Magnetic resonance imaging has developed into a powerful diagnostic technique characterized by a very high spatial resolution and an inherently relatively low sensitivity. In order to improve the contrast of MRI images, contrast agents are commonly injected into the patients before an examination. These substances are paramagnetic, superparamagnetic, or ferromagnetic compounds that shorten the relaxations times of the water hydrogen atoms. At present, most of the contrast enhanced clinical exams are performed with gadolinium complexes. They are particularly useful as their ability to change the relaxation rate (or relaxivity) can be very high. Several factors have a strong influence on the relaxivity of MRI contrast agents but the water exchange time τm and the rotational correlation time τr are particularly important for obtaining an increased relaxivity. These parameters can be adjusted by suitable chemical modifications of the Gd(III) complexes. For instance, decreasing the tumbling rate by linking a Gd(III) complex to a macromolecule leads to an increased relaxivity. This goal can be achieved through a covalent or a noncovalent linkage with synthetic polymers, particles or biomacromolecules. However, the covalent bonding has a detrimental effect on the clearance of the metal complexes thus exposing the patient to the toxicity of released Gd(III) ions and metabolites. This problem could be circumvented by using covalent links that are cleaved by endogenous biomolecules or after administration of exogenous compounds following the exam. In this context, our approach was to bind Gd(III) chelates to macromolecules through disulfide links as the latter are known to be reduced in vivo by thiols present in the body. Towards this aim, we have developed two bifunctional chelator agents bearing a methanethiosulfonate group (MTS) which reacts specifically with thiols, thus spontaneously establishing a disulfide bond between the Gd(III) chelate and the thiolated macromolecule. The first ligand that we have prepared (MTS-ADO3A) is a monoamide derivative of DOTA with an ethyl-MTS substituent. This compound is relatively easily synthesized but amide arms such as the one it features are known to have a detrimental effect on relaxivity through the lengthening of water exchange times. The conjugate obtained by binding Gd(III) chelates of this ligand to albumin or to polythiolated silica nanoparticles has been studied by nuclear magnetic relaxation dispersion (NMRD),17O NMR and luminescence analyses. These measurements confirm that the method is suitable to increase the relaxivity (20 mM-1s 1, 20 MHz, 25°C) but that this relaxivity increase (of 300%) is limited by a slow water exchange (660 ns). To overcome this limitation, a second ligand called MTS-CyDOTA has been synthesized. This ligand is a DOTA ligand grafted with a cyclohexyl ring featuring a MTS function. The synthesis is more demanding but faster water exchange times are expected because of a more sterically crowded coordination sphere. Moreover, this second ligand has a more rigid structure that could limit the independent rotation of the chelate from the macromolecule. As expected, the water exchange time of the Gd(III) chelate of this ligand (120 ns) is clearly lower than the one determined for Gd MTS-ADO3A. After binding to albumin or to silica nanoparticles a notable relaxivity increase was expected. Unfortunately, if the obtained relaxivity is higher (30 mM-1s 1, 20 MHz, 25°C), its not as high as it could have been expected in view of the size of the conjugate and of the water exchange time of the free chelate. Results obtained in this work suggest that fixation on silica nanoparticles or on albumin drastically decreases the water exchange rate which remains the limiting parameter. This effect has already been reported for Gd(III) chelates linked to albumin by non-covalent bonds and has been assigned to stable layers of water molecules on the macromolecule surface. Thanks to the high loading of the silica nanoparticles (10000 Gd(III) per particle), we have reached very high molecular relaxivities (>200000 mM-1s-1). Stability tests carried out on the disulfide links formed suggest that the small amount of free thiols in the circulation is not sufficient to cause a significant degradation of the disulfide bond in the conjugate within a reasonable length of time. An injection of glutathione would be necessary to achieve a complete degradation. To avoid the problem of water exchange lenghtening, we propose to increase the distance between Gd(III) chelates and macromolecules without loss of rigidity by developing double anchor chelates with substituents grafted on the side of the ring. Considerable synthetic efforts have devoted to the synthesis of such a system and are discussed in chapter VI. At present, this work is still in progress in the laboratory and recent results suggest that it should be possible to evaluate this double arms system in a near future. On the fringe of this synthesis, we present a relaxometric study on the interaction between HSA and a hydrophobic Gd(III) chelate obtained during the preparation of our double anchor chelate. Finally, a chapter of this work is devoted to the study of two compounds, phenEDTA and phenDTPA, which are ditopic chelates featuring a dihydro-1,10-phenanthroline unit that spontaneously self-assemble in the presence of a transition metal ion. The tris-complex generated by this process rotates more slowly in solution and thus presents an increased relaxivity (+130%). As part of this work, we have determined by potentiometric titration the acidity constants of phenEDTA and its stability constant with Gd(III). Moreover, the protonation scheme of this ligand has been studied by NMR titration. The particular behavior of Gd phenDTPA and Fe(Gd phenDTPA)3 in the presence of Zn(II) has also been studied by relaxometry, luminescence and EXAFS.

Dans cette these nous nous interessons a l'utilisation des méthodes de chemins minimaux et des méthodes de contours actifs par Ensembles de Niveaux, pour l'extraction de courbes et de surfaces dans des images medicales 3D. Dans un premier temps, nous nous sommes attaches a proposer un éventail varié de techniques d'extraction de chemins minimaux dans des images 2D et 3D, basees sur la résolution de l'équation Eikonal par l'algorithme du Fast Marching. Nous avons montre des resultats de ces techniques appliquees a des problèmes d'imagerie médicale concrets, notamment en construction de trajectoires 3D pour l'endoscopie virtuelle, et en segmentation interactive, avec possibilité d'apprentissage. Dans un deuxieme temps, nous nous sommes interessés a l'extraction de surfaces. Nous avons developpé un algorithme rapide de pré-segmentation, sur la base du formalisme des chemins minimaux. Nous avons étudié en détail la mise en place d'une collaboration entre cette méthode et celle des Ensembles de Niveaux, dont un des avantages communs est de ne pas avoir d'a priori sur la topologie de l'objet a segmenter. Cette méthode collaborative a ensuite ete testée sur des problèmes de segmentation et de visualisation de pathologies telles que les anevrismes cerebraux et les polypes du colon. Dans un troisième temps nous avons fusionné les résultats des deux premières parties pour obtenir l'extraction de surfaces, et des squelettes d'objets anatomiques tubulaires. Les squelettes des surfaces fournissent des trajectoires que nous utilisons pour déplacer des cameras virtuelles, et nous servent a definir les sections des objets lorsque nous voulons mesurer l'étendue d'une pathologie. La dernière partie regroupe des applications de ces méthodes a l'extraction de structures arborescentes. Nous étudions le cas des arbres vasculaires dans des images médicales 3D de produit de contraste, ainsi que le problème plus difficile de l'extraction de l'arbre bronchique sur des images scanners des poumons.

Le principal but de cette thèse est d'adapter une méthode basée sur le retournement temporel, la méthode DORT (Décomposition de l'opérateur Retournement Temporel), a l'imagerie médicale. La plupart des résultats concernent aussi d'autres domaines de l'imagerie acoustique. En effet, l'échographie médicale a subi un important développement, mais reste limite chez certains patients par le fait que les tissus sont inhomogènes. La focalisation, et donc la qualité de l'image sont fortement dégrades par la traversée de milieu inhomogènes. Pour corriger ce problème et obtenir une bonne focalisation, il est nécessaire d'estimer les fonctions de Green de points du milieu. Nous proposons une approche par retournement temporel. Nous étendons la théorie de la méthode DORT au mode d'acquisition échographique, et introduisons le model de transducteurs virtuels qui permet de traiter le problème facilement. Ensuite, nous étendons la méthode aux signaux aléatoire (speckle) qui sont les signaux majoritaires en imagerie médicale, et en proposons une interprétation statistique basée sur le théorème de Van Cittert Zernike. L'étude des objets étendus est aussi faite. Finalement, échographie médicale utilise des signaux larges bandes, alors que la méthode DORT est principalement une méthode monochromatique. Des méthodes permettant d'obtenir les fonctions de Green temporelles sont développes dans le chapitre 5. En particulier, nous présentons la décomposition de Opérateur Retournement Temporel dans le domaine temporel, ce qui fait intervenir un tenseur d'ordre 4.

LES PRIMITIVES GEOMETRIQUES USUELLES EN TRAITEMENT D'IMAGE TRIDIMENSIONNEL (POINTS, POINTS ORIENTES, REPERES) FORMENT UNE VARIETE QUI N'EST GENERALEMENT PAS UN ESPACE VECTORIEL, SUR LEQUEL AGIT UN GROUPE DE TRANSFORMATION QUI MODELISE LES DIFFERENTES PRISES DE VUE POSSIBLES DE L'IMAGE. LEUR MESURE EST, DE PLUS, INTRINSEQUEMENT INCERTAINE A CAUSE DE L'ACCUMULATION DES ERREURS ET DES IMPRECISIONS AU COURS DE LA CHAINE DE TRAITEMENT. LE BUT DE CE TRAVAIL EST DE GENERALISER A CES PRIMITIVES LES NOTIONS DE STATISTIQUES USUELLES AINSI QUE LES ALGORITHMES DE RECONNAISSANCE ET DE RECALAGE UTILISANT NORMALEMENT LES POINTS. LA PREMIERE PARTIE DE LA THESE EST CONSACREE AU DEVELOPPEMENT D'OUTILS MATHEMATIQUES POUR ABORDER CES PROBLEMES. NOUS MONTRONS TOUT D'ABORD QUE L'ON NE PEUT PAS CONSIDERER CES PRIMITIVES COMME DE SIMPLES VECTEURS, PUIS, SUR DES BASES DE GEOMETRIE RIEMANNIENNE, NOUS DEVELOPPONS UNE NOTION DE MOYENNE COHERENTE, PUIS DE MATRICE DE COVARIANCE. NOUS GENERALISONS ALORS D'AUTRES OPERATIONS STATISTIQUES, TELLES QUE LA DISTANCE DE MAHALANOBIS ET LE TEST DU CHI 2. ENFIN, NOUS MONTRONS COMMENT CETTE THEORIE PEUT ETRE APPLIQUEE ET IMPLANTEE EN MACHINE DANS UNE STRUCTURE ORIENTEE OBJET GENERIQUE. DANS LA SECONDE PARTIE DE LA THESE, NOUS DEVELOPPONS LES CALCULS RELATIFS A CE FORMALISME POUR LES ROTATIONS ET LES TRANSFORMATIONS RIGIDES AGISSANT SUR DIFFERENTS TYPES DE REPERES. APRES ANALYSE DES ALGORITHMES CLASSIQUES SUR LES POINTS, NOUS DEVELOPPONS DES ALGORITHMES DE RECALAGE GENERIQUES BASES SUR LES PRIMITIVES, ET NOUS PROPOSONS EN PARTICULIER DES METHODES POUR ESTIMER L'INCERTITUDE SUR LE RECALAGE OBTENU. NOUS EXPOSONS PARALLELEMENT UNE METHODE DE VALIDATION STATISTIQUE POUR CONFIRMER LA PRECISION DE CETTE ANALYSE, QUI MONTRE QU'UN RECALAGE D'UNE PRECISION BIEN INFERIEURE A LA TAILLE DU VOXEL PEUT ETRE OBTENUE DANS LE CAS DES IMAGES MEDICALES 3D. UN DEUXIEME VOLET DE L'ANALYSE STATISTIQUE CONCERNE LA ROBUSTESSE DES ALGORITHMES DE RECONNAISSANCE. LE CHAMP APPLICATIF QUE NOUS CONSIDERONS VA DU RECALAGE D'IMAGES MEDICALES TRIDIMENSIONNELLES A LA RECONNAISSANCE DE SOUS-STRUCTURES (3D) DANS LES PROTEINES ET SOULIGNE LA VALIDITE DE L'APPROCHE GENERIQUE ORIENTEE PRIMITIVE QUE NOUS AVONS CHOISIE POUR LE TRAITEMENT HAUT NIVEAU DE DONNEES GEOMETRIQUES.

Parmi les nanoparticules aptes à accompagner la radiothérapie en clinique, les nanoparticules à base d'oxyde de gadolinium paraissent pertinentes, de part leur multimodalité en imagerie et leur effet radiosensibilisant prouvé in vitro et in vivo. Cet effet de radiosensibilisation est exceptionnel notamment sur des cellules cancéreuses radiorésistantes de la lignée SQ20B (carcinome squameux tête et cou) et uniquement pour des doses modérées de nanoparticules (aux alentours de 0.6 mM en Gd). Les clichés de microscopie électronique ont montré que ce maximum de radiosensibilisation est dû à une internalisation maximale des particules dans le cytoplasme, notamment par macropinocytose. Ce mécanisme d'internalisation est caractérisé par la formation de vésicules de grandes tailles, ou macropinosomes. Il se produit suivant deux étapes : la formation d'agglomérats de nanoparticules à proximité de la membrane cellulaire puis la récupération de ceux-ci par les lamellipodes de la cellule. La première étape est fortement dépendante des caractéristiques physicochimiques des particules, plus particulièrement leur potentiel zêta qui détermine la taille de l'agglomérat, et de la distance les séparant de la cellule. Dans des gammes de taille et de distance à la membrane optimales aux concentrations modérées, l'agglomérat peut être récupéré par les lamellipodes de la cellule. Il s'en suit une protubérance sur la membrane plasmique formant un macropinosome contenant les agglomérats de nanoparticules. Cet endosome précoce suivra ensuite le schéma d'endocytose classique dans le cytoplasme en fusionnant avec des corps multivésiculaires, uniquement visible en microscopie électronique à transmission, pouvant contenir des enzymes de dégradation détruisant leur contenu. Ces enzymes rendent le pH acide à l'intérieur de la vésicule. Plus les nanoparticules sont proches du noyau cellulaire plus leur effet radiosensibilisant sera efficace. Les espèces oxygénées réactives (ROS) et les électrons Auger et secondaires peuvent atteindre l'ADN du noyau plus facilement. A faibles doses (<0.4 mM) très peu de nanoparticules sont internalisées et un effet linéaire de la radiosensibilisation est observé jusqu'à 0.6 mM. A fortes doses (> 0.7 mM) les nanoparticules forment une couronne autour de la membrane cellulaire agissant comme écran, empêchant ainsi les ROS et les électrons générés de pouvoir atteindre l'ADN et induire des cassures, le noyau étant situé à quelques micromètres de la membrane cellulaire. Les résultats obtenus ouvrent la voie sur la nécessité de contrôler l'internalisation cellulaire des nanoparticules en contrôlant leur chimie, laissant envisager ainsi des opportunités prometteuses dans le domaine de la radiothérapie assistée par nanoparticules délivrant de faibles doses de radiation aux patients.

Les tissus biologiques sont des milieux fortement diffusant pour la lumière. En conséquence, les techniques d'imagerie actuelles ne permettent pas d'obtenir un contraste optique en profondeur à moins d'user d'approches invasives. L'imagerie acousto-optique (AO) est une approche couplant lumière et ultrasons (US) qui utilise les US afin de localiser l'information optique en profondeur avec une résolution millimétrique. Couplée à un échographe commercial, cette technique pourrait apporter une information complémentaire permettant d'augmenter la spécificité des US. Grâce à une détection basée sur l'holographie photoréfractive, une plateforme multi-modale AO/US a pu être développée. Dans ce manuscrit, les premiers tests de faisabilité ex vivo sont détaillés en tant que premier jalon de l'imagerie clinique. Des métastases de mélanomes dans le foie ont par exemple été détectées alors que le contraste acoustique n'était pas significatif. En revanche, ces premiers résultats ont souligné deux obstacles majeurs à la mise en place d'applications cliniques.Le premier concerne la cadence d'imagerie de l'imagerie AO très limitée à cause des séquences US prenant jusqu'à plusieurs dizaines de secondes. Le second concerne le speckle qui se décorrèle en milieu vivant sur des temps inférieurs à 1 ms, trop rapide pour les cristaux photorefractif actuellement en palce. Dans ce manuscrit, je propose une nouvelle séquence US permettant d'augmenter la cadence d'imagerie d'un ordre de grandeur au moins ainsi qu'une détection alternative basée sur le creusement de trous spectraux dans des cristaux dopés avec des terres rares qui permet de s'affranchir de la décorrélation du speckle. / Biological tissues are very strong light-scattering media. As a consequence, current medical imaging devices do not allow deep optical imaging unless invasive techniques are used. Acousto-optic (AO) imaging is a light-ultrasound coupling technique that takes advantage of the ballistic propagation of ultrasound in biological tissues to access optical contrast with a millimeter resolution. Coupled to commercial ultrasound (US) scanners, it could add useful information to increase US specificity. Thanks to photorefractive crystals, a bimodal AO/US imaging setup based on wave-front adaptive holography was developed and recently showed promising ex vivo results. In this thesis, the very first ones of them are described such as melanoma metastases in liver samples that were detected through AO imaging despite acoustical contrast was not significant. These results highlighted two major difficulties regarding in vivo imaging that have to be addressed before any clinical applications can be thought of.The first one concerns current AO sequences that take several tens of seconds to form an image, far too slow for clinical imaging. The second issue concerns in vivo speckle decorrelation that occurs over less than 1 ms, too fast for photorefractive crystals. In this thesis, I present a new US sequence that allows increasing the framerate of at least one order of magnitude and an alternative light detection scheme based on spectral holeburning in rare-earth doped crystals that allows overcoming speckle decorrelation as first steps toward in vivo imaging.

CETTE THESE A UN DOUBLE OBJECTIF: D'UNE PART IL S'AGIT DE L'APPLICATION DE L'IMAGERIE X PAR CONTRASTE DE PHASE (AVEC CRISTAL ANALYSEUR) POUR L'ETUDE DES CARTILAGES, OS ET IMPLANTS A L'AIDE DU RAYONNEMENT SYNCHROTRON ET D'AUTRE PART CE TRAVAIL CONTRIBUE AU DEVELOPPEMENT, THEORIQUE ET EXPERIMENTAL, DES TECHNIQUES D'IMAGERIE PAR CONTRASTE DE PHASE.<br />PLUSIEURS ECHANTILLONS HUMAINS POST MORTEM ONT ETE IMAGES PAR UNE TECHNIQUE DE CONTRASTE DE PHASE UTILISANT UN CRISTAL ANALYSEUR (ABI). L'ETUDE COMPREND L'IMAGERIE PAR PROJECTION ET TOMOGRAPHIQUE D'ARTICULATIONS DE HANCHE, ORTEIL ET CHEVILLE. LES IMAGES PAR ABI ONT ETE CONFRONTEES A CELLES OBTENUES PAR DES TECHNIQUES CONVENTIONNELLES : RADIOGRAPHIE, TOMODENSITOMETRIE, ECHOGRAPHIE, IMAGERIE PAR RESONANCE MAGNETIQUE ET A DE L'HISTOLOGIE, QUI SERT DE REFERENCE. LES RESULTATS MONTRENT QUE SEULE L'IMAGERIE PAR ABI PERMET DE VISUALISER OU ESTIMER CORRECTEMENT LE STATUT PATHOLOGIQUE PRECOCE DU CARTILAGE. LA CROISSANCE DE L'OS APRES IMPLANTS A AUSSI ETE ETUDIEE SUR LES ECHANTILLONS POST MORTEM DE MOUTON : LA TECHNIQUE D'IMAGERIE PAR ABI PERMET DE FAIRE LA DIFFERENCE ENTRE UNE BONNE GUERISON ET UN RECUPERATION INCOMPLETE DE L'OS. DES EXPERIENCES PIONNIERES, IN VIVO, REALISEES AVEC DES COCHONS DE GUINEE ONT EGALEMENT ETE MENEES AVEC SUCCES, CONFIRMANT AINSI L'UTILISATION POSSIBLE DE LA TECHNIQUE POUR LE SUIVI DES MALADIES AFFECTANT LES ARTICULATIONS, L'ASSIMILATION DES IMPLANTS OU ENCORE L'ETUDE DE L'EFFICACITE DE MEDICAMENTS.<br />EN CE QUI CONCERNE LE DEVELOPPEMENT DES TECHNIQUES PAR CONTRASTE DE PHASE, DEUX OBJECTIFS ONT ETE ATTEINTS. POUR LA PREMIERE FOIS, IL A ETE DEMONTRE EXPERIMENTALEMENT QUE LES TECHNIQUES D'IMAGERIE UTILISANT LE CONTRASTE DE PHASE PAR ABI ET PAR PROPAGATION (PPI) PEUVENT ETRE COMBINEES POUR CREER DES IMAGES AYANT DES CARACTERISTIQUES PROPRES (IMAGERIE HYBRIDE HI). DEUXIEMEMENT, UNE NOUVELLE CONFIGURATION EXPERIMENTALE SIMPLIFIEE, POUR L'ACQUISITION D'IMAGES PROCHES DE CELLES OBTENUES PAR ABI OU HI, EST PROPOSEE ET TESTEE. <br />ENFIN, LES DEUX TECHNIQUES D'IMAGERIE PAR ABI OU HI ONT ETE ETUDIEES D'UN POINT DE VUE THEORIQUE AVEC UN CODE DE SIMULATION ORIGINAL QUI EST CAPABLE DE REPRODUIRE LES RESULTATS EXPERIMENTAUX.

Parmi les nanoparticules aptes à accompagner la radiothérapie en clinique, les nanoparticules à base d’oxyde de gadolinium paraissent pertinentes, de part leur multimodalité en imagerie et leur effet radiosensibilisant prouvé in vitro et in vivo. Cet effet de radiosensibilisation est exceptionnel notamment sur des cellules cancéreuses radiorésistantes de la lignée SQ20B (carcinome squameux tête et cou) et uniquement pour des doses modérées de nanoparticules (aux alentours de 0.6 mM en Gd). Les clichés de microscopie électronique ont montré que ce maximum de radiosensibilisation est dû à une internalisation maximale des particules dans le cytoplasme, notamment par macropinocytose. Ce mécanisme d’internalisation est caractérisé par la formation de vésicules de grandes tailles, ou macropinosomes. Il se produit suivant deux étapes : la formation d’agglomérats de nanoparticules à proximité de la membrane cellulaire puis la récupération de ceux-ci par les lamellipodes de la cellule. La première étape est fortement dépendante des caractéristiques physicochimiques des particules, plus particulièrement leur potentiel zêta qui détermine la taille de l’agglomérat, et de la distance les séparant de la cellule. Dans des gammes de taille et de distance à la membrane optimales aux concentrations modérées, l’agglomérat peut être récupéré par les lamellipodes de la cellule. Il s’en suit une protubérance sur la membrane plasmique formant un macropinosome contenant les agglomérats de nanoparticules. Cet endosome précoce suivra ensuite le schéma d’endocytose classique dans le cytoplasme en fusionnant avec des corps multivésiculaires, uniquement visible en microscopie électronique à transmission, pouvant contenir des enzymes de dégradation détruisant leur contenu. Ces enzymes rendent le pH acide à l’intérieur de la vésicule. Plus les nanoparticules sont proches du noyau cellulaire plus leur effet radiosensibilisant sera efficace. Les espèces oxygénées réactives (ROS) et les électrons Auger et secondaires peuvent atteindre l’ADN du noyau plus facilement. A faibles doses (<0.4 mM) très peu de nanoparticules sont internalisées et un effet linéaire de la radiosensibilisation est observé jusqu'à 0.6 mM. A fortes doses (> 0.7 mM) les nanoparticules forment une couronne autour de la membrane cellulaire agissant comme écran, empêchant ainsi les ROS et les électrons générés de pouvoir atteindre l’ADN et induire des cassures, le noyau étant situé à quelques micromètres de la membrane cellulaire. Les résultats obtenus ouvrent la voie sur la nécessité de contrôler l'internalisation cellulaire des nanoparticules en contrôlant leur chimie, laissant envisager ainsi des opportunités prometteuses dans le domaine de la radiothérapie assistée par nanoparticules délivrant de faibles doses de radiation aux patients. / Over the last few decades, nanoparticles have been studied in theranostic field with the objective of exhibiting a long circulation time through the body coupled to major accumulation in tumor tissues, rapid elimination, therapeutic potential and contrast properties. In this context, we developed sub-5 nm gadolinium-based nanoparticles that possess in vitro efficient radiosensitizing effects at moderate concentration when incubated with head and neck squamous cell carcinoma cells (SQ20B). Two main cellular internalization mechanisms were evidenced and quantified: passive diffusion and macro- pinocytosis. Whereas the amount of particles internalized by passive diffusion is not sufficient to induce in vitro a significant radiosensitizing effect, the cellular uptake by macropinocytosis leads to a successful radiotherapy in a limited range of particles incubation concentration. Macropinocytosis processes in two steps: formation of agglomerates at vicinity of the cell followed by their collect via the lamellipodia (i.e. the “arms”) of the cell. The first step is strongly dependent on the physicochemical characteristics of the particles, especially their zeta potential that determines the size of the agglomerates and their distance from the cell. These results should permit to control the quantity of particles internalized in the cell cytoplasm, promising ambitious opportunities towards a particle-assisted radiotherapy using lower radiation doses.