial hypertension - PAH) which might range from moderate to severe in about 5% to 10% of the patients. The persistence of PAH following corrective cardiac surgery is a very unfavorable condition. Removing or reducing the hemodynamic stress overload over the pulmonary circulation is indeed critical, and might call for a possible induction of reversal of pulmonary vascular remodeling. This current study - prospective, longitudinal and cohort - means to assess the impact of a strategic treatment which associates cardiac surgery as well as medication, mostly over pulmonary hemodynamics within a six months follow-up in pediatric patients with moderate to severe pulmonary circulation alterations. METHODS: Once the presence of pulmonary hypertension was diagnosed through a bedside exam, the patients underwent a hemodynamic study (cardiac catheterization) with vasoreactivity testing with inhaled nitric oxide. Right after that, sildenafil (phosphodiesterase type 5 inhibitor) was administered orally (1.0 to 5.0 mg/kg/day). The vasoreactivity was again tested by the estimate of the echocardiographic variable Qp/Qs (pulmonary to systemic blood flow ratio). The indication for surgical treatment was based on the comprehensive analysis of diagnostic data. During the surgery, biopsy samples were collected in order to analyze the pulmonary microvasculature. Once the postoperative events were recorded, the patient was discharged, and the administration of sildenafil was maintained for six months. On that occasion, the new hemodynamic indices were recorded (catheterization), and residual alteration predictors were investigated. RESULTS: The study comprised 31 patients (mean age 11.0 (7.8-20.4) months, median and interquartile range) with significant pulmonary hypertension so as to lead to 93% (90%-95%) oxygen saturation. The pulmonary vascular resistance (PVR) was 4.7 (3.9-7.2) U x m2, dropping to 3.3 (1.8-5.6) U x m2 by the inhalation of nitric oxide (p < 0.001). The ratio between the pulmonary and systemic resistances (PVR/SVR) was 0.31 (0.23-0.49) and 0.23 (0.12-0.37) respectively (p < 0.001). In the 21 cases of >- 20% reduction in both variables, there was a Qp/Qs increment, subsequently, in response to sildenafil administration (2.0 (1.3-2.2) to 2.3 (1.8-2.5), p = 0.019). Four subjects with no response in the early inhalation of nitric oxide had a > 30% increment. Twenty-eight patients underwent surgery, three of whom died right after it. Five out of 22 biopsied cases had pulmonary vascular lesions level III / IV (Heath-Edwards grading system), confirming its severity. In all analyzed vascular segments, the level of arterial muscle hypertrophy was directly associated with the nitric oxide response (coefficients of correlation always >- 0.50, p < 0.020). Six months postoperatively, there was a 47%, 40% and 38% reduction, respectively, of the mean pulmonary arterial pressure, PVR and PVR/SVR (p < 0.001), with normalization in 14 out of 25 patients. The PVR/SVR ratio under nitric oxide (initial catheterization) >- 0.24, which was predictive to abnormal hemodynamics at six months (sensibility, 73%; specificity, 79%; hazard ratio, 9.78; confidence interval, 95%, 1.51-61.65, p = 0.017). CONCLUSIONS: By associating the surgical treatment along with medication, it was possible to reduce (or normalize) the pulmonary hemodynamic overload, which might have had some impact on the reverse cardiac remodeling. The vasoreactivity remains despite its severity, and it is demonstrated by diverse methodology that it has a distinct histopathologic component. The possibility of normalizing the hemodynamics is directly associated with the level of vasodilation, once the vasodilator therapy is maintained

Heterozygous germline mutations of BMPR2 contribute to familial clustering of pulmonary arterial hypertension (PAH). To further explore the genetic basis of PAH in isolated cases, we undertook a candidate gene analysis to identify potentially deleterious variation. Members of the bone morphogenetic protein (BMP) pathway, namely SMAD1, SMAD4, SMAD5, and SMAD9, were screened by direct sequencing for gene defects. Four variants were identified in SMADs 1, 4, and 9 among a cohort of 324 PAH cases, each not detected in a substantial control population. Of three amino acid substitutions identified, two demonstrated reduced signaling activity in vitro. A putative splice site mutation in SMAD4 resulted in moderate transcript loss due to compromised splicing efficiency. These results demonstrate the role of BMPR2 mutation in the pathogenesis of PAH and indicate that variation within the SMAD family represents an infrequent cause of the disease.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a cardiovascular disorder associated with enhanced proliferation and suppressed apoptosis of pulmonary arterial smooth muscle cells (PASMCs). Heterozygous mutations in the type II receptor for bone morphogenetic protein (BMPR2) underlie the majority of the inherited and familial forms of PAH. The transforming growth factor beta (TGFbeta) pathway is activated in both human and experimental models of PAH. However, how these factors exert pro-proliferative and anti-apoptotic responses in PAH remains unclear. Using mouse primary PASMCs derived from knock-in mice, we demonstrated that BMPR-II dysfunction promotes the activation of small mothers against decapentaplegia-independent mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathways via TGFbeta-associated kinase 1 (TAK1), resulting in a pro-proliferative and anti-apoptotic response. Inhibition of the TAK1-MAPK axis rescues abnormal proliferation and apoptosis in these cells. In both hypoxia and monocrotaline-induced PAH rat models, which display reduced levels of bmpr2 transcripts, this study further indicates that the TGFbeta-MAPK axis is activated in lungs following elevation of both expression and phosphorylation of the TAK1 protein. In ex vivo cell-based assays, TAK1 inhibits BMP-responsive reporter activity and interacts with BMPR-II receptor. In the presence of pathogenic BMPR2 mutations observed in PAH patients, this interaction is greatly reduced. Taken together, these data suggest dysfunctional BMPR-II responsiveness intensifies TGFbeta-TAK1-MAPK signalling and thus alters the ratio of apoptosis to proliferation. This axis may be a potential therapeutic target in PAH.

Para avaliar a hipótese da presença de inflamação em artérias pulmonares periféricas de pacientes com hipertensão pulmonar (HP) decorrente de cardiopatias congênitas, foram quantificadas células inflamatórias através de marcação imunohistoquímica em biópsias de 26 pacientes e comparadas com 11 controles sem cardiopatia. Detectou-se quantidades semelhantes de células inflamatórias nos dois grupos, mas com predomínio de linfócitos T no grupo controle e de macrófagos jovens no grupo HP. Esses achados podem estar relacionados com a redução do estímulo dependente de macrófagos para diferenciação e maturação de linfócitos T nos cardiopatas e/ou a deficiência imunológica primária nesses pacientes / To evaluate the hypothesis of increased inflammation in peripheral pulmonary arteries from patients with pulmonary hypertension secondary to congenital cardiac shunts, we quantified the inflammatory cells with the aid of immunohystochemistry in 26 biopsies (HP group), comparing them to 11 patients with no cardiac disease. Similar quantities of inflammatory cells were observed in the two groups, with a predominance of T-lymphocytes in the controls and of young macrophages in the HP group. These findings could be related to a reduction of macrophagic stimulus to the differentiation and maturation of T-lymphocytes and/or to a primary immunological deficiency in patients with congenital cardiac shunts