Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre.

L'initiation de la cavitation dans un milieu aqueux se traduit par l'apparition d'une ou plusieurs inclusions gazeuses micrométriques. Elle peut être obtenue acoustiquement par activation de nucléi, et est alors nommée nucléation acoustique de bulles. Nous nous intéressons à la nucléation induite par excitation brève (quelques cycles) et de forte amplitude (ordre du MPa). Les bulles, créés par la dépression acoustique, sont transitoires (dissolution). Les propriétés des tissus biologiques en terme de nucléation de bulles sont peu connues. Elles sont accessibles acoustiquement, car la formation d'une bulle engendre l'apparition d'un nouveau diffuseur, détectable activement (échographie). De plus, chaque évènement de cavitation conduit à une émission acoustique, enregistrable en écoute passive. Ce travail de thèse utilise l'imagerie ultrasonore ultrarapide (acquisition simultanée à forte cadence sur un réseau de transducteurs) afin de détecter et étudier les évènements de cavitation. D'une part, la nucléation de bulles isolées et leur détection passive à travers le crâne permettent, via le retournement temporel, d'optimiser la focalisation adaptative pour une thérapie ultrasonore non invasive du cerveau. D'autre part, la formation de bulles dans les tissus biologiques diffusants (muscle) et leur dissolution sont détectées avec une grande sensibilité en combinant détection passive et active. Des expérimentations in vivo sur encéphale de mouton, et in vitro sur sang animal montrent de plus le caractère aléatoire de la nucléation dans les tissus biologiques, et le recourt à des pressions négatives fortes (< -12MPa) pour observer son occurrence in vivo.

Les travaux de cette thèse concernent la conception d'outils algorithmiques permettant l'intégration de connaissances a priori dans la reconstruction de signaux parcimonieux. Le but étant principalement d'améliorer la reconstruction de ces signaux à partir d'un ensemble de mesures largement inférieur à ce que prédit le célèbre théorème de Shannon-Nyquist. Dans une première partie nous proposons, dans le contexte de la nouvelle théorie du " compressed sensing " (CS), l'algorithme NNOMP (Neural Network Orthogonal Matching Pursuit), qui est une version modifiée de l'algorithme OMP dans laquelle nous avons remplacé l'étape de corrélation par un réseau de neurones avec un entraînement adapté. Le but est de mieux reconstruire les signaux parcimonieux possédant des structures supplémentaires, i.e. appartenant à un modèle de signaux parcimonieux particulier. Pour la validation expérimentale de NNOMP, trois modèles simulés de signaux parcimonieux à structures supplémentaires ont été considérés, ainsi qu'une application pratique dans un arrangement similaire au " single pixel imaging ". Dans une deuxième partie, nous proposons une nouvelle méthode de sous-échantillonnage en spectroscopie RMN multidimensionnelle (y compris l'imagerie spectroscopique RMN), lorsque les spectres des acquisitions correspondantes de dimension inférieure, e.g. monodimensionnelle, sont intrinsèquement parcimonieux. Dans cette méthode, on modélise le processus d'acquisition des données et de reconstruction des spectres multidimensionnels, par un système d'équations linéaires. On utilise ensuite des connaissances a priori, sur les emplacements non nuls dans les spectres multidimensionnels, pour enlever la sous-détermination induite par le sous échantillonnage des données. Ces connaissances a priori sont obtenues à partir des spectres des acquisitions de dimension inférieure, e.g. monodimensionnelle. La possibilité de sous-échantillonnage est d'autant plus importante que ces spectres monodimensionnels sont parcimonieux. La méthode proposée est évaluée sur des données synthétiques et expérimentales in vitro et in vivo.

Le principe de la radiothérapie est de délivrer le maximum de dose de rayons X à la tumeur en épargnant au mieux les tissus sains environnants. Dans le cas du cancer du poumon, les mouvements respiratoires représentent une difficulté majeure. L'imagerie tomodensitométrique (TDM) 4D fournit des informations de mouvement spécifique à chaque patient qui peuvent servir de base pour la construction de modèles de mouvement respiratoire. La disponibilité dans les salles de traitement d'imageurs tomographiques embarqués sur les accélérateurs linéaires permet une estimation direct du mouvement et offre des informations plus précises. Un tel système d'imagerie permet entre-autre d'acquérir des images fluoroscopiques : ensemble de projections radiographiques 2D acquises au cours du temps et sous le même angle de vue. Notre approche s'intègre dans des systèmes de synchronisation de l'irradiation avec la respiration. Actuellement, cette technique existe en utilisant pour signal de synchronisation soit un signal externe, soit un signal interne issu du mouvement de marqueurs implantés autour de la tumeur. Notre approche permet d'obtenir un signal de synchronisation obtenu à partir de données internes sans marqueurs implantés. Dans ce cadre, nous avons expérimenté, développé puis évalué 3 méthodes de détection du mouvement à partir de séquences fluoroscopiques. Ces méthodes sont basées respectivement sur la variation de l'intensité, l'extraction de la hauteur du diaphragme et le suivi de blocst. A partir d'un algorithme de mise en correspondance de blocs, nous avons étudié l'homogénéité du mouvement apparent et déterminé, sans a priori géométrique, des régions où le mouvement est uniforme. Nous avons ensuite étudié la corrélation entre le signal interne extrait sur des séquences fluoroscopiques, et un signal extrait d'une vidéo-caméra synchronisée aux séquences fluoroscopiques assimilable à un signal externe. Dans une dernière partie, nous proposons d'estimer le mouvement 3D de la tumeur à partir d'un modèle de mouvement a priori élaboré dans une étape de pré-traitement à l'aide d'images TDM 4D et du signal respiratoire acquis dans la salle de traitement. L'intérêt de notre approche est qu'elle ne nécessite pas de marqueurs implantés ce qui la rend moins invasive que de nombreuses autres techniques. D'autre part, nous proposons un suivi 2D donc potentiellement rapide, mais basé sur un modèle 3D sous-jacent permettant ainsi de retrouver le maximum d'information. Cliniquement, notre approche permettrait de réaliser une adaptation quotidienne aux mouvements inter-sessions. Une des limites de notre approche est qu'elle nécessite une prise d'images ionisantes en continue. Un système hybride basée sur la combinaison d'un signal interne et d'un signal externe permettrait de limiter la dose additionnelle. Des efforts supplémentaires sur la réduction du temps de calcul sont encore nécessaires pour espérer guider un traitement par une telle approche.

L'imagerie cone-beam computed tomography (CBCT) est une méthodologie de contrôle non destructif permettant l'obtention d'images volumiques d'un objet. Le système d'acquisition se compose d'un tube à rayons X et d'un détecteur plan numérique. La recherche développée dans ce manuscrit se déroule dans le contexte industriel. L'objet est placé sur une platine de rotation et une séquence d'images 2D est acquise. Un algorithme de reconstruction procure des données volumiques de l'atténuation de l'objet. Ces informations permettent de réaliser une étude métrologique et de valider ou non la conformité de la pièce imagée. La qualité de l'image 3D est dégradée par différents artefacts inhérents à la plateforme d'acquisition. L'objectif de cette thèse est de mettre au point une méthode de correction adaptée à une plateforme de micro-tomographie par rayons X d'objets manufacturés poly-matériaux. Le premier chapitre décrit les bases de la physique et de l'algorithmie propres à la technique d'imagerie CBCT par rayons X ainsi que les différents artefacts nuisant à la qualité de l'image finale. Le travail présenté ici se concentre sur deux types d'artefacts en particulier: les rayonnements secondaires issus de l'objet et du détecteur et le durcissement de faisceau. Le second chapitre présente un état de l'art des méthodes visant à corriger le rayonnement secondaire. Afin de quantifier le rayonnement secondaire, un outil de simulation basé sur des techniques de Monte Carlo hybride est développé. Il permet de caractériser le système d'acquisition installé au laboratoire de façon réaliste. Le troisième chapitre détaille la mise en place et la validation de cet outil. Les calculs Monte Carlo étant particulièrement prohibitifs en terme de temps de calcul, des techniques d'optimisation et d'accélération sont décrites. Le comportement du détecteur est étudié avec attention et il s'avère qu'une représentation 2D suffit pour modéliser le rayonnement secondaire. Le modèle de simulation permet une reproduction fidèle des projections acquises avec le système réel. Enfin, le dernier chapitre présente la méthodologie de correction que nous proposons. Une première reconstruction bruitée de l'objet imagé est segmentée afin d'obtenir un modèle voxélisé en densités et en matériaux. L'environnement de simulation fournit alors les projections associées à ce volume. Le volume est corrigé de façon itérative. Des résultats de correction d'images tomographiques expérimentales sont présentés dans le cas d'un objet mono-matériaux et d'un objet poly-matériaux. Notre routine de correction réduit les artefacts de cupping et améliore la description du volume reconstruit.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La stimulation cérébrale profonde est un traitement efficace pour traiter les symptômes parkinsoniens chez les patients en échappement thérapeutique médical. L'intervention chirurgicale consiste à positionner au millimètre près une électrode de stimulation dans un noyau cérébral profond. La qualité du ciblage peut être améliorée par des bases de données multimodales, à la fois anatomiques, cliniques et électrophysiologiques. En premier lieu, nous avons créé une IRM moyennée appelée template Parkinson, puis nous avons validé la segmentation des 24 structures cérébrales profondes du template. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés à la meilleure localisation du plot stimulé dans le noyau subthalamique (NST) en étudiant les résultats moteur et neuropsychologiques de 30 patients parkinsoniens stimulés dans le NST. Pour chaque score clinique, nous avons obtenu un atlas anatomo-clinique, associant le degré d'amélioration ou de dégradation du patient avec son plot stimulé. Nous avons constaté une discordance entre la meilleure amélioration motrice et l'inévitable dégradation des fluences en stimulant dans la région postéro-supérieure du NST. Dans un troisième temps, nous avons développé des cartes statistiques anatomo-cliniques pour visualiser les conséquences motrices et neuropsychologiques à 6 mois d'une stimulation du pallidum médial (GPm) chez 20 patients parkinsoniens. Les patients étaient tous améliorés sur le plan moteur sans altération neuropsychologique. La zone où la majorité des patients étaient améliorés sur le plan moteur, était la partie postéro-ventrale du GPm, un peu plus latéralement que les données de la littérature. Notre but est d'utiliser les cartes statistiques de manière prospective chez d'autres patients à opérer, pour raccourcir le temps de ciblage pré-chirurgical le jour de l'intervention et pour améliorer le résultat postopératoire, tant sur le plan moteur que neuropsychologique.

Actuellement, la chirurgie représente la première indication pour la thérapie du cancer. Néanmoins, la résection complète du tissu tumoral, la détection des micrométastases et la préservation des tissus sains pendant l'intervention représentent un enjeu majeur et influencent fortement le pronostic du patient. Les récents développements technologiques en imagerie pour la chirurgie guidée des cancers ont conduit à des résultats précliniques prometteurs et les premiers essais cliniques utilisant des traceurs non-spécifiques confirment déjà le potentiel de ces systèmes pour l'amélioration de la chirurgie. De plus, le diagnostic précoce des tumeurs, ainsi que le développement de thérapies ciblées sont également des axes majeurs de recherche en cancérologie. Dans ce contexte notre équipe a précédemment développé un vecteur synthétique ciblant un récepteur cellulaire l'intégrine αVβ3. Ce vecteur est constitué d'un châssis décapeptidique cyclique RAFT (Regioselectively Addressable Functionalized Template) et présentant deux domaines indépendants permettant de séparer les deux fonctions du vecteur. Sur un domaine, la fonction de ciblage est assurée par la présentation multivalente de ligands -RGD- spécifiques du récepteur. L'autre domaine du vecteur porte les molécules d'intérêt à vectoriser, agents thérapeutiques ou de détection pour l'imagerie médicale. Dans la première partie de ces travaux, nous avons évalué la combinaison de ce vecteur couplé à un fluorophore avec une sonde portative pour imager et guider le chirurgien pendant la chirurgie des fibrosarcomes spontanés chez le chat. Cette étude représente une preuve de concept pour la translation clinique chez l'homme. Les résultats ont montré que l'injection du traceur ne provoquait pas d'effets toxiques chez le chat et permettait un marquage spécifique de la tumeur avec un bon ratio tumeur/tissu sain, qui devrait améliorer la qualité de la résection tumorale en aidant le chirurgien à mieux délimiter les marges du tissu tumoral. Dans la seconde partie de ces travaux nous avons développé un nouveau vecteur bi-fonctionnel dérivé du RAFT-RGD. Au composé d'origine a été ajoutée une séquence peptidique clivable par la matrixmetalloprotease-9, une enzyme surexprimée dans la tumorigénèse. Cette molécule à fluorescence activable a montré une amélioration du ciblage tumoral in vitro et in vivo comparée au RAFT-RGD suggérant un effet additionnel lié au double ciblage. Ces résultats préliminaires encouragent la poursuite de sa caractérisation pour son potentiel de " pro-drug " mais également pour l'étude des interactions entre l'intégrine et l'environment tumoraux.

Ce travail de thèse présente une combinaison unique d'imagerie X par contraste de phase avec la fluorescence X pour des échantillons biologiques étudiés par nanosonde par fluorescence X excitée par le rayonnement synchrotron. Les récents développements dans ce domaine ouvrent la possibilité d'une imagerie chimique quantitative à l'échelle sub-cellulaire. Ceci a été rendu possible par l'utilisation d'un outil unique qui est la station de nanoimagerie X ID22NI de l'ESRF qui permet de délivrer un faisceau sub-100 nm avec un très haut flux à haute énergie entrainant une sensibilité très haute, de l'ordre de quelques centaines d'atomes pour différents éléments (Fe, Cu, Zn...). Le couplage des informations issues de l'imagerie X par contraste de phase (masse surfacique de la cellule) et de la fluorescence X (masse surfacique des éléments chimiques) a pu être obtenu pour la première fois donnant accès à une cartographie des éléments chimiques constituant les cellules et de leurs fractions massiques absolues associées. Dans l'immédiat, il n'a été possible d'étudier des cellules qui ont été congelées rapidement puis lyophilisées, cependant, une nouvelle ligne de nanoimagerie, NINA, en construction à l'ESRF, fonctionnera comme un cryomicroscope et permettra l'analyse 2D/3D d'échantillons biologiques ou non congelés hydratés. L'extension de l'imagerie chimique 2D présentée dans ce travail à une imagerie 3D représente une importante avancée pour bon nombre de problématiques scientifiques en biologie. Une des limitations de ce type d'analyse est celle des dommages radio-induits à la suite de l'irradiation de l'échantillon par un haut flux de particules ionisantes. Il existe que peu ou pas d'étude sur les effets de la nanoanalyse par fluorescence X sur les cellules lyophilisées. Nous avons combiné l'imagerie de phase à l'imagerie par fluorescence X ce qui nous permis de conclure à une rétractation des structures cellulaires accompagnée d'une volatilisation des éléments du fait de l'irradiation lors de l'analyse par fluorescence X. Ces aspects ont été confortés par des analyses utilisant une technique complémentaire non-synchrotron de microscopie ionique en transmission et à balayage (STIM). Plus important encore, nous apportons ainsi un outil rapide et non-destructif pour la cellule (imagerie X de phase) qui permet de corriger la perte de masse due à la volatilisation d'éléments légers (C, H, O, N) de la matrice cellulaire. Cette démarche permet de fiabiliser l'analyse quantitative de la composition chimique cellulaire. Cette approche sera précieuse pour corriger ces effets de perte de masse lors de futures analyses tomographiques de cellules entières congelées hydratées. Nous avons également contribué à l'étude de distribution intracellulaire de nouvelles nanoparticules d'or ou de platine fonctionnalisées. Nous avons pu exploiter les données issues de la fluorescence X pour estimer le nombre de nanoparticules et la taille des clusters internalisés au sein des cellules. Toutefois, des expériences dédiées pour des analyses sur un plus grand nombre de cellules auxquelles l'imagerie X par contraste de phase serait menée en parallèle permettraient surement de préciser plus finement ces aspects quantitatifs sur le nombre de nanoparticules intracellulaires. Dans l'ensemble ce travail ouvre la possibilité d'une imagerie chimique quantitative absolue sub-cellulaire en 2D ou 3D avec la perspective d'imagerie corrélative avec de nombreuses techniques complémentaires notamment la microscopie électronique à transmission pour l'ultrastructure, la microscopie de fluorescence pour la localisation de proteines d'intérêts et d'autres techniques d'analyses chimiques telles le NanoSIMS ou le nano-PIXE.

J'ai soutenu ma thèse en 1991, au sein du groupe d'optique non linéaire de l'Institut d'Optique (groupe dirigé par le professeur Alain Brun). Le sujet était : "Étude et réalisation de lasers solides à modes couplés (YAG dopé néodyme et saphir dopé titane), compression d'impulsions". Au cours de ces travaux, j'ai travaillé sur la conception et le développement de nouvelles sources laser à impulsions très brèves (picosecondes et femtosecondes). En particulier, à cette époque, l'apparition du laser à saphir dopé titane femtoseconde est apparue très novatrice pour tous les laboratoires concernés. Il s'agissait de la première thèse soutenue en France sur ce sujet. <br />En 1991 et 1992, j'ai travaillé (en CDI) à Thales Optronics (Guyancourt), au sein de la direction scientifique. Je me suis intéressé aux développements des radars laser, ainsi qu'aux nouvelles sources " laser " basées sur les effets paramétriques. <br />En octobre 1992, j'ai été recruté comme maître de conférences au sein de l' École Supérieure d'Optique. J'ai tout naturellement poursuivi le développement de nos sources laser et leurs adaptations aux besoins de nos recherches menées dans le cadre de l'étude des propriétés optiques non linéaires de différentes classes de matériaux. Avec l'équipe, nous nous sommes donc attachés à améliorer leurs performances, notamment en leur apportant une plus grande fiabilité pour qu'elles deviennent réellement des outils pour nos expériences. <br />Les nouveaux besoins en longueurs d'onde qui ne pouvaient pas être issues directement d'un laser m'ont conduit à m'intéresser aux effets non linéaires, et plus particulièrement au mélange à trois ondes (amplification et oscillation paramétrique), en régime femtoseconde puis nanoseconde. <br />Ces nouvelles sources ont conduit à des applications originales. En particulier, l'étude de l'amplification paramétrique en régime femtoseconde a débouché sur la possibilité de voir à travers les milieux diffusants. Nous avons aussi utilisé ces sources pour étudier la dynamique femtoseconde de films minces de VO2. <br />En 1999-2000, j'ai eu l'opportunité de rejoindre en tant " qu'opticien expert " un groupe de travail consacré à la mission spatiale Darwin (coronographie interférentielle). Ce groupe ne comprenait pas d'opticien instrumentiste, et les compétences que j'avais acquises à travers mes enseignements se sont révélées de plus en plus utiles. J'ai donc progressivement abandonné ma première activité " lasers, optique non linéaire et applications ", pour m'investir de plus en plus dans l'équipe " exoplanètes " dirigée par Alain Léger, à l'Institut d'Astrophysique Spatiale (IAS) d'Orsay. <br />En septembre 2003, j'ai quitté Orsay, pour venir travailler à plein temps au sein de la nouvelle antenne de l'Institut d'Optique, à Saint Étienne. J'ai néanmoins poursuivi ma collaboration avec IAS, et commencé mon intégration au sein du laboratoire TSI (Traitement du signal et Instrumentation, UMR 5516). <br />Cette synthèse des travaux auxquels j'ai participé comprend trois parties : une première sur les sources laser et l'optique non linéaire, une deuxième sur les applications des sources développées au laboratoire et enfin la dernière sur l'imagerie haute résolution et haute dynamique.