Cette thèse s’inscrit dans un projet à long terme de conception de nouvelle prothèse de l’Articulation Temporo-Mandibulaire (ATM). Afin de faciliter une caractérisation non invasive de l’ATM, elle a conduit à l’élaboration d’un modèle élément finis plan de l’ATM. Le modèle, construit à partir de relevés IRM, intègre le ménisque ainsi que les insertions musculaires et ligamentaires. Il est commandé en déplacements imposés tout d’abord et en efforts imposés ensuite. Les déplacements ont été mesurés par analyse vidéo 3D et les efforts musculaires ont été évalués par EMG au cours de travaux antérieurs réalisés au sein du laboratoire. Le modèle est ici exploité pour simuler un mouvement d’ouverture et un serrage inter-incisives dans trois configurations qui correspondent à des ouvertures de 5 mm, 25 mm et 30 mm. Les résultats de ces simulations, validés par IRM, ont permis de caractériser le rôle du disque articulaire de l’ATM dans la réalisation des déplacements et la transmission des efforts. L’étude souligne la nécessité de rechercher des solutions technologiques de remplacement du disque articulaire lors de la conception d’une nouvelle prothèse. / This study presents a part of a long-term project that aims to design a new prosthesis for the Temporomandibular Joint (TMJ). In order to facilitate a non-invasive characterization of the TMJ, a plane finite element model of the joint has been elaborated starting from MRI images. The model integrates the meniscus as well as the principal ligaments and the main muscular insertions. It has been driven firstly with displacements and then with forces. The displacements have been measured using a 3D motion analysis system and the muscles forces have been taken from anterior former EMG studies led in the laboratory. An opening movement and inter-incisors clenching in three configurations which correspond to openings of 5, 25 and 30 mm have been simulated. The results of these simulations, validated by MRI, made it possible to characterize the function of the articular disk during the movement and the transmission of actions. This study underlines the necessity of seeking technological solutions to replace the meniscus when designing a new prosthesis.

Le trouble bipolaire est un trouble de l'humeur récurrent affectant de 1 à 3% de la population adulte à travers le monde et ayant une comorbidité importante avec une hausse du taux de suicides, l'abus de drogues et d'autres troubles médicaux. Ce trouble semble avoir plusieurs liens avec la schizophrénie et une vulnérabilité au trouble est souvent héréditaire dans une famille. Même si les causes biologiques n'ont pas encore été établies, de nombreuses anomalies dans le système limbique sous-cortical et la zone préfrontal ont été observés.Depuis sa découverte il y a plus d'un demi-siècle, une prise de sels de Lithium a été le traitement le plus fiable, mais l'action biochimique du Lithium sur le cerveau et le pourquoi de l'efficacité du traitement reste un mystère. Afin de pouvoir mieux comprendre cet effet, nous avons développé des séquences d'imagerie du Lithium-7 via résonance magnétique à 7 et 17 Tesla afin de pouvoir établir sa distribution et concentration cérébrale. Spécifiquement, j'ai travaillé sur le développement et la validation des méthodes d'acquisition, de reconstruction et de quantification de notre protocole. Ces méthodes ont d'abord été appliqués afin d'étudier la distribution cérébrale du Lithium sur des cerveaux de rats ex-vivo. Ces rats étés traités pendant 28 jours avec du Li2CO3, sacrifiés et leurs têtes fixés avec du PFA. En utilisant une antenne surfacique double canaux 1H/7Li fait maison, une acquisition 7Li Turbo Spin echo et une méthode de remplacement par fantôme pour la quantification, nous avons pu mesurer les cartes de concentration du Lithium. Les concentrations moyennes obtenus dans des régions d’intérêt prédéfinis ont été mesurés afin de les comparer avec les résultats obtenus par spectrométrie de masse.Après cette étude préclinique qui a permis de valider notre approche, un protocole similaire fut créé pour une étude in-vivo 7Li d'imagerie par résonance magnétique chez des patients bipolaires euthymiques sur un scanner 7T. Ces individus ont tous suivis un traitement régulier de Lithium. Pour cette étude, nous avons utilisé une séquence Steady State Free Precession à TE ultra-court et avec un échantillonnage du k-space non-cartésien. Un pipeline de quantification et d'analyse similaire à celle utilisé pour notre étude préclinique fut appliqué pour cette étude, avec l'ajout d'une étape de correction pour les inhomogénéités de B0. Après avoir fait une analyse statistique au niveau de toute la cohorte par régions d'intérêt, il a été observé que l'hippocampe gauche, une part majeur du système limbique associé au trouble bipolaire à de multiples occasions, possède systématiquement une haute concentration de Lithium. Finalement, la méthode de quantification fut modifiée en quantification bi-compartimentale afin de prendre en compte les différences dans les taux de relaxation du Lithium dans le CSF et dans le parenchyme du cerveau. Cette méthode fut appliqué afin de pouvoir quantifier le Lithium à 7T dans un sous-groupe des patients bipolaires et radicalement réduire les différences initialement observés entre les séquences SSFP et bSSFP. / Bipolar disorder is a chronic affective disorder affecting 1 to 3% of the adult population worldwide and has a high level of comorbidity with suicide rates, substance abuse and other harmful conditions. The disorder has possible ties to schizophrenia and has been observed to have a strong genetic component. The exact biological underpinnings have not been firmly established, however abnormalities in limbic subcortical and prefrontal areas have been observed.Ever since its discovery more than half a century ago, a daily intake of Lithium salts has arguably become the most reliable treatment of the disorder, despite us possessing little to no understanding of its biochemical action. In order to shed some light on the effect of Lithium in the brain, we have developed Lithium-7 MR imaging at 7 and 17 Tesla in order to assess its cerebral concentration and distribution. Specifically, I worked on developing and validating several acquisition, reconstruction and quantification methods dedicated to 7Li MRI and MRS. Those methods were first applied to study ex vivo the cerebral distribution of lithium in rats. These rats were pretreated for 28 days with Li2CO3, sacrificed and their head fixated with PFA. Using a home-made 1H/7Li radiofrequency surface coil and a 7Li Turbo Spin echo acquisition and a modified phantom replacement method for quantification, we were able to measure Li concentration maps. Regional Li concentration values were then compared with those obtained with mass spectrometry.After this preclinical proof-of-concept study, an in vivo 7Li MRI protocol was designed to map the cerebral Li concentration in euthymic bipolar subjects at 7T. These individuals all followed a regular lithium treatment. For this study, we chose to use an ultra-short echo-time Steady State Free Precession sequence with non-Cartesian k-space sampling. A quantification and analysis pipeline similar to the one used for our preclinical study was applied for this study, with the addition of a correction step for B0 inhomogeneities. After conducting a statistical analysis at the cohort level, it was assessed that the left hippocampus, a major part of the limbic system that has been associated with BD on multiple occasions, exhibited systematically a high level of lithium. Finally, I developed a quantification method accounting for the different relaxation times of 7Li in the CSF and in the brain parenchyma. This method was applied to image lithium at 7T in a subset of bipolar patients reducing drastically the differences initially observed between the SSFP and bSSFP sequences.

L’électrocardiogramme (ECG) permet de mesurer l’activité électrique du cœur. Il est utilisé pendant les examens d’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) depuis plusieurs décennies pour améliorer la surveillance des patients et synchroniser les acquisitions des images. Néanmoins, cette technique est réalisée en utilisant des dispositifs électroniques avec une bande passante faible et un nombre limité d’électrodes ne permettant pas de fournir un signal de qualité diagnostic. En effet, un ECG diagnostic nécessite une large bande passante (0.05 – 150 Hz) ainsi que 10 électrodes de mesure qui permettent d’acquérir 12 dérivations. L’IRM est caractérisée par un environnement avec un champ magnétique statique intense, des champs électromagnétiques dynamiques à haute fréquence et à basse fréquence. La conception et le développement d’un capteur ECG compatible IRM nécessite de prendre en compte cet environnement afin de réduire les risques d’échauffements du dispositif pendant les séquences d’images et réduire les perturbations sur les signaux mesurés. L’utilisation de dispositifs avec des câbles courts réduit les risques d’échauffement par effet antenne, ce qui garantit la sécurité des patients, mais l’induction de bruit sur les signaux est inévitable. Le travail de thèse a été organisé en cinq parties principales. Les deux premières parties étaient orientées sur l’étude de la littérature et la conception d’un nouveau prototype de capteur avec une large bande passante d’ECG. L’objectif était de développer un dispositif doté d’une puissance de calcul suffisante pour intégrer les algorithmes de traitement du signal développés par le laboratoire IADI, afin d’éliminer le bruit superposé aux signaux. La troisième partie a été consacrée à la construction d’un réseau de capteurs à partir de N capteurs. L’objectif était de multiplier le nombre d’électrodes de mesure pour augmenter la résolution spatiale de l’ECG et reconstruire un ECG 12 dérivations pendant l’examen IRM. La finalité de ce travail est l’imagerie ECG non invasive à partir de cartes de potentiel électrique de surface et à partir de modèles anatomiques de patients obtenus simultanément par IRM. La quatrième partie expose un nouveau procédé de correction en temps réel des signaux ECG à partir d’une acquisition à haute fréquence d’échantillonnage, sur la base du dispositif développé. La cinquième et dernière partie présente une autre application de ce capteur en salle d’électrophysiologie interventionnelle, pendant l’activation d’un système de Navigation Magnétique à distance (NMD) du cathéter, qui génère des perturbations similaires à celles observées en IRM. / The electrocardiogram (ECG) is used to measure heart electrical activity. It has been used during Magnetic Resonance Imaging (MRI) examinations for several decades to improve patient monitoring and synchronize image acquisition. Nevertheless, this technique is performed using electronic devices with a low bandwidth and a limited number of electrodes that do not provide a diagnostic signal quality. Indeed, a diagnostic ECG requires a wide bandwidth (0.05 - 150 Hz) and 10 measuring electrodes that allow 12 leads to be acquired. MRI is characterized by an environment with an intense static magnetic field, high frequency and low frequency dynamic electromagnetic fields. The design and development of an MRI-compatible ECG sensor needs to take into account this environment to reduce the risk of overheating of the device during image sequences and to reduce disturbances on the measured signals. The use of devices with short cables reduces the risk of overheating by antenna effect, which ensures patient safety, but the induction of noise on the signals is inevitable. This thesis is organized in five parts. The first two parts were oriented towards the study of the literature and the design of a new sensor prototype with a broad bandwidth of ECG. The objective was to develop a device with sufficient computing power to integrate the signal processing algorithms developed by the IADI laboratory, to eliminate the noise superimposed on the signals. The third part was dedicated to the construction of a sensor network from N sensors. The goal was to multiply the number of measurement electrodes to increase the spatial resolution of the ECG and reconstruct a 12-lead ECG during MRI examination. The purpose of this work is noninvasive ECG imaging from surface electrical potential maps and from anatomical models of patients obtained simultaneously by MRI. The fourth part presents a new method of real-time correction of ECG signals from a high frequency sampling acquisition, based on the device developed. The fifth and last part presents another application of this sensor in the interventional electrophysiology room, during the activation of a Magnetic Navigation System of the catheter, which generates disturbances similar to those observed in MRI.

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, colite inclassée) de l’enfant peuvent occasionner des séquelles anatomiques telles que la fibrose intestinale responsable de sténoses, ainsi que! des troubles fonctionnels intestinaux (TFI) persistants lors de la rémission de la maladie. L’objectif de la thèse était d’estimer l’impact de ces complications et de rechercher une association avec les caractéristiques antérieures de la maladie. Nous avons utilisé pour cela deux séries pédiatriques et deux modèles animaux. Dans l’étude TFI\MICI, nous avons montré que 20% des enfants et adolescents avec MICI en rémission clinique et biologique avaient des TFI, et 15% des douleurs abdominales fonctionnelles (DAF). Les DAF étaient associées à une fatigue accrue, à des symptômes dépressifs et une diminution de la qualité de vie, mais pas à de l’anxiété. Il n’y avait pas d’association entre la gravité de la MICI et la présence de DAF. Dans l’étude STENO\PED, nous avons montré que les seuls critères cliniques et radiologiques associés à la nécessité de résection chirurgicale des enfants ayant une maladie de Crohn sténosante du grêle étaient une dilatation sus-sténotique > 30 mm et un PCDAI > 22,5 au diagnostic de sténose. L’administration d’un traitement anti-TNF après le diagnostic de sténose était un facteur protecteur par rapport au risque de chirurgie. Il manque de modèles expérimentaux permettant de suivre l’histoire naturelle de la fibrose intestinale en lien avec l’inflammation et l’effet des traitements, notamment chez l’animal pré-pubère. Nous avons adapté au rat pré-pubère un modèle de colite aiguë (1 dose de TNBS) et chronique (3 doses de TNBS) et avons montré que les rats développaient une inflammation significative dans les 2 modèles, basé sur un score histologique. L’IRM montrait un épaississement de la paroi colique et des sténoses dans les 2 modèles, et des ulcérations de la muqueuse dans le modèle aigu. En histologie, il y avait une fibrose légère à modérée dans le modèle TNBS chronique et une ébauche non significative de fibrose dans le modèle aigu. Le traitement des rats par MODULEN IBD® exclusif dès le début de l’induction de l’inflammation n’a pas entraîné de diminution de l’inflammation ni de la fibrose histologiques dans les deux modèles. La prise en charge des séquelles anatomiques et fonctionnelles des MICI pédiatriques devient un enjeu majeur même si la prévalence des douleurs fonctionnelles nous est apparue comme non augmentée par rapport à la population générale. Les modèles animaux pré-pubères pourraient permettre de mieux analyser la cinétique de la fibrogenèse et l’impact d’une suppression précoce de l’inflammation et/ou de nouvelles thérapeutiques anti-fibrosantes. / The course of pediatric-onset inflammatory bowel disease (Crohn’s diseae, ulcerative colitis and IBDD unclassified) can be complicated by structural or functional sequelae. Structural complications include intestinal fibrosis which can cause bowel strictures. IBD can be associated with functional abdominal pain persisting despite remission of inflammation. The purpose of our work was to determine the burden of these complications and search for association with previous severity of inflammation, based on!two clinical studies and two animal models. In the first study, TFI-MICI, we showed that 20% of children and adolescents with IBD in clinical and biochemical Remission had functional gastrointestinal disorders, among which 15% had functional abdominal pain disorders (FAPD). FAPD was! Ssociated with increased fatigue, depressive symptoms and reduced quality of life, but not with anxiety. There was no association between the severity of IBD and presence of FAPD. The second study, STENO-PED, focused on imaging and clinical predictors of response!to treatment in children and adolescents with stricturing small bowel Crohn’s disease. We showed that the predictors for surgery were a dilation proximal to the stricture of >30mm, and a PCDAI score at diagnosis of stricture > 22.5. Receiving an anti-TNFα treatment after diagnosis of stricture was a protective factor from surgery. Experimental models allowing to follow the progression of fibrosis along with inflammation and assess response to Treatment are lacking, in particular for pre-pubertal animals. We adapted to Sprague-Dawley pre-pubertal rats a model of acute (1 dose of! TNBS) and chronic (3 doses of TNBS) hapten-induced colitis. The rats in both models developed significant inflammation, based on histology and magnetic resonance colonography. Rats in the chronic colitis model developed histologic fibrosis. There was a non-significant trend to fibrosis in the acute model. !We treated rats in both models with MODULEN IBD® from induction of colitis to collection of colonic samples. This treatment did not reverse inflammation nor fibrosis. Fibrosis and functional abdominal pain in pediatric-onset IBD are two important problems, although functional pain appeared to be not more frequent than in the general population. Animal models could be of great assistance in order to better decipher the link between inflammation and fibrosis, and see if an effective early suppression of inflammation along with new anti-fibrotic therapies could halt the progression of fibrosis.

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Le mouvement des organes durant l’acquisition et la réponse impulsionnelle (RI) du système dégradent les images obtenues par Tomographie par Emission de Positons (TEP). Récemment, les scanners simultanés TEP-Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) ont été introduits, offrant une solution au problème du mouvement qui peut être estimé grâce à l’IRM pour corriger les images TEP. Néanmoins, pour profiter pleinement de ces nouvelles possibilités, il est également important de corriger les images des effets de la RI. L’objectif de ce travail est de proposer des méthodes TEP-IRM permettant d’améliorer la qualité des images TEP. Pour ce faire, nous avons développé des techniques d’acquisitions/traitement de données IRM permettant de mesurer le mouvement des organes. Nous avons modélisé la RI non-stationnaire du système grâce à des mesures de sources ponctuelles. Nous avons ensuite intégré l’information de mouvement IRM -au niveau des cartes d’émission et d’atténuation- et le modèle de la RI dans un algorithme de reconstruction TEP permettant d’obtenir des images corrigées des effets du mouvement et de la RI. Ces méthodes ont été évaluées pour des applications oncologiques et cardiaques sur des acquisitions de fantômes, d’animaux et de patients, qui ont montré une amélioration de la caractérisation des tumeurs abdominales et des lésions du myocarde. De plus, nous avons développé des méthodes permettant d’améliorer l’imagerie TEP de plaques athéromateuses fragiles dans les coronaires et les avons évaluées avec des simulations réalistes TEP-IRM. Les résultats obtenus montrent que les techniques proposées améliorent la qualité des images TEP par rapport aux méthodes conventionnelles. / The physiologic motion of organs during the data acquisition and the finite system’s Point Spread Function (PSF) both limit the image quality of Positron Emission Tomography (PET). Recently, whole-body (WB) simultaneous PET-Magnetic Resonance (MR) scanners have become available. This modality offers an elegant solution to the motion problem since MR-based motion information can be used to correct the PET images for motion. Nevertheless, to fully benefit from the new capabilities offered by PET-MR, it is essential to also compensate the images for PSF-related degradations. The goal of this thesis was to develop methods allowing to improve PET image quality using PET-MR. In that perspective, we have developed MRI acquisition/processing techniques to measure organs’ motion. We have modeled the spatially-varying PSF using point source measurements. We have then incorporated MR-based motion information (of both emission and attenuation maps) and PSF modeling into fully-3D iterative PET reconstruction, yielding images virtually free of motion artifacts while reducing PSF-related effects. These methods were evaluated for two key applications of WB PET-MR, oncology and cardiology, using phantom, animal and patient studies, demonstrating improved image quality and assessment of tumors and myocardial defects. In addition, we have developed methods allowing to improve PET imaging of small coronary atherosclerotic plaques, a promising pre-clinical application of PET-MR, which were evaluated using a realistic PET-MR simulation study. Overall, the results obtained demonstrate that the developed methodology can substantially improve PET image quality as compared to standard methods.

La distribution in vivo des médicaments est étudiée par des techniques quantitatives faiblement ou non résolues spatialement. Avec l'apparition des thérapies personnalisées, des études plus approfondies sont nécessaires pour connaître précisément le comportement des molécules vectorisées sous la forme de nanoparticules (NPs). Dans le cadre du programme européen Ternanomed, ce projet de recherche a pour objectif d’évaluer la capacité de deux techniques d’imagerie appliquées à l’étude de la distribution de nanomédicaments à base de squalène et de Cis platine (Cis-Pt). Ces deux techniques ont été sélectionnées pour leur apport d’informations complémentaires à l’échelle des organes et des tissus : i) l’imagerie par résonnance magnétique (IRM) pour suivre in vivo la biodistribution de NPs modèles à base de Cis-Pt et BiSqualène (BiSQ), marquées par des agents de contraste type oxyde de fer (USPIO), ii) l’imagerie de microfluorescence X, couplée au rayonnement synchrotron (SR-μXRF), qui ne nécessite pas de marquage préalable des nanomédicaments, pour le suivi tissulaire du Cis-Pt.Concernant l’approche par IRM, nous avons encapsulé avec succès nos USPIO synthétisées au sein des NPs de Cis-Pt BiSQ (210nm, polydispersité 0,1), tout en leur conférant un pouvoir contrastant à 7 tesla (r2=404 ms.mol-1 et r1=3 ms.mol-1). Ces NPs nouvellement préparées sont également traçables chez notre modèle murin Nudes. Les résultats de biodistribution montrent une arrivée rapide du contraste dans les organes épurateurs : le foie et la rate (5 minutes après l’injection). Au final, l’analyse par IRM a permis d’obtenir les données de biodistribution en temps réel des NPs à base de Cis Pt BiSQ, grâce au suivi du contraste apporté par les USPIO encapsulés. Concernant l’imagerie par SR-μXRF, nous avons démontré que cette technique est suffisamment sensible pour détecter et cartographier le Cis-Pt, vectorisé par nos NPs modèles. La distribution du Cis Pt a été quantifiée localement à partir d’une référence interne de concentration connue, le Zinc, à partir de notre méthode validée par le dosage globale du Platine par spectrométrie d’absorption atomique. Lorsque notre référence tissulaire n’est pas distribuée de façon homogène, une méthode semi-quantitative a été mise au point pour comparer la distribution à 2h, 8h et 24h, tel qu’au niveau des coupes de tumeurs PANC-1.Au final, ces travaux ont permis de démontrer, que la SR-μXRF et l’IRM sont des approches de choix pour l’étude pharmacocinétique et pharmacodynamique de nanomédicaments tels que les NPs à base de Cis-Pt. La technique de microfluorescence X contribue au caractère original et pionnier de ce travail de recherche, apportant des nouveaux résultats de détection et quantification important dans le domaine des nanomédecines. / Nowadays, the in vivo distribution of drugs is studied by non-spatial or partially spatial quantitative techniques. With the development of personalized therapies, many studies are required to know the in vivo behaviour of these innovative treatments, which target drugs, such as nanoparticles (NPs). Into the European funded program Ternanomed, the aim of this multidisciplinary research project was to evaluate two complementary imaging methods to study the distribution of squalene and Cis platinum (Cis Pt) NPs. The 2 imaging methods were selected to provide complementary data at the scale of organs and tissues: i) Magnetic resonance imaging (MRI) to monitor the in vivo biodistribution of NPs models based on Cis-Pt and BiSqualene (BiSQ), labelled with "UltraSmall Iron Oxide Particle" (USPIO) contrast agents, ii) X-ray microfluorescence imaging, coupled with synchrotron radiation (SR-μXRF) without any labelling of these nanomedicines, by following the Cis-Pt drug distribution into tissues.Regarding the MRI approach, we first successfully prepared Cis-Pt BiSQ NPs loading with USPIO (210nm, polydispersity 0,1). These NPs were given a contrast at 7 Tesla (r2 = 404 ms.mol-1 and r1 = 3 ms.mol-1). These newly prepared and characterized NPs were also trackable into our Nude murine model. The results show a rapid arrival of contrast in the liver and spleen scavengers (5 minutes after injection). Ultimately, MRI analysis yielded real-time biodistribution data for Cis-Pt BiSQ-based NPs by monitoring the contrast provided by encapsulated USPIO. Regarding the SR-μXRF imaging analysis, we demonstrated that this technique is very sensitive to detect and map the Cis-Pt distribution, the drug vectorized by our squalene NPs models. Additionally, a local quantitative analysis is feasible when a microelement present in the tissue is used as a reference, in our study the Zinc element. The distribution of Cis-Pt was quantified in the hepatic, renal and fat tissues, after 2h and 24h, with our method validated by the global Platinum microanalyse using atomic absorption spectrometry. When the tissue reference appears not homogenously distributed, a semi-quantitative analysis method is possible to compare the distribution such as into PANC-1 tumour sections.Finally, these two complementary approaches illustrate the use of SR-μXRF and lay the optimized bases of MRI to study the pharmacokinetics and pharmacodynamics of two new types of Cis-Pt/squalene NPs. The SR-μXRF technique, newly used in pharmaceutical field, had an effective contribution to these original and pioneering research studies with an original way of in vivo assessment of the distribution of drug embedded into nanomedicine system. The issue of detecting correct and measurable distribution of the drugs is extremely important, timely and relevant to improve current knowledge in the state of the art. This research study brings new data which can produce significant impact to the overall area of nanomedicine.

La fonction respiratoire chez l'homme est indissociable du mouvement de déformation du poumon : les échanges gazeux entre l'organisme et son environnement sont rendus possibles, lors de l'inspiration, par le gonflement des alvéoles du parenchyme pulmonaire, et lors de l'expiration, par un retour passif à l'état d'équilibre statique du poumon. Les propriétés viscoélastiques des tissus pulmonaires jouent un rôle clé dans la fonction même de cet organe. Ces éléments de la mécanique respiratoire pourraient être des biomarqueurs très sensibles de l'état physiopathologique du poumon puisqu'ils dépendent de la structure des tissus et des conditions biologiques qui sont considérablement altérées par la plupart des maladies pulmonaires comme le cancer, l'emphysème, l'asthme ou la fibrose interstitielle. L'imagerie par résonance magnétique permet aujourd'hui, de manière non-invasive, l'obtention d'images anatomiques tridimensionnelles permettant, grâce aux résolutions spatiales et temporelles accessibles ainsi qu'aux contrastes riches observés au sein des tissus mous, la mesure de l'état de déformation d'un organe à un instant donné. Par ailleurs, par l'application de gradients d'encodage du mouvement, l'élastographie par résonance magnétique permet de suivre, sur la phase du signal de résonance magnétique, la réponse des organes à une contrainte mécanique externe afin de révéler leurs propriétés viscoélastiques, ce qui permet d'envisager l'exploration quantitative et spatialement résolue d'organes profonds que la main du médecin ne peut atteindre. Dans le poumon, l'IRM conventionnelle est cependant relativement inadaptée : la faible densité tissulaire, les grandes différences de susceptibilité magnétique à l'interface entre le gaz et le tissu et, corrélativement, les très faibles durées de vie du signal de résonance magnétique, conduisent à des rapports signal-à-bruit difficilement exploitables. De plus, les durées des acquisitions IRM tridimensionnelles sont généralement supérieures à la période du mouvement respiratoire, ce qui nécessite de prendre en considération ce mouvement au sein du processus d'imagerie. Ce projet de thèse, réalisé en collaboration avec GE Healthcare, vise à contourner les limitations citées précédemment en s'appuyant sur des techniques d'acquisition à temps d'écho sub-milliseconde de type UTE et ZTE, associées à des approches originales et innovantes de suivi intrinsèque des mouvements physiologiques ainsi qu'à des techniques de reconstruction d'images quadridimensionnelles tenant compte à la fois du mouvement respiratoire, de la redondance de l'information entre les différents canaux d'acquisition de données et de la parcimonie des images reconstruites à travers certaines représentations mathématiques. L'objectif ultime du projet est le développement et la validation de techniques d'exploration fonctionnelle respiratoire locales et quantitatives, mais aussi d'élastographie dynamique du poumon par résonance magnétique, afin d'extraire les paramètres ventilatoires et les modules viscoélastiques de cisaillement locaux du poumon au cours du cycle respiratoire. / The respiratory function in human cannot be separated from the deformation motion of the lung: the gas exchanges between the organism and its environment are made possible, during the inspiration, by the swelling of the alveoli in the pulmonary parenchyma, and during the expiration, by a passive return to the static equilibrium state of the lung. The viscoelastic properties of lung tissue play a key role in the function of this organ. These elements of respiratory mechanics may prove to be very sensitive biomarkers of the pathophysiological state of the lung since they depend on the structure of tissues and biological conditions that are considerably altered by most pulmonary diseases such as cancer, emphysema, asthma or interstitial fibrosis. Magnetic resonance imaging enables non-invasive measurement of three-dimensional anatomical images that allow, thanks to the accessible spatial and temporal resolutions as well as the rich contrasts observed in the soft tissues, the measurement of the deformation state of an organ at a given moment. Moreover, by applying motion encoding gradients, magnetic resonance elastography gives the possibility to follow, onto to the magnetic resonance phase signal, the mechanical strain response of organs to an external mechanical stress in order to reveal their viscoelastic properties, which makes possible a quantitative and spatially-resolved exploration of deep organs that are nor reachable by the medical doctor's hand. In the lung, conventional MRI is, however, relatively difficult: the low tissue density, the large differences in magnetic susceptibility at the interface between gas and tissue and, correlatively, the very short lifetimes of the magnetic resonance signal, lead to signal-to-noise ratios that are difficult to exploit. In addition, the durations of three-dimensional MRI scans are generally longer than the period of the respiratory motion, which requires consideration of this motion within the imaging process. This PhD project, carried out in collaboration with GE Healthcare, aims at circumventing the limitations mentioned above by using UTE and ZTE sub-millisecond echo-time acquisition techniques, combined with original and innovative approaches of intrinsic physiological motions monitoring as well as four-dimensional image reconstruction techniques taking into account the respiratory motion, the redundancy of information between the different data acquisition channels and the sparsity of the reconstructed images through some mathematical representations. The ultimate goal of this project is the development and the validation of local and quantitative techniques to explore the respiratory function, as well as dynamic magnetic resonance lung elastography, in order to extract local ventilation parameters and viscoelastic shear moduli in the lung during the breathing cycle.

Les maladies cardiovasculaires, qui restent l’une des premières causes de mortalité dans le monde, sont le résultat d’altérations interdépendantes de la structure et de la fonction cardiaque couplées aux effets aggravants des maladies métaboliques, du vieillissement et du mode de vie. Dans ce contexte, l’objectif de ma thèse est de proposer et de valider de nouveaux biomarqueurs quantitatifs en imagerie cardiaque, robustes et rapides, pour l’étude de la fonction et de la structure myocardiques ainsi que de leurs liens. Un premier travail a été consacré au développement d’une méthode d’évaluation de la fonction cardiaque, plus précisément de la cinétique de déformation du myocarde sur toutes les cavités cardiaques à partir d’images standards d’IRM ciné. La méthode développée s’est montrée reproductible avec une capacité diagnostique supérieure aux indices cliniques conventionnels. Elle était aussi capable de détecter des altérations cardiaques infra-cliniques liées à l’âge. Le second travail présenté est le développement d’une méthode de quantification de la graisse atriale, à partir d’images de scanner tomodensitométrique, suivi de son évaluation sur une cohorte de sujets sains et de sujets atteints de fibrillation atriale. Finalement, l’interaction entre les paramètres myocardiques structurels et fonctionnels a été étudiée au travers de la première validation chez l’homme de la littérature IRM de la fonction de déformation cardiaque, évaluée avec notre méthode, face à la quantification histologique du substrat tissulaire « graisse-fibrose ». / Cardiovascular diseases, which are still one of the leading causes of death worldwide, are the result of interdependent alterations of the heart structure and function coupled with the aggravating effects of metabolic diseases, aging and lifestyle. In this context, the goal of my thesis is to design and validate new, robust and fast cardiac imaging quantitative biomarkers to characterize myocardial function and structure as well as their relationships. A first work was focused on the development of a method to evaluate cardiac function, specifically myocardial deformation kinetics on all cardiac chambers from standard cine MRI images. The designed method was reproducible and its diagnostic ability was superior to conventional clinical indices. It was also able to detect subclinical age-related heart alterations. The aims of the second study were to develop a method for atrial fat quantification, based on CT images, and to evaluate it on a cohort of healthy subjects and patients with atrial fibrillation. Finally, the interaction between structural and functional myocardial indices was studied through the first in vivo validation in the MRI literature of cardiac deformation function, evaluated using our method, against histological quantification of the “fibro-fatty” tissue substrate.

L’imagerie biomédicale d’élastographie, visant à cartographier les propriétés mécaniques des tissus mous, est explorée à travers des approches multiphysiques et multimodales regroupant la microscopie optique d’une part et l’imagerie par résonance magnétique associée à la stimulation électrique d’autre part. Tout d’abord, une méthode de génération d’ondes élastiques, nécessaires aux expériences d’élastographie par résonance magnétique (ERM), suivant une approche de stimulation in situ est présentée. Cette dernière repose sur l’induction de forces de Lorentz, sources de mouvement, dans un matériau soumis à une stimulation électrique et exposé au champ magnétique d’un système d’imagerie par résonance magnétique (IRM). Un dispositif expérimental d’ERM par force de Lorentz est proposé et testé avec des fantômes de gélatine de différentes rigidités. Le champ ondulatoire mesuré est démontré provenir de la force de Lorentz établie au sein des échantillons et a permis la reconstruction d’images de rigidité au moyen d’un algorithme d’inversion habituellement appliqué au traitement de données cliniques. La faible amplitude des déplacements capturés suggère toutefois que les déformations induites seraient difficilement mesurables par ERM dans des conditions de stimulation électrique sûres. Si cette caractéristique questionne la faisabilité de l’ERM par force de Lorentz, elle ouvre la voie à l’application simultanée de l’ERM conventionnelle et de la stimulation électrique dans une même région d’intérêt, permettant l’analyse de la réponse biomécanique de tissus biologiques à une stimulation électrique. Cet aspect est abordé à travers une étude numérique de stimulation transcrânienne par courant alternatif associée à l’ERM dans un modèle 3D de cerveau de souris. L’impact des forces de Lorentz, inhérentes à cette combinaison, sur les reconstructions de viscoélasticité est étudié via un algorithme d’inversion non-linéaire par sous-zones. Un volet d’imagerie de la conductivité ohmique par résonance magnétique est incorporé aux simulations de façon à approximer la distribution de courant électrique induit par stimulation. L’union de ces différentes approches pourrait être pertinente dans le cadre de la caractérisation du cerveau et révéler davantage de mécanismes physiologiques ensemble qu’individuellement. Dans un second temps, l’évaluation de la viscoélasticité des tissus biologiques est abordée à l’échelle de la cellule grâce à la micro-élastographie optique. Cette approche repose également sur la génération, la mesure et l’analyse d’ondes élastiques harmoniques dans le milieu sondé et est appliquée à des ovocytes de souris d’un diamètre avoisinant 85 µm. Les déformations locales sont mesurées dans le plan des images expérimentales acquises à une fréquence de 200 kHz et sont traitées par un modèle de déplacements 3D exploitant la symétrie planaire des ovocytes imagés. La reconstruction de cartes de viscoélasticité est assurée par l’algorithme itératif d’inversion non-linéaire par sous-zones, emprunté à l’élastographie par résonance magnétique. Les images de module de stockage produites démontrent un niveau de précision supérieur aux images obtenues par inversion directe, sur la base de différentiabilité des structures internes de l’ovocyte. La génération inédite d’images du module de perte dans de telles cellules et la robustesse de l’ensemble de cette approche sont des indicateurs encourageant d’une éventuelle applicabilité future aux procédures de fécondation in vitro. / Biomedical elastography imaging, aiming at mapping the mechanical properties of soft tissues, is explored through multiphysical and multimodal approaches combining optical microscopy on one hand and magnetic resonance imaging associated with electrical stimulation on the other hand. First, a method for generating elastic waves, necessary for magnetic resonance elastography (MRE) experiments, following an in situ actuation approach is presented. The latter is based on the induction of Lorentz forces, sources of motion, in a material subjected to an electrical stimulation and exposed to the magnetic field of a magnetic resonance imaging (MRI) system. An experimental set-up for Lorentz force MRE is proposed and tested with gelatin phantoms of different stiffness. The measured wave field is shown to originate from the Lorentz force established within the samples and allowed the reconstruction of stiffness images using an inversion algorithm typically applied to clinical data processing. The small amplitude of the captured displacements, however, suggests that the induced deformations would be difficult to measure by MRE under safe electrical stimulation conditions. If this characteristic questions the feasibility of Lorentz force MRE, it opens the way to the simultaneous application of conventional MRE and electrical stimulation in the same region of interest, allowing the analysis of the biomechanical response of biological tissues to electrical stimulation. This aspect is addressed through a numerical study of transcranial alternating current stimulation associated with MRE in a 3D mouse brain model. The impact of Lorentz forces, inherent to this combination, on viscoelasticity reconstructions is studied via a nonlinear subzone inversion algorithm. A magnetic resonance imaging component of the ohmic conductivity is incorporated into the simulations in order to approximate the electrical current distribution induced by stimulation. The union of these different approaches could be relevant for the characterization of the brain and may reveal more physiological mechanisms together than individually. In a second step, the evaluation of the viscoelasticity of biological tissues is approached at the cell level using optical microelastography. This approach is also based on the generation, measurement and analysis of harmonic elastic waves in the probed medium and is applied to mouse oocytes with a diameter of about 85 µm. Local deformations are measured in the plane of the experimental images acquired at a frequency of 200 kHz and are processed by a 3D displacement model exploiting the planar symmetry of the imaged oocytes. Viscoelasticity maps are reconstructed using the iterative subzone nonlinear inversion algorithm borrowed from magnetic resonance elastography. The storage modulus images produced demonstrate a higher level of accuracy than images obtained by direct inversion, based on the differentiability of the internal structures of the oocyte. The novel generation of loss modulus images in such cells and the robustness of the overall approach are encouraging indicators of potential future applicability to in vitro fertilization procedures.