Les réactions asymétriques catalysées constituent une approche élégante au problème de l'introduction de centres stéréogène pour la synthèse de molécules complexes. Dans ce contexte, les oxydations sont notables de par la possibilité de créer en une seule étape à la fois le centre asymétrique ainsi que les fonctions dont les réactivités sont à la base des méthodologies de synthèse. La sélectivité d'un catalyseur est le plus souvent contrôlée par sa structure même. Notre groupe étudie les oxydations aérobies asymétriques par activation C-H par des analogues chiraux du N-hydroxyphtalimide (NHPI). Nous avons développé une nouvelle structure de catalyseur comportant un cœur BINOL-maléimide afin de dépasser les limitations intrinsèque des précédentes générations de catalyseurs. La première série n'a pas montré d'énantiosélectivité, cela nous a conduit a synthétiser une deuxième série dont les caractéristiques permettraient d'améliorer l'efficacité de ces catalyseurs d'oxydation aérobie asymétrique. Le développement d'un analogue portant deux iodes nous a conduit à étudier cette structure en tant que cœur de catalyseurs à base d'iode hypervalent. Nous avons analysé trois séries de ces catalyseurs pour l'oxytosylation de cétones prochirales et montré que notre structure est comparable avec celles présentées dans la littérature. / Catalysed asymmetric reactions are an elegant approach towards the synthesis of complex molecules for the controlled introduction of stereocenters. Within this field, oxidations are noteworthy since they allow to create in one step both the stereogenic elements and the moieties whose reactivities are the cornerstone of the methodologies of synthesis. The selectivity of a catalyst is most often controlled by its own structure. Our group has investigated catalysed asymmetric aerobic oxidations by C-H activation through the use of chiral analogues of N-hydroxyphtalimide (NHPI). We have developed a new structure of catalyst based upon a BINOL-fused maleimide core to circumvent the inherent limitations of previous catalysts generations. The first series showed no enantioselectivity and led us to synthesize a second series whose features are expected to improve the overall efficiency of those catalysts for asymmetric aerobic oxidations. The development of an analogue bearing two iodine moieties prompted us to study this structure as a core for chiral hypervalent organo-iodine(lll) catalysts. We have investigated three series of such catalysts for the asymmetric α-oxytosylation of prochiral ketones and showed that our structure is comparable with the ones found in the literature.

This thesis comprises three projects focused on the use of the combination of catalytic copper and iodonium salts towards the functionalisation of alkenes. Chapter 2 details the development of an enantioselective and regiodivergent allylic amide arylation procedure using a specific copper(II)-bisoxazoline pre-catalyst and hexafluorophosphate diaryliodonium salts. The regioselectivity of the process was discovered to be controlled by the electronic properties of the iodane employed, allowing enamide production to be biased with electron-poor iodonium salts and oxazines to be produced with electron-rich analogues. An overall scope of 38 compounds was collaboratively elaborated, with 20 synthesised personally. All products were generated in useful yields and high levels of enantioselectivity. Chapter 3 describes efforts towards the application of a copper-catalysed oxy-alkenylation procedure to the production of the macrolidal natural product (-)-lyngbyaloside B. It is proposed that an elaborate homoallylic carbamate may be coupled with a complex polyoxygenated alkenyl(aryl)iodonium salt as a fragment coupling for polyketide synthesis. Following extensive investigations, it was discovered that the challenging vinyl-iodonium salt could be synthesised in good yields and then coupled with the desired homoallylic carbamate, albeit in limited yield and low d.r. Chapter 4 presents initial studies towards a computational understanding of the copper-catalysed arylation of alkenes with iodonium salts. Evidence is presented to suggest that two functionalisation modes are energetically accessible, allowing the production of regioisomeric arylated products.

Masters of Science / Invasive pneumococcal disease (IPD), which includes potentially fatal conditions such as meningitis, septicaemia and pneumonia poses a threat in children aged <5 years, pneumonia being the leading cause of child mortality worldwide. Even though capsular polysaccharides are the main antigens involved in the immunity to encapsulated bacteria, it was found that in children in that age group, the immune system was unresponsive. Conjugate vaccines however induce immunologic memory and provide long-term protective immunity. Therefore the aim of this project was to develop novel conjugation strategies towards a pneumococcal conjugate vaccines and focuses mainly on the serotypes that are a burden to the African continent. The chemistry involved in developing a conjugate vaccine is of importance beacuse while some polysaccharides contain chemical grouping which can be conveniently utilized for conjugation, many medically important ones require derivatization before they can be coupled to protein. Derivatization of which can be achieved through various strategies, important to note is through hypervalent iodine oxidants. Two hypervalent iodine reagents, O-Methyl substituted-1-hydroxy-1,2-benziodoxol-3(1H)-one 1-oxide (Me-IBX)and modified 1-hydroxy-1,2-benziodoxol-3(1H)-one 1-oxide (mIBX)were successfully synthesized in preparation for the use in polysaccharide, polyribitol phosphate, (PRP) oxidation. The polysaccharide to be oxidised was first size reduced by microfluidisation to allow maximum oxidation. However, the extent to which oxidisation was achieved was not enough to conjugate the polysaccharide to the protein of preference, Bovine Serum Albumin, (BSA).

Lors de ce travail de thèse qui visait à développer une méthode générale d’introduction d’halogénures et de pseudo-halogénures en se basant sur l’utilisation de réactifs d’iode hypervalent en tant que promoteurs d’umpolung, diverses avancées ont pu être accomplies. Tout d’abord, une réaction d'alkoxybromation régiosélective mettant en jeu des sels de bromure et du PIDA a été mise au point. Un des intérêts de cette réaction réside dans l'utilisation de LiBr peu coûteux comme source d'halogène électrophile (par inversion de polarité : umpolung). En outre, l'introduction de deux groupements de manière chimio- et régiosélective est possible sans recourir à l'utilisation d’un catalyseur métallique. Une large gamme d'énamides a été testée et les rendements sont généralement excellents (au dessus de 75 %) et les réactions rapides (moins d’une heure). En outre, la diastéréosélectivité oscille entre modérée et excellente. Ces produits éthoxybromés se sont aussi montrés très polyvalents et permettent l’accès à de nombreux motifs structuraux. Une version asymétrique de cette réaction en faisant intervenir des dérivés d’iode hypervalent chiraux n’a pas été couronnée de succès tout comme l’introduction de copules chirales. Le but initial était de mettre au point une méthode générale de difonctionnalisation d’énamides avec l’insertion d’halogénures. C’est pourquoi, notre stratégie a ensuite été étendue au chlore et une réaction d’éthoxychloration a été développée avec des rendements moyens à très bons (de 36% à 86%) un temps de réaction rapide (généralement autour de 30 minutes) et une diastéréosélectivité moyenne à très bonne (de 55/45 à 92/8). Les deux réactions d’éthoxybromation et d’éthoxychloration ont fait l’objet d’une investigation mécanistique (notamment par spectrométrie de masse) et il semblerait que le mécanisme soit ionique. Nous avons alors voulu appliquer cette méthodologie au fluor, élément dont l’introduction sélective sur un substrat est rarement triviale. En accord avec la littérature, nous avons conclu que le fluor ne pouvait être transféré directement en tant qu’électrophile. Enfin, une version d’éthoxyiodation a été validée et est en cours d’optimisation au laboratoire. Concernant les pseudo-halogénures, nous nous sommes uniquement intéressés aux azotures. Ayant réalisé qu’une réaction d’éthoxyazidation ne serait pas possible, une étude poussée des différents paramètres réactionnels adossée à la compréhension des mécanismes mis en jeu a été entreprise. Deux méthodologies ont alors pu être mises au point : une réaction de diazidation dont les rendements sont modérés ( entre 20% et 52%), les temps de réaction courts (environ 1 h) et des diastéréosélectivités moyennes à bonnes (entre 75/25 et 90/10) ainsi qu’une réaction d’oxyamination qui se montre bien plus efficace avec des rendements moyens à très bons (de 31% à 95%), des temps de réaction assez rapides (autour de 2 h), des diastéréosélectivités souvent excellentes (supérieures à 67/33) et un champ d’application bien plus large (Schéma 245). Ces deux méthodes réunies représentent un outil utile pour l’obtention de composés à la fois azotés et azidés. Dans ce cas, les intermédiaires réactionnels semblent être radicalaires même si des études complémentaires restent à effectuer.L’intérêt synthétique de ces deux types de composés a aussi fait l’objet de diverses études. Si la réduction du groupement azido en amine n’a pas pu être systématiquement accomplie, des réactions de cyclisation d’Huisgen sur les produits diazidés ont cependant fonctionné (les produits oxyaminés semblant trop encombrés stériquement). Quant au groupement TEMPO il a notamment pu être oxydé en cétone. Ainsi, des outils méthodologiques ont été développés lors de cette thèse, pour la difonctionnalisation oxydante d’énamides par des dérivés d’iode (III) hypervalent et en particulier, l’introduction d’halogénures et d’azotures. / Hypervalent iodine compounds such as (diacetoxyiodo)benzene (PIDA) are non-toxic and mild reagents that can behave in similar fashion to transition-metal complexes. Indeed, around the central iodine atom, ligands can be exchanged and then transferred through a formal reductive elimination. Following this strategy, halides can be used as ‘ligands’, in which case an umpolung of the salt can occur to give birth to electrophilic halogen species. Using LiBr, ethanol and PIDA, a variety of enamides underwent a regioselective ethoxybromination with high yields, short reaction time and good to excellent diastereoselectivity. One of the main interests of this reaction lies in the use of a cheap and widely available bromide salt (LiBr) to generate electrophilic halogen species by umpolung. Moreover, despite the oxidative nature of the reaction conditions, a wide scope of functional groups (olefins, esters, alcohols…) is tolerated. This reaction provides α-bromo-hemiaminals which are highly versatile synthons. For instance, various nucleophiles can be incorporated on the hemiaminal moeity and then engaged in further transformations. The development of an asymmetric variant of this transformation using chiral pool or chiral hypervalent iodine was unsucceful. This methodoly has been extended to the umpolung of other salts as chlorine with moderate to good yields (from 36% to 86%) and a moderate to very good diastereoselectivity (from 55/45 to 92/8) with a short reaction time (30 minutes). Mechanistic investigation for both reactions has been performed and an ionic parthway has been priviledge. The introduction of fluorine as an electrophile was not possible according to the litterature.Finally, the last halide, iodine can be tansfered and an ethoxyiodation reaction is under optimisation. Concerning the pseudo-halides, we devot a special attention to azides. Two methodologies has been set up : a diazidation reaction which yields are moderate (betwwen 20% and 52%), short reaction times (around 1 h) and moderate to good diastereoselectivity ratios (between 75/25 and 90/10) and an oxyamination reaction whiwh shows to be much more efficient with moderate to very high yields (from 31% to 95%), short reaction times (around 2 h), excellent diastereoselectivity ratio (superior to67/33). These two gathered reactions represent a useful tool for the introduction of a nitrogen. For the diazidation reaction, the intermediatories seem to be radicals whereas for the oxyamination reaction probably ionic species. . Thus, synthetic tools have been developped during this thesis for the difunctionnalisation of enamides by hypervalent iodine and particulary introduction of halides and azides

L'epicocconone est un produit naturel tricyclique, de la famille des azaphilones, isolé en 2003 d'un champignon Epicoccum nigrum. Ce composé se lie de façon covalente aux amines, conduisant à la formation d'une énamine fluorescente. Cette réaction, réversible en fonction du pH, fait de ce composé un excellent marqueur de protéines pour la détection sur gels d'électrophorèse compatible avec une analyse de spectrométrie de masse. La synthèse de ce produit naturel a été débutée au sein de notre laboratoire en s'appuyant sur les travaux réalisés précédemment et mettant en jeu une étape clé de désaromatisation oxydante à l'aide d'iode hypervalent. Une étude méthodologique de réaction clé a permis de comparer l'efficacité et la diastéréosélectivité de l'oxydation effectuée par l'iode (III) ou l'iode (V). / Epicocconone is a tricyclic natural product of the azaphilone family, isolated from the fungus Epicoccum nigrum. This compound covalently binds to primary amines, leading to a protein conjugate which is highly fluorescent. This reaction, reversible according to the pH, make this compound an excellent protein stain compatible with mass spectrometry analysis. The synthesis of this natural product has been started in our laboratory based on the previous work in involves a key oxidative dearomatization using hypervalent iodine. Methodological studies of this key reaction allowed us to compare the efficiency and diastereoselectivity of iodine (III) and iodine (V) mediated oxidations.

Les tétrahydropyrazines et les morpholines sont des hétérocycles à six chaînons comportant deux hétéroatomes en position 1,4. Les objectifs de cette thèse ont été la mise au point de nouvelles méthodes pour leur synthèse. Des tétrahydropyrazines orthogonalement protégée ont ainsi été synthétisées à partir des diamines correspondantes, grâce à l’utilisation de triméthylsilyl-benziodoxolone (TMS-EBX) comme donneur d’alcyne. Ce dérivé d’iode hypervalent s’est par ailleurs révélé être un agent alcynylant chimiosélectif des sulfonamides par rapport aux carbamates. Une approche synthétique différente a été utilisée pour le synthèse des morpholines. En s’appuyant sur les précédents résultats obtenus au laboratoire, une hétérocyclisation catalysée au Fe(III) a été mise au point. En présence d’une quantité catalytique de FeCl3.6H2O, des morpholines 2,6- et 3,5-disubstituées ont été obtenues avec de bons rendements et des diastéréosélectivités toujours en faveur des composés cis. Afin d’améliorer cette méthode pour la rendre encore plus éco-compatible, une méthode monotope a été ensuite développée, menant, à l’aide d’une catalyse séquentielle Pd(0)/Fe(III), à une diversité de morpholines à partir de vinyloxiranes et d’amino-alcools facilement synthétisables. Le changement des substrats de départ permet de faire varier la substitution des morpholines finales sans avoir à modifier les conditions réactionnelles. L’obtention majoritaire des composés de configuration relative cis a été rationalisés à partir des stabilités supposées des différents diastéréoisomères et un mécanisme hypothétique est présenté. / Tetrahydropyrazines and morpholines are six-membered heterocycles including two heteroatoms in positions 1 and 4. The objectives of this thesis were to develop new methods for their synthesis. Orthogonnaly protected tetrahydropyrazines were thus synthesized from the corresponding diamines, thank to the use of trimethylsilyl-benziodoxolone (TMS-EBX) as an alkyne donnor. This hypervalent iodine derivative was also found to be an efficient and chemoselective alkynylating agent of sulfonamides versus carbamates. A different synthetic approach was used for the synthesis of morpholines. Relying on previous results obtained in the laboratory, an iron(III)-catalyzed heterocylization was developped. In the presence of a catalytic amount of FeCl3.6H2O, 2,6- and 3,5-disubstituted morpholines were obtained with good yields and diastereoselectivities in favor of the cis compounds. To improve this method and make it more environnementally friendly, a one-pot method was next designed, leading, with a sequential Pd(0)/Fe(III)-catalyzed process, to a diversity of morpholines from readily available vinyloxiranes and amino-alcohols. A simple switch in the starting materials gives diverse morpholines without any change in the reaction conditions. The cis-compound predominance was rationnalized from the putative stabilities of different diastereoisomeres and a hypothetical mechanism is proposed.

La situation très préoccupante due aux résistances antimicrobiennes incite les chimistes à concevoir de nouvelles molécules capables de lutter contre ces résistances. Les inhibiteurs de β-lactamases diazabicyclooctanes permettent de préserver l'arsenal thérapeutique actuel en restaurant l’activité des antibiotiques β-lactames. Ainsi, l'avibactam a été très récemment approuvé par la FDA et l'EMA en association avec la ceftazidime (une céphalosporine de 3ème génération) pour le traitement des infections sévères de bactéries Gram négatif. Ces composés se caractérisent par une structure bicyclique présentant un motif N-hydroxyurée cyclique qui est la clé de leur activité. Cependant, les méthodes permettant d’accéder facilement à ce type d'hétérocycles saturés, sont peu nombreuses. Dans le cadre de cette thèse, l'objectif était de développer une nouvelle approche synthétique permettant d’accéder à des analogues de l'avibactam. Pour cela, nous avons développé des cyclisations chimiosélectives, initiées par des réactifs d’iode(III) de N-alkoxyurées insaturées. Trois cyclisations différentes ont été optimisées et étudiées, fournissant des oxazolidinones oximes ou des N-oxyimidazolidinones à partir des mêmes substrats, selon des mécanismes distincts. Les différents modes de cyclisation peuvent être contrôlés grâce à l’association d’un réactif d'iode(III) et d'un sel d'halogénure ou de TEMPO, selon des conditions réactionnelles simples à mettre à œuvre. En parallèle, nous avons également réalisé la synthèse asymétrique d'un intermédiaire monocyclique clé, qui devrait conduire à des analogues de l'avibactam grâce à une nouvelle voie de synthèse utilisant la méthodologie de cyclisation développée. / The current dire situation of antimicrobial resistances urges synthetic chemists to design new molecules that can fight these resistances. Hence, the diazabicyclo-octanes β-lactamase inhibitors are of particular interest, as they can preserve the current therapeutic arsenal by restoring the activity of β-lactam antibiotics. Thus, avibactam was very recently approved by the FDA and the EMA in combination with ceftazidime (a 3rd generation cephalosporin antibiotic) for the treatment of severe Gram-negative bacteria infections. Structurally, these compounds are characterized by a bicyclic framework featuring a cyclic N-hydroxylated urea motif that is key to its activity. Yet, only few methods exist to easily access this singular type of saturated heterocycles. The aim of this project was to develop a new synthetic approach to acces a new range of avibactam analogues. For this, we developed chemoselective iodine(III)-mediated cyclizations of unsaturated N-alkoxyureas. We were able to optimize and study three different cyclizations that proceed through distinct mechanisms to yield oxazolidinone oximes, or N-oxyimidazolidinones from the same substrates. The different modes of cyclization can be triggered using a combination of the iodine(III) and a halide salt or TEMPO, under reaction conditions which are operationally simple and easily tunable. In parallel, we also devised asymmetric synthesis of a key monocyclic intermediate which should yield avibactam analogues, through a new synthetic route that relies on the methodology we developed.

The development of new strategies and associated reagents that enable previously inaccessible synthetic disconnections is largely attributing to the remarkable progress in exploring new chemical space for drug discovery and innovative complex molecule syntheses. In the Wengryniuk laboratory, we are devoted to discovering new synthetic methodologies that are based on umpolung or reverse polarity, strategies, enabled by Nitrogen-ligated (bis)cationic hypervalent iodine reagents (N-HVIs). I(III) N-HVIs represent an attractive new class of oxidant as they are environmentally benign, highly tunable, and have shown ability in enabling distinguished modes of reactivity. This dissertation focuses on demonstrating the synthetic utility of these N-HVI reagents towards C–O bond formation via a reverse polarity approach.In Chapter 1, a summary of the reactivity and characteristics of hypervalent iodine reagents is provided. Chapter 2 describes a mild and metal-free strategy for alcohol oxidation mediated by I(III) N-HVI reagents. This method demonstrates the first method for chemoselective oxidation of equatorial over axial alcohols and was the first in situ synthesis and application of N-HVIs for a simple one-pot procedure. Chapter 3 discusses a novel strategy for a dual C–H functionalization to access functionalized chroman scaffolds via an umpolung oxygen activation cyclization cascade. Computational studies in collaboration with Prof. Dean Tantillo (UC-Davis) along with experimental probes in our laboratory, support the formation of an umpoled oxygen intermediate as well as competitive direct and spirocyclization pathways for the key C–O bond forming event. The utility of the developed method is demonstrated through a downstream derivatization of the iodonium salt moiety to access C–H, C–X, and C–C substitution via established Pd-catalyzed cross couplings. Total synthesis of (±)-conicol natural product was performed in 8 steps and 23% overall yield, further demonstrating the synthetic utility of the developed method. Key synthetic steps include a smooth construction of the chroman core via N-HVI mediated C–H etherification of a pendant alcohol followed by a late-stage double bond installation. Overall, this dissertation summarizes the current state of research enabled by N-HVI reagents, with a focus on their utility in reverse polarity heteroatom activation strategies, and it serves as a practical guide for future development in the field. / Chemistry

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