It is a known problem that a Spinal Cord Stimulator (SCS) can interact with an Implantable Cardioverter Defibrillator (ICD) when both devices are implanted in the same patient. Interactions between the SCS and ICD can cause inappropriate therapy which can be harmful to the patient. While ICD devices have a distinct narrowband sensing bandwidth, the pulse configurations that current SCS devices deliver were not designed with this frequency region in mind. In this thesis, I recommend a new pulse configuration for SCS devices that will minimize the interaction between the two devices. I produce a theoretical equation for each pulse configuration in the frequency domain using the Laplace transform and present the results in Matlab. I also design my own SCS device to deliver multiple pulse configurations and use it to gather empirical data. The theoretical and empirical results are used to show the extent of the improvement between the new pulse and existing pulse configurations. The results prove that the new pulse configuration will significantly reduce crosstalk within the desired ICD bandwidth. A reduction in crosstalk will decrease the probability that an SCS will interact with a ICD device.

Merlin.net Patient Care Network is a St. Jude Medical product that is used for remote patient management. The basic concept of Merlin.net is to allow the physician to view patient device follow-up information as well as general patient and device information on a web application. The Merlin.net system also interfaces with the patient and will send them notification if they miss a follow-up. All device information will be collected automatically while the patient is sleeping. This information is sent through a telephone line to a Merlin.net server to process a report package and display the collected information on the Merlin.net web application. The Merlin.net verification team ensures that all reports generated by the Merlin.net servers are processed and outputted correctly. There are currently 296 device parameters supported by Merlin.net, and the manual extraction and comparison of the expected parameter values takes several hours for each patient follow-up session. Currently there are 250 patient follow-up sessions used for verification testing. Each new release will continue to create additional patient follow-up sessions. Merlin.net releases are approximately 6 months apart, and each new release adds approximately 30-50 new patient follow-up records to support the new devices. In order to meet aggressive project deadlines, while ensuring that the Merlin.net system is processing and outputting patient follow-up data correctly, it is necessary to come up with an automated process to verify the contents of the processed data is correct. This will save a tremendous amount of time as well as improve on the quality of the verification process by eliminating human error and rework. It is critical for patient safety that the patient device follow-up information is processed and outputted correctly. In this thesis an automated process was developed to verify the correct content of the Merlin.net server generated reports for each patient follow-up session. This process leveraged different tools and scripting languages to achieve automation. TDE (Test Development Environment) tool was used to extract the device parameters from the patient follow-up sessions. The TDE script was written to extracts the desired parameter values from the patient follow-up session and automatically populates parameters in a device parameters spreadsheet. Once all the device parameter values are extracted in the spreadsheet, they are passed through a set of mapping rules, which form the expected values. The mapping rules were implemented as VBA (Visual Basic for Application) macros, one macro for each report. The VBA macros write the expected values back to the spreadsheet to form an “expected values spreadsheet”. The patient follow-up session is then sent to the Merlin.net server to process, which generates a processed patient follow-up session that contains a reports package in .zip format. A perl script was then written to compare the parameter values in the Merlinet.net generated reports with the corresponding expected values from the expected values spreadsheet. The perl script generates a comparison report displaying the discrepancies between the actual and the expected values.

Although highly underutilized by the medical device industry, Finite Element Analysis (FEA) in the development of new technologies is gaining popularity as regulatory bodies such as the Food and Drug Administration (FDA) begin to require additional proof of safety through scientific methods. Non-linear FEA allows engineers to realistically simulate the mechanical behavior of implants as seen in the in-vitro, or in some cases, the in-vivo configurations. The work presented in this report investigates how computational methods can be used to simulate the interaction of a St. Jude Medical silicone soft-tip as it passes through a Peel-Away Sheath (i.e. introducer). In this analysis the soft-tips were modeled as axisymmetric with hyperelastic material properties assigned to the soft-tips. An Ogden, second order hyperelastic material model was used to describe the non-linear stress-strain behavior of silicone soft-tips. The finite element program, ABAQUS/Standard was used to simulate the soft-tip/introducer interactions. The reaction forces obtained through these simulations represent the force required to push a lead through an introducer, and were then compared to experimental data.

Die CMR hat sich in den vergangenen Jahren insbesondere durch die hohe Reproduzierbarkeit, die hohe Versatilität und die einzigartige Möglichkeit der akkuraten Myokardtexturcharakterisierung in der klinischen Routinediagnostik etabliert und ist heutzutage aus dem klinischen Alltag kaum wegzudenken. Für ICD-Patienten war bis vor wenigen Jahren diese wertvolle diagnostische Methode aufgrund von Sicherheitsbedenken und ICD-bezogener kardialer Bildgebungsartefakte nicht zugänglich. Inzwischen konnte die Sicherheit hinsichtlich Aggregat- oder Sondenbezogener Komplikationen bei der Durchführung einer CMR-Untersuchung in zahlreichen klinischen Studien 30 nachgewiesen werden. Ziel dieser Arbeit war es, den Effekt der CMR-Bildgebung auf klinische Diagnose und konsekutive Behandlungsstrategie bei ICD-Patienten zu determinieren, die sich mit elektrischer Instabilität oder progredienter Herzinsuffizienz-Symptomatik vorstellten. Zwischen Juni 2015 und Dezember 2018 unterzogen sich 212 ICD-Patienten einer CMR-Untersuchung, wobei die diagnostischen Bildgebungsmodule je nach klinischer Indikation individuell kombiniert wurden (z.B. ventrikuläre Funktionsbestimmung, Myokardtexturcharakterisierung, Ischämiediagnostik, 3D-Angiographie). Lediglich vier CMR-Untersuchungen (4/212, 2%) wurden aufgrund einer nicht diagnostischen Bildqualität bei Aggregat-bedingten Bildgebungsartefakten ausgeschlossen. Die Änderung der Diagnose oder des Therapie-Regimes aufgrund der CMR-Untersuchung wurde in allen Patienten erfasst und zwischen primärprophylaktischer (115/208, 55%) oder sekundärprophylaktischer (93/208, 45%) ICD Indikation verglichen. Die CMR-Untersuchungen wurden aufgrund dokumentierter ventrikulärer Tachykardien, inadäquater ICD-Therapien oder progredienter Herzinsuffizienz-Symptomatik klinisch indiziert. Insgesamt kam es durch die CMR-Untersuchung bei 40% (83/208) der Patienten zu einer Diagnoseänderung, wobei die klinische Diagnose bei sekundärprophylaktischer Indikation signifikant häufiger re-klassifiziert wurde im Vergleich zur primärprophylaktischen Implantation (46/93, 49% versus 37/115, 32%; p=0,01). Der Informationsgewinn aus der CMR führte zu einer Änderung der Behandlungsstrategie bei 21% (43/208) der Patienten mit einer ähnlichen Verteilung zwischen Primär- und Sekundärprävention (25/115, 22% versus 18/93, 19%, p=0,67). Das therapeutische Procedere wurde am häufigsten bei ICD-Patienten geändert, die initial für eine VT-Ablation geplant 31 waren (18/141, 13%) und aufgrund der CMR-Befundkonstellation nachfolgend entweder einer koronaren Revaskularisation oder einem medikamentösen Behandlungsregime zugeführt wurden. Zusammenfassend konnten wir in dieser Arbeit einen hohen klinischen Nutzen der CMR bei ICD-Patienten mit ventrikulären Herzrhythmusstörungen bzw. progredienter Herzinsuffizienzsymptomatik nachweisen. Die CMR-Untersuchung führte bei einem beträchtlichen Anteil der ICD-Patienten zu einer Diagnoseänderung bzw. zu einer Änderung der Behandlungsstrategie (40% bzw. 21%). Die vorliegende Studie wird somit wesentlich dazu beitragen, CMR-Untersuchungen auch bei ICD-Patienten in der klinischen Routinediagnostik zu verankern und damit eine individuelle Anpassung der jeweils optimalen Therapiestrategie zu gewährleisten.:Vorbemerkung ................................................................................................................................... 1 Inhaltsverzeichnis ............................................................................................................................. 2 Bibliographische Beschreibung ..................................................................................................... 3 Abkürzungsverzeichnis .................................................................................................................... 4 1. Einführung ...................................................................................................................................... 5 1.1 Die kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie ............................................. 5 1.2 Implantierter Kardioverter-Defibrillator ................................................................. 6 1.2.1 Der transvenöse ICD ...................................................................................... 7 1.2.2. Der subkutane ICD ........................................................................................ 8 1.2.3 Indikation zur Implantation .......................................................................... 8 1.3 CMR Untersuchungen bei ICD-Patienten ............................................................... 9 1.3.1 Sicherheit und Artefakte ................................................................................ 9 1.3.2 Ablauf einer CMR-Untersuchung bei ICD-Trägern ................................. 10 1.4 Elektrische Instabilität ................................................................................................. 11 1.5 Herzinsuffizienz ............................................................................................................. 12 2. Zielstellung der Arbeit .............................................................................................................. 15 3. Publikation.................................................................................................................................... 16 4. Zusammenfassung der Arbeit ............................................................................................... 29 5. Summary ...................................................................................................................................... 32 6. Literaturverzeichnis ................................................................................................................... 34 7. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit ............................................... 37 8. Darstellung des eigenen Beitrags ......................................................................................... 38 9. Lebenslauf .................................................................................................................................... 40 10. Danksagung .............................................................................................................................. 44

Immunogenic cell death (ICD) is characterized by presence of specific molecules including surface exposed calreticulin (CRT) and the heat shock proteins HSP70 and HSP90. Release of ATP and high- mobility group box protein 1 (HMGB1) belongs to other typical characteristics. For induction of ICD in lung cancer cells high-hydrostatic pressure (HHP) was used. Treatment by HHP induces expression of immunogenic markers CRT, HSP70 and HSP90 on the cell surface. HHP also induces secretion of ATP to the extracellular milieu. Dendritic cells (DC) pulsed with HHP-treated tumor cells showed fenotypic maturation characterized by upregulation of maturation molecule CD83, costimulation molecules CD80 and CD86, chemokine receptor CCR7 and MHC class II molecule HLA-DR. Pulsed DCs have also higher rate of phagocytosis of HHP-treated tumor cells and they induce lower numbers of regulatory T cells compared to immature DCs. Moreover, activation of caspases (-8, -9, -3) and other proteins (phosphorylation of eIF2α) which are crucial in ER-stress mediated apoptotic pathway, was observed after HHP treatment. Using wide range of methods it was confirmed that HHP treatment is able to induce ICD in lung cancer cell lines, fenotypic and functional characteristics were described and the decreased induction of regulatory T-lymphocytes...

Psykisk hälsa/ohälsa är ett svårdefinierat begrepp som sätter fingret på ett av de största folkhälsoproblemen i vårt land, där depression är en av de vanligaste diagnoserna. Manualerna DSM-IV TR och ICD-10 används inom stora delar av sjukvården, världen över, i syfte att ge kunskap om lämpligast behandling till patienter med psykiska besvär. Denna studie syftar till att, genom en kvalitativ analys, undersöka vilka grunder som finns bakom de vanligast använda diagnosmanualerna och vilka kriterier som krävs för att uppfylla två vanligt förekommande diagnoser, PTSD och svår depression. Vidare syftar studier till att belysa eventuella likheter och olikheter mellan dessa diagnoser och vad det kan föra med sig. Såväl psykologisk forskning som klinisk praktik utgår idag mestadels från psykiatriska diagnoser, vilket kan ha såväl fördelar som nackdelar, men samtidigt diskuteras huruvida man istället ska lägga fokus på en annan mer underliggande nivå, nämligen processerna som sträcker sig över diagnosernas gränser. Fördelarna med ett transdiagnostiskt perspektiv är att det delvis kan ge en förklaring till den höga komorbiditet som finns i kliniska grupper och som skulle kunna iakttas även i de sjukdomsbilder som denna studie fokuserar på. Unified Protocol är en annan behandlingsmodell som tas upp i studien, vilken baseras på en betydande fenotypisk över-lappning mellan olika ångeststörningar hos patienter, där personer med subkliniska nivåer av symtom ändå kan ha en nedsatt funktionsnivå och ett subjektivt lidande, fastän de inte uppfyller alla de diagnostiska kriterierna för en specifik störning. Resultatet visar på möjligheten att se över diagnosgränser, för att öka chanserna för ett tillfrisknande hos patienten. Människans upplevelser av olika situationer den befinner sig i formas av personens egen uppfattning om sin förmåga, eller oförmåga, att påverka resultatet. Att uppleva sig ha mist kontroll över sitt eget liv kan i sig leda till såväl depression som suicidala tankar/-handlingar. Om symtomen för depression jämförs med kriterierna som står att finna under diagnosbilden “Posttraumatiskt stressyndrom” under kapitlet “ångestsyndrom”, kan många likheter konstateras. Slutsatsen blir att likheterna i symtombild skulle ge patienter med PTSD en behandlingsrekommendation som inte alls överensstämmer med de rekommenderade riktlinjer som är utformade för PTSD. Trots diagnosernas likheter rekommenderas olikartad behandling, och även olika förutsättningar för att fungera i kombination med förvärvsarbete påvisas. Vid så lika symtombilder, men ändå så skilda rekommenderade behandlingsplaner utifrån de olika diagnoserna, torde risken för en felaktig rehabiliteringsplan vara över-hängande. / Mental health/illness is complex to define and this highlight of the biggest public health problems in our country, in which depression is one of the most common diagnoses. The manuals DSM-IV TR and ICD-10 is used in much of health care, worldwide, in order to provide knowledge of appropriate treatment for patients with mental disorders. This study aims to, through a qualitative analysis, examine the grounds behind the most commonly used diagnostic manuals and the criteria required to meet two common diagnoses, PTSD and severe depression. Further studies aimed to highlight any similarities and differences between these diagnoses and what it can bring. Both psychological research and clinical practice today is based mostly from psychiatric diagnoses, which can have both advantages and disadvantages, but also discussed whether they should instead focus on another more underlying level, namely the processes that extend across the diagnostic boundaries. The advantages of a trans-diagnostic perspective are that it may partly explain the high co-morbidity found in clinical groups and that could be observed even in those syndromes which this study focuses on. Unified Protocol is a different treatment model that is entered in the study, which is based on a significant phenotypic overlap between anxiety disorders in patients, where individuals with subclinical levels of symptoms still can have a reduced level of functionality and a subjective suffering, although they do not meet all the diagnostic criteria for a specific disorder. The result shows at the opportunity to review the diagnostic boundaries, to increase the chances for a recovery of the patient. The human experiences of different situations it is in the form of personal self-perception of their ability, or inability, to influence the outcome. To experience they have lost control over his own life in itself can lead to both depression that suicidal thoughts / actions. If the symptoms of depression compared with criteria that are to be found during diagnostic image "Post-traumatic stress disorder" in the chapter "disorder" can be found many similarities. The discourse comes to that the similarities in symptoms would provide patients with PTSD, a treatment recommendation, which did not conform to the recommended guidelines that are designed for PTSD. Despite the diagnosis, the similarities are recommended disparate treatment, and also different conditions to work in conjunction with work shown. At this same symptom pictures, yet so different recommended treatment plans based on the different diagnoses, would risk a false rehabilitation plan to be imminent

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Hintergrund: Seit Einführung des DSM-III-R wird die Frage, ob Agoraphobie eine Komplikation der Panikstörung ist oder eine eigenständige Diagnose darstellt, und deshalb gleichberechtigt mit der Sozialen und Spezifischen Phobie der Gruppe der Phobien zugeordnet werden sollte, kontrovers diskutiert. Die zwei Positionen in dieser Kontroverse finden ihren Ausdruck im unterschiedlichen Gebrauch hierarchischer Regeln in den gegenwärtig gebräuchlichen Klassifikationssystemen für psychische Störungen, dem Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) und der International Classification of Diseases (ICD). Die empirischen Belege für die Validität solcher hierarchischer Regeln sind allerdings bisher unbefriedigend. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es deshalb, ohne Berücksichtigung der gültigen Hierarchieregeln das natürliche Auftreten von Agoraphobie und Panikstörung zu untersuchen und damit einen Beitrag zum Fortschritt in der oben genannten Kontroverse zu leisten. Methoden: Die Analysen der vorliegenden Arbeit beruhen auf Daten der Early Developmental Stages of Psychopathology (EDSP) Studie. Bei der EDSP handelt es sich um eine prospektiv-longitudinale Studie an einer bevölkerungsrepräsentativen Kohorte von 3021 Jugendlichen und jungen Erwachsenen im Alter von 14 bis 24 Jahren aus München und Umgebung. Die Studienteilnehmer wurden in einem 10-Jahres-Follow-up mit bis zu vier Erhebungszeitpunkten mit der computerisierten Version des Münchener Composite International Diagnostic Interview (DIA-X/M-CIDI) untersucht. Das M-CIDI gestattet es, Panik- und Agoraphobiesyndrome unabhängig von hierarchischen Regeln zu erheben. Risiko- und Vulnerabilitätsfaktoren wurden anhand von Fragebögen erhoben. Die Studie umfasst darüber hinaus zwei familiengenetische Untersuchungen, in deren Rahmen auch die Eltern der Studienprobanden interviewt wurden. Die direkten Elterninterviews wurden durch Informationen der Studienprobanden über ihre Eltern ergänzt. Ergebnisse: Studie 1: Agoraphobia and Panic: Prospective-longitudinal Relations Suggest a Rethinking of Diagnostic Concepts Die Lifetimeinzidenz bis zum Alter von 34 Jahren betrug 9.4% für Panikattacken, 3.4% für Panikstörung (mit und ohne Agoraphobie) und 5.3% für Agoraphobie. Unter den Personen mit Agoraphobie berichteten 51% keine lifetime Panikattacken. Die Inzidenzmuster der drei Syndrome unterschieden sich bezüglich Erstauftrittsalter, Risikoverlauf und Geschlechtseffekten. Zeitlich vorausgehende Panikattacken und Panikstörung waren assoziiert mit einem Risiko für zeitlich nachfolgende Agoraphobie (Panikattacken: OR=26.7, 95% KI=17.2-41.4; Panikstörung: OR=62.5, 95% KI=38.5-101.2). In streng prospektiven Analysen waren Panikattacken/Panikstörung zur Baseline mit Panikattacken/Panikstörung im Follow-up assoziiert und Agoraphobie zur Baseline mit Agoraphobie im Follow-up. Panikattacken, Panikstörung und Agoraphobie zur Baseline hatten niedrige Remissionsraten (0-23%). Alle diagnostischer Gruppen waren bis auf Panikstörung ohne Agoraphobie mit anderen Angststörungen im Follow-up assoziiert. Panikstörung mit Agoraphobie und Agoraphobie mit Panikattacken zur Baseline zeigten höhere Assoziationen mit Komplikationen wie Beeinträchtigung, Komorbidität und Hilfesuchverhalten als Panikstörung ohne Agoraphobie und Agoraphobie ohne Panikattacken. Personen mit Panikattacken/Panikstörung suchten häufiger ärztliche Hilfe als Personen mit Agoraphobie ohne Panikattacken. Besonders ausgeprägt war Hilfesuchverhalten bei Personen mit Panikstörung mit Agoraphobie. Studie 2: Differential Familial Liability of Panic Disorder and Agoraphobia Panikattacken, Panikstörung und Agoraphobie der Eltern waren assoziiert mit denselben Syndromen der Kinder. Bei separater Untersuchung der Störungen wurde für Agoraphobie ohne Panikstörung keine Assoziation zwischen Eltern und Kindern beobachtet. Elterliche Panikstörung ohne Agoraphobie war nicht mit Panikstörung ohne Agoraphobie bei den Kindern, aber mit Panikstörung mit Agoraphobie (OR=3.9; 95% KI=1.6-9.4) assoziiert. Panikstörung mit Agoraphobie der Eltern war mit Agoraphobie ohne Panikstörung (OR=3.3; 95% KI=1.01-11.1) und mit Panikstörung ohne/mit Agoraphobie bei den Kindern assoziiert (ohne Agoraphobie: OR=4.2; 95% KI=1.2-13.7; mit Agoraphobie: OR=4.9; 95% KI=1.8-12.5). Bei Kontrolle nach anderen Angststörungen blieb nur die Assoziation von Panikstörung mit Agoraphobie bei Eltern und Kindern stabil. Es fanden sich keine Hinweise auf Assoziationen zwischen Panikstörung oder Agoraphobie der Eltern mit einem früheren Erstauftrittsalter der kindlichen Störung. Studie 3: Pathways into panic and phobias Der Komorbidität von Panikstörung, Agoraphobie und Spezifischen Phobien lag eine Vier-Klassen-Struktur zugrunde. Die Klassen konnten beschrieben werden als „sehr niedriges Risiko für Angststörungen“, „niedriges Risiko für Spezifische Phobien“, „moderates Risiko für Agoraphobie und Panikstörung“ und „hohes Risiko für Angststörungen“. Die letztgenannte Klasse zeichnete sich vor allem durch das Vorliegen von Agoraphobie und dem Situativen Subtypus der Spezifischen Phobie aus. Die drei letztgenannten Risikoklassen waren assoziiert mit weiblichem Geschlecht, Behavioral Inhibition, Harm Avoidance, überbehütendem und abweisendem Elternverhalten, elterlichen Angst- und depressiven Störungen, sowie Trennungs- und traumatischen Erlebnissen in der Kindheit. Die Klasse „hohes Risiko für Angststörungen“ war assoziiert mit elterlicher Spezifischer Phobie (OR=5.0, 95% KI=1.9-12.8) und postnatalen Komplikationen (OR=7.4; 95% KI=2.4-22.9). Sie unterschied sich darin von allen anderen Risikogruppen. Die Klasse „moderates Risiko für Agoraphobie und Panikstörung“ war assoziiert mit Trennungsangst in der Kindheit (OR=6.3; 95% KI=2.0-19.8), einem emotional kühlen elterlichen Erziehungsstil (OR=0.7; 95% KI=0.6-0.9) und einer geringen Wahrscheinlichkeit für postnatale Komplikationen (OR=0.3; 95% KI=0.1-0.9). Schlussfolgerungen: Unterschiede hinsichtlich des Inzidenzmusters, des Verlaufs und der Korrelate zwischen Panik- und Agoraphobiesyndromen zeigen, dass Agoraphobie getrennt von Paniksyndromen existiert und eine klinisch relevante Störung darstellt. Dabei hatte die Hälfte der Personen mit Agoraphobie keine Panikattacke erlebt und bliebe gemäß DSM-Kriterien undiagnostiziert. Ergebnisse der Familienstudie zeigen, dass Befunde zur familiären Aggregation von Panikstörung und Agoraphobie bisher von angewandten hierarchischen Diagnoseregeln abhängig waren. Ohne Anwendung hierarchischer Kriterien aggregiert Agoraphobie ohne Panikstörung nicht in Familien und die familiäre Aggregation von Panikstörung hängt davon ab, ob bei den Kindern komorbide Agoraphobie oder andere Angststörungen vorliegen. Die Ergebnisse der Latent Class Analysen lassen vermuten, dass Panikstörung, Agoraphobie und Spezifische Phobien sich im Rahmen von Vulnerabilitätsklassen entwickeln, auf zwei pathogene Mechanismen der Agoraphobie hinweisen: Agoraphobie kann sich entweder in naher Verwandtschaft zur Panikstörung, oder zum Situativen Subtypus der Spezifischen Phobie entwickeln. Spezifische Zusammenhänge dieser Risikoklassen mit untersuchten Vulnerabilitätsfaktoren stützen die Hypothese einer unterschiedlichen Ätiopathogenese der Agoraphobie. Zusammenfassend zeigen die vorliegenden Daten, dass Panikattacken und Panikstörung weder eine notwendige noch eine hinreichende Bedingung für Agoraphobie sind, und die derzeit gültige Klassifikation die Untersuchung der Agoraphobie behindert. Die aktuell in Arbeit befindliche Revision des DSM sollte im Sinne einer beschreibenden, durch empirische Daten gestützten Diagnostik das Konzept der Agoraphobie überarbeiten und von einer Diagnostik im Sinne einer nosologischen Kontroverse abrücken.

Tumor malignancies are the second leading cause of death worldwide. One of the reasons for the failure of oncological treatment are the uniformly set clinical guidelines, which neglect the effect of high intertumoral heterogeneity. The in vitro chemosensitivity and resistance (CSRA) assays allow for the stratification of patients prior to therapy. Therefore, the CSRA are a long-considered method for personalization of components of chemotherapy regime. Nevertheless, none of them is being routinely used in clinical practice. Certain chemotherapeutics used for their cytotoxic and cytostatic effect are also able to induce so-called immunogenic cell death (ICD) of tumor cells and activate an anti-tumor immune response. Monitoring of changes in the expression of molecules associated with the regulation of the innate immune system on the surface of dying tumor cells would enable to predict the patient's ability to respond to treatment involving modern immunotherapeutics. The feasibility of CSRA using flow cytometry and microscopy is critically evaluated in this thesis on a model of bladder cancer. Simultaneously, the correlation of the immunogenic phenotype of tumor cells and their sensitivity to selected chemotherapeutics is discussed.

Hintergrund: Seit Einführung des DSM-III-R wird die Frage, ob Agoraphobie eine Komplikation der Panikstörung ist oder eine eigenständige Diagnose darstellt, und deshalb gleichberechtigt mit der Sozialen und Spezifischen Phobie der Gruppe der Phobien zugeordnet werden sollte, kontrovers diskutiert. Die zwei Positionen in dieser Kontroverse finden ihren Ausdruck im unterschiedlichen Gebrauch hierarchischer Regeln in den gegenwärtig gebräuchlichen Klassifikationssystemen für psychische Störungen, dem Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) und der International Classification of Diseases (ICD). Die empirischen Belege für die Validität solcher hierarchischer Regeln sind allerdings bisher unbefriedigend. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es deshalb, ohne Berücksichtigung der gültigen Hierarchieregeln das natürliche Auftreten von Agoraphobie und Panikstörung zu untersuchen und damit einen Beitrag zum Fortschritt in der oben genannten Kontroverse zu leisten. Methoden: Die Analysen der vorliegenden Arbeit beruhen auf Daten der Early Developmental Stages of Psychopathology (EDSP) Studie. Bei der EDSP handelt es sich um eine prospektiv-longitudinale Studie an einer bevölkerungsrepräsentativen Kohorte von 3021 Jugendlichen und jungen Erwachsenen im Alter von 14 bis 24 Jahren aus München und Umgebung. Die Studienteilnehmer wurden in einem 10-Jahres-Follow-up mit bis zu vier Erhebungszeitpunkten mit der computerisierten Version des Münchener Composite International Diagnostic Interview (DIA-X/M-CIDI) untersucht. Das M-CIDI gestattet es, Panik- und Agoraphobiesyndrome unabhängig von hierarchischen Regeln zu erheben. Risiko- und Vulnerabilitätsfaktoren wurden anhand von Fragebögen erhoben. Die Studie umfasst darüber hinaus zwei familiengenetische Untersuchungen, in deren Rahmen auch die Eltern der Studienprobanden interviewt wurden. Die direkten Elterninterviews wurden durch Informationen der Studienprobanden über ihre Eltern ergänzt. Ergebnisse: Studie 1: Agoraphobia and Panic: Prospective-longitudinal Relations Suggest a Rethinking of Diagnostic Concepts Die Lifetimeinzidenz bis zum Alter von 34 Jahren betrug 9.4% für Panikattacken, 3.4% für Panikstörung (mit und ohne Agoraphobie) und 5.3% für Agoraphobie. Unter den Personen mit Agoraphobie berichteten 51% keine lifetime Panikattacken. Die Inzidenzmuster der drei Syndrome unterschieden sich bezüglich Erstauftrittsalter, Risikoverlauf und Geschlechtseffekten. Zeitlich vorausgehende Panikattacken und Panikstörung waren assoziiert mit einem Risiko für zeitlich nachfolgende Agoraphobie (Panikattacken: OR=26.7, 95% KI=17.2-41.4; Panikstörung: OR=62.5, 95% KI=38.5-101.2). In streng prospektiven Analysen waren Panikattacken/Panikstörung zur Baseline mit Panikattacken/Panikstörung im Follow-up assoziiert und Agoraphobie zur Baseline mit Agoraphobie im Follow-up. Panikattacken, Panikstörung und Agoraphobie zur Baseline hatten niedrige Remissionsraten (0-23%). Alle diagnostischer Gruppen waren bis auf Panikstörung ohne Agoraphobie mit anderen Angststörungen im Follow-up assoziiert. Panikstörung mit Agoraphobie und Agoraphobie mit Panikattacken zur Baseline zeigten höhere Assoziationen mit Komplikationen wie Beeinträchtigung, Komorbidität und Hilfesuchverhalten als Panikstörung ohne Agoraphobie und Agoraphobie ohne Panikattacken. Personen mit Panikattacken/Panikstörung suchten häufiger ärztliche Hilfe als Personen mit Agoraphobie ohne Panikattacken. Besonders ausgeprägt war Hilfesuchverhalten bei Personen mit Panikstörung mit Agoraphobie. Studie 2: Differential Familial Liability of Panic Disorder and Agoraphobia Panikattacken, Panikstörung und Agoraphobie der Eltern waren assoziiert mit denselben Syndromen der Kinder. Bei separater Untersuchung der Störungen wurde für Agoraphobie ohne Panikstörung keine Assoziation zwischen Eltern und Kindern beobachtet. Elterliche Panikstörung ohne Agoraphobie war nicht mit Panikstörung ohne Agoraphobie bei den Kindern, aber mit Panikstörung mit Agoraphobie (OR=3.9; 95% KI=1.6-9.4) assoziiert. Panikstörung mit Agoraphobie der Eltern war mit Agoraphobie ohne Panikstörung (OR=3.3; 95% KI=1.01-11.1) und mit Panikstörung ohne/mit Agoraphobie bei den Kindern assoziiert (ohne Agoraphobie: OR=4.2; 95% KI=1.2-13.7; mit Agoraphobie: OR=4.9; 95% KI=1.8-12.5). Bei Kontrolle nach anderen Angststörungen blieb nur die Assoziation von Panikstörung mit Agoraphobie bei Eltern und Kindern stabil. Es fanden sich keine Hinweise auf Assoziationen zwischen Panikstörung oder Agoraphobie der Eltern mit einem früheren Erstauftrittsalter der kindlichen Störung. Studie 3: Pathways into panic and phobias Der Komorbidität von Panikstörung, Agoraphobie und Spezifischen Phobien lag eine Vier-Klassen-Struktur zugrunde. Die Klassen konnten beschrieben werden als „sehr niedriges Risiko für Angststörungen“, „niedriges Risiko für Spezifische Phobien“, „moderates Risiko für Agoraphobie und Panikstörung“ und „hohes Risiko für Angststörungen“. Die letztgenannte Klasse zeichnete sich vor allem durch das Vorliegen von Agoraphobie und dem Situativen Subtypus der Spezifischen Phobie aus. Die drei letztgenannten Risikoklassen waren assoziiert mit weiblichem Geschlecht, Behavioral Inhibition, Harm Avoidance, überbehütendem und abweisendem Elternverhalten, elterlichen Angst- und depressiven Störungen, sowie Trennungs- und traumatischen Erlebnissen in der Kindheit. Die Klasse „hohes Risiko für Angststörungen“ war assoziiert mit elterlicher Spezifischer Phobie (OR=5.0, 95% KI=1.9-12.8) und postnatalen Komplikationen (OR=7.4; 95% KI=2.4-22.9). Sie unterschied sich darin von allen anderen Risikogruppen. Die Klasse „moderates Risiko für Agoraphobie und Panikstörung“ war assoziiert mit Trennungsangst in der Kindheit (OR=6.3; 95% KI=2.0-19.8), einem emotional kühlen elterlichen Erziehungsstil (OR=0.7; 95% KI=0.6-0.9) und einer geringen Wahrscheinlichkeit für postnatale Komplikationen (OR=0.3; 95% KI=0.1-0.9). Schlussfolgerungen: Unterschiede hinsichtlich des Inzidenzmusters, des Verlaufs und der Korrelate zwischen Panik- und Agoraphobiesyndromen zeigen, dass Agoraphobie getrennt von Paniksyndromen existiert und eine klinisch relevante Störung darstellt. Dabei hatte die Hälfte der Personen mit Agoraphobie keine Panikattacke erlebt und bliebe gemäß DSM-Kriterien undiagnostiziert. Ergebnisse der Familienstudie zeigen, dass Befunde zur familiären Aggregation von Panikstörung und Agoraphobie bisher von angewandten hierarchischen Diagnoseregeln abhängig waren. Ohne Anwendung hierarchischer Kriterien aggregiert Agoraphobie ohne Panikstörung nicht in Familien und die familiäre Aggregation von Panikstörung hängt davon ab, ob bei den Kindern komorbide Agoraphobie oder andere Angststörungen vorliegen. Die Ergebnisse der Latent Class Analysen lassen vermuten, dass Panikstörung, Agoraphobie und Spezifische Phobien sich im Rahmen von Vulnerabilitätsklassen entwickeln, auf zwei pathogene Mechanismen der Agoraphobie hinweisen: Agoraphobie kann sich entweder in naher Verwandtschaft zur Panikstörung, oder zum Situativen Subtypus der Spezifischen Phobie entwickeln. Spezifische Zusammenhänge dieser Risikoklassen mit untersuchten Vulnerabilitätsfaktoren stützen die Hypothese einer unterschiedlichen Ätiopathogenese der Agoraphobie. Zusammenfassend zeigen die vorliegenden Daten, dass Panikattacken und Panikstörung weder eine notwendige noch eine hinreichende Bedingung für Agoraphobie sind, und die derzeit gültige Klassifikation die Untersuchung der Agoraphobie behindert. Die aktuell in Arbeit befindliche Revision des DSM sollte im Sinne einer beschreibenden, durch empirische Daten gestützten Diagnostik das Konzept der Agoraphobie überarbeiten und von einer Diagnostik im Sinne einer nosologischen Kontroverse abrücken.