L’infarctus du myocarde (IM) survenant après l’obstruction de l’artère coronaire est la cause principale des décès cardiovasculaires. Après l’IM, le coeur endommagé répond à l’augmentation du stress hémodynamique avec une cicatrice et une hypertrophie dans la région non-infarcie du myocarde. Dans la région infarcie, la cicatrice se forme grâce au dépôt du collagène. Pendant formation de la cicatrice, les cardiomyocytes ventriculaires résidant dans la région non-infarcie subissent une réponse hypertrophique après l’activation chronique due au système sympathique et à l’angiotensine II. La cicatrisation préserve l’intégrité structurale du coeur et l'hypertrophie des cardiomyocytes apporte un support ionotropique. Le canal CaV1.2 joue un rôle dans la réponse hypertrophique après l’IM. L’activation du CaV1.2 déclenche la signalisation dépendante de Ca2+ induisant l’hypertrophie. Cependant, il est rapporté que l’ouverture des canaux potassiques (KATP) ATP sensitifs joue un rôle sélectif dans l’expansion de la cicatrice après IM. Malgré leur expression dans les coeurs mâles, les KATP fournissent une cardioprotection sexe dépendante limitant l’expansion de la cicatrice chez les femelles. L’administration de rapamycine aux rates ayant subi un infarctus produit l’expansion de la cicatrice, soutenant la relation possible entre la cible de rapamycine, mTORC1 et les KATP dans la cardioprotection sexe spécifique. Effectivement, dans les cellules pancréatiques α, la signalisation mTORC1 était couplée à l'activation du KATP. Cependant, le lien entre mTORC1 et les canaux KATP dans le coeur reste inconnu. L'objectif de la thèse est d’examiner le rôle des canaux ioniques dans le remodelage cardiaque post-IM, surtout des canaux calciques dans l'hypertrophie et d'élucider la relation entre les KATP et mTORC1. L’hypothèse première teste que l’hypertrophie médiée par le système sympathique des cardiomyocytes ventriculaires des rats néonataux (NRCM) produit une augmentation de l’influx calcique après une augmentation des sous-unités du CaV1.2. Le traitement de norépinéphrine (NE) quadruple l’amplitude du courant calcique type L et double l’expression protéique des sous unités de CaVα2δ1 et CaVβ3. L’hypertrophie des NRCM au NE s’associe à une augmentation de la phosphorylation de la Kinase ERK 1/2. Le β1-bloqueur metoprolol et l’inhibiteur ii de ERK1/2 diminuent l’effet de NE sur CaVα2δ1. Cependant, l’augmentation de CaVβ3 et de la réponse hypertrophique persiste. Ainsi, le signal β1-adrenergique à travers ERK augmente les sous-unités CaVα2δ1 outre l’hypertrophie. L’autre hypothèse examine la spécificité du sexe sur l’expansion cicatricielle médiée par rapamycine et l’influence de mTOR sur l’expression de KATP. Rapamycin augmente la surface de la cicatrice et inhibe la phosphorylation de mTOR chez les coeurs de femelles. Dans les coeurs des deux sexes, la phosphorylation de mTOR et l’expression de KATP, Kir6.2 et SUR2A sont similaires. Cependant, une grande inactivation de la tubérine et une faible expression de raptor sont détectées chez les femelles. Le traitement à l’ester de phorbol des NRCM induit l’hypertrophie, augmente la phosphorylation de p70S6K et l’expression SUR2A. Le prétraitement par Rapamycine atténue chacune des réponses. Rapamycin démontre un patron d’expansion cicatriciel sexe spécifique et une régulation de phosphorylation de mTOR dans IM. Aussi, l’augmentation de SUR2A dans les NRCM traités par PDBu révèle une interaction entre mTOR et KATP. / Myocardial infarction (MI) secondary to the obstruction of the coronary artery is the main cause of cardiovascular death. Following MI, the damaged heart adapts to the increased hemodynamic stress via formation of a scar and a hypertrophic response of ventricular cardiomyocytes in the non-infarcted myocardium. In the infarcted region, a scar is formed via the rapid deposition of collagen. With ongoing scar formation, ventricular cardiomyocytes in the non-infarcted myocardium undergo a hypertrophic response secondary to the chronic activation by the sympathetic system and angiotensin II. Collectively, scar formation and cardiomyocyte hypertrophy preserve the structural integrity of the heart and provide inotropic support, respectively. CaV1.2 channels play a significant role in the hypertrophic response post-MI. Notably, the activation of CaV1.2 channel triggers Ca2+-dependent signaling that induces hypertrophy. By contrast, the opening of ATP-sensitive potassium (KATP) channels was shown to partake in selective scar expansion following MI. Notwithstanding its expression in male hearts, KATP channels endow a sex-dependent cardioprotection limiting scar expansion selectively in females. Moreover, administration of the macrolide rapamycin to the infarcted female rat heart led to scar expansion, supporting the possible relationship between the target of rapamycin, mTORC1 and KATP channels in providing sex-specific cardioprotection. Indeed, in pancreatic-α cells, mTORC1 signaling was coupled to KATP channel activation. However, whether mTORC1 targets KATP channels in the heart remains unknown. Thus, the AIM of the thesis was to explore the role of ion channels in cardiac remodeling post-MI by specifically addressing the role of Ca channels in cardiomyocyte hypertrophy and elucidate the potential relationship between KATP channels and mTORC1 signaling. The first study tested the hypothesis that hypertrophied neonatal rat ventricular cardiomyocytes (NRVMs) following sympathetic stimulation translated to an increase in calcium influx secondary to the augmentation of CaV1.2 channel subunits. NE treatment led to a 4-fold increase of L-type Ca2+ peak current associated with a 2-fold upregulation of CaVα2δ1 and CaVβ3 protein subunits in hypertrophied NRVMs. The hypertrophic response of NNVMs to NE was associated with the increased phosphorylation of extracellular regulated kinase (ERK1/2). The β1-blocker metoprolol and the ERK1/2 inhibitor suppressed NE-mediated protein upregulation of CaVα2δ1 whereas CaVβ3 upregulation and the hypertrophic response persisted. Therefore, sympathetic mediated β1-adrenergic signaling via ERK selectively upregulated the CaVα2δ1 subunit independent of NRVM hypertrophy. The second study tested the hypothesis that rapamycin-mediated scar expansion was sexspecific and mTOR influenced KATP channel subunit expression. Rapamycin administration translated to scar expansion and inhibited mTOR phosphorylation exclusively in females. In normal adult male and female rat hearts, mTOR phosphorylation and protein levels of KATP channel subunits Kir6.2 and SUR2A were similar. However, greater tuberin inactivation and reduced raptor protein levels were detected in females. NRVMs treated with a phorbol ester induced hypertrophy, increased p70S6K phosphorylation and SUR2A protein levels and rapamycin pretreatment attenuated each response. Thus, rapamycin administration to MI rats unmasked a sex-specific pattern of scar expansion and highlighted the disparate regulation of mTOR phosphorylation. Moreover, rapamycin-dependent upregulation of SUR2A in PDButreated NRVMs revealed a novel interaction between mTOR and KATP channel subunit expression

Il y a plus de 40 ans, la cardiologie interventionnelle a vu le jour et n’a cessé de révolutionner la prise en charge de l’athérosclérose coronarienne. Les endoprothèses vasculaires biorésorbables (BVS) avaient été conçues pour pallier les risques liés à la présence permanente de tuteurs métalliques dans les artères. En principe, ils fournissent de manière transitoire un soutien mécanique pour le scellement des dissections et la prévention du vasospasme et du remodelage constrictif en plus d’une élution médicamenteuse avant de se résorber et restaurer la vasomotricité coronarienne. L’enthousiasme autour des endoprothèses biorésorbables ABSORB™ était mitigé par un risque soutenu de thrombose du tuteur. Ce mémoire traitera en premier lieu des bases moléculaires de l’athérosclérose. Il abordera ensuite la prise en charge de la coronaropathie athérosclérotique ainsi que l’histoire de la cardiologie interventionnelle et ses différentes révolutions. Ensuite, deux études cliniques ont été conduites dans le cadre de ce travail et seront présentées. La première étude évalue le rôle du BVS dans la revascularisation de la coronaropathie extensive (multivaisseaux ou diffuse) et a montré que, dans un contexte aussi peu favorable au déploiement d’un tuteur coronarien, ABSORB™ a présenté des résultats cliniques acceptables à très long terme comparativement aux tuteurs métalliques de deuxième génération. La deuxième étude s’intéresse quant à elle aux caractéristiques angiographiques de resténose des BVS. Elle a démontré qu’à long terme, la resténose des BVS devient de plus en plus diffuse, et était associée à des issues cliniques moins favorables. Le dernier chapitre de ce mémoire se constitue d’une ouverture conclusive présentant les différentes endoprothèses biorésorbables actuellement à l’étude ou en cours de développement en soulignant leurs principales différences avec ABSORB™. / More than 40 years ago, interventional cardiology was born and has continued to revolutionize the management of coronary atherosclerosis. Bioresorbable Vascular Scaffolds (BVS) were designed to alleviate the risks associated with the permanent presence of metal stents in the arteries. In theory, they provide a transient mechanical support for sealing dissections and preventing vasospasm and constrictive remodeling in addition to a drug-eluting function before complete bioresorption and restoration of coronary vasomotion. Enthusiasm around the ABSORB™ bioresorbable scaffold was mitigated by a sustained risk of scaffold thrombosis. This thesis will first review the molecular basis of atherosclerosis. It will then discuss the management of atherosclerotic coronary artery disease, the history of interventional cardiology and its multiple revolutions. Then, two clinical studies that were conducted as part of this work will be presented. The first study that evaluates the role of BVS in the revascularization of extensive coronary artery disease (multivessel or diffuse) showed that, in such an unfavorable context for the deployment of a coronary stent, ABSORB™ has shown acceptable clinical results in the very long term compared to second generation drug-eluting stents. The second study focuses on the angiographic patterns of BVS restenosis. It showed that in the long term, the pattern of restenosis tended to be more diffuse than focal and that restenosis was associated with less favorable clinical outcomes. The final chapter of this thesis presents the different bioresorbable scaffolds currently under study or under development while highlighting their main differences with ABSORB™.

Résumé Le bruit environnemental aurait des effets négatifs majeurs sur le système cardiovasculaire. Cependant, les preuves épidémiologiques proviennent majoritairement de l’Europe et restent largement limitées aux associations avec l’hypertension (HT) et l’ensemble des maladies coronariennes combinées (incluant l’infarctus du myocarde, IM). Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) qui constituent pourtant la deuxième cause de décès dans le monde ont été très peu étudiés. De plus, la plupart des études portant sur les effets cardiovasculaires du bruit environnemental ont surtout estimé l’exposition au bruit des transports (routier et aérien) et non le bruit environnemental total (provenant de toutes les sources extérieures) auquel les individus sont généralement exposés dans leur environnement. Aussi, aucune étude n’a exploré par des analyses de médiation si l’effet du bruit sur les maladies cardiovasculaires (MCV) comme l’IM ou les AVC « passe » ou non par l’HT qui est un important facteur de risque des MCV. L’objectif de cette thèse était d’examiner les associations entre l’exposition résidentielle prolongée au bruit environnemental total et des transports et l’incidence d’IM et d’AVC (incluant l’AVC ischémique et hémorragique) dans la population adulte de Montréal, Canada. Cette thèse visait également à évaluer le rôle médiateur de l’HT dans ces associations. Des cohortes rétrospectives ouvertes (pour l’IM et les AVC) constituées d’individus âgés de ≥ 45 ans résidant à Montréal et sans antécédent d’IM ou d’AVC ont été construites à partir des données du Système intégré de surveillance des maladies chroniques du Québec pour la période 2000-2014. Nous avons utilisé trois méthodes différentes pour estimer l’exposition au bruit résidentiel : 1) bruit environnemental total estimé avec un modèle de type « Land Use Regression (LUR) »; 2) bruit du transport routier estimé avec le modèle de propagation CadnaA et 3) les distances aux sources de bruit du transport (routes, aéroport et chemins de fer). Les cas incidents d’IM, d’AVC et d’HT ont été identifiés à partir d’algorithmes validés, basés sur les diagnostics d’hospitalisations et de consultations médicales à l’urgence et en cabinet. Des modèles de Cox (avec l’âge comme axe de temps) stratifiés pour le sexe, ajustés pour l’année calendrier, l’indice de défavorisation matérielle et la pollution routière (dioxyde d’azote) et indirectement ajustés pour le tabagisme ont permis d’estimer les différentes associations. La méthode contrefactuelle a été utilisée pour estimer les effets direct et indirect de l’analyse de médiation par l’HT; dans cette analyse, un modèle logistique a été utilisé pour relier le bruit total à l’HT. Plus d’un million d’individus totalisant plus de 9,000,000 personnes-années ont été suivis de 2000 à 2014 dans chaque cohorte (IM et AVC). Nous avons trouvé des associations positives entre le bruit environnemental total (estimé avec LUR) et l’incidence de l’IM et des AVC. Les rapports de taux de risque (hazard ratio : HR) ajustés étaient respectivement de 1,12 (Intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,08-1,15) et 1,06 (IC 95 % : 1,03-1,09) pour chaque augmentation de 10 décibels A (dBA) des niveaux de bruit équivalent total sur 24h (LAeq24h). L’AVC ischémique était aussi associé au bruit environnemental total (HR par 10 dBA : 1.08; IC 95 % : 1,04-1,12) mais pas l’AVC hémorragique (HR par 10 dBA : 0,97; IC 95 % : 0,90-1,04). La précision des niveaux de bruit routier estimés avec le modèle de propagation CadnaA était faible, et l’association entre le bruit routier et l’IM négative (HR par 10 dBA : 0,99; IC 95 % : 0,98-1,00). Les résultats avec les distances aux sources de bruit étaient aussi surprenants. La proximité aux routes majeures et autoroutes n’étaient pas associée à l’IM (ex : HR comparant ≤50 versus > 500 m : 1,00; IC 95 % : 0,97-1,03 pour les routes majeures) tandis que la proximité aux chemins de fer l’était (HR pour ≤100 versus >1000 m : 1,07; IC 95 % : 1,01-1,14). Une association négative a été observée avec la proximité à la zone bruyante de l’aéroport). L’HT n’apparaissait pas comme un médiateur des associations entre le bruit environnemental total et l’incidence de l’IM ou des AVC, bien que l’HT soit aussi associée au bruit environnemental total (Rapport de Cotes par IQR de 5,5 dBA : 1,05, IC 95 % : 1,04-1,06 pour l’IM; et 1,05, IC 95 % : 1,05-1,06 pour les AVC). Les résultats de nos travaux basés sur le bruit environnemental total suggèrent que le bruit environnemental est associé à l’incidence de l’IM et des AVC dans une ville canadienne. L’HT n’apparaît pas comme un médiateur dans la relation entre le bruit et ces MCV. Les distances sont des indicateurs non spécifiques de l’exposition au bruit et le développement d’estimés d’exposition plus précis basés sur des modèles de propagation sont nécessaires pour quantifier les risques associés spécifiquement au bruit routier afin de les comparer à ceux d’autres villes. À Montréal, au Québec et au Canada, comme en Europe, le bruit environnemental contribue au fardeau de la maladie et il est important d’envisager des actions préventives pour réduire l’exposition des populations. / Abstract Environmental noise has major negative effects on the cardiovascular system. However, epidemiological evidence comes mainly from Europe and remains largely limited to associations with hypertension (HT) and all combined coronary heart disease (including myocardial infarction, MI). Stroke, which is the second leading cause of death in the world, has been very little studied. In addition, most studies examining the cardiovascular effects of environmental noise have mainly estimated exposure to transport noise (road and air), not the total environmental noise (from all sources) to which individuals are generally exposed in their environment. Also, no study has explored with mediation analyses whether the effect of noise on cardiovascular diseases (CVD) such as MI or stroke “passes” or not through HT which is an important risk factor for CVD. The objective of this thesis was to examine the associations between long-term residential exposure to total environmental and transport noise and the incidence of MI and strokes (including ischemic and hemorrhagic stroke) in the adult population of Montreal, Canada. This thesis also aimed to assess the mediating effect of HT on these relationships. Open retrospective cohorts (for MI and strokes) of individuals aged ≥ 45 years residing in Montreal and without a history of MI or stroke were constructed from the Quebec Integrated Chronic Disease Surveillance System for the period 2000-2014. We used three different methods to estimate residential noise exposure: 1) total environmental noise estimated with a « Land Use Regression (LUR) » model; 2) road transport noise estimated with the CadnaA propagation model and 3) distances to transport noise sources (roads, airport, rail). Incident cases of MI, stroke and HT were identified using validated algorithms, based on diagnoses of hospitalizations and medical consultations at the emergency room and in physician offices. Cox models (with age as the time axis) stratified by sex, adjusted for the calendar year, material deprivation index and road pollution (nitrogen dioxide) and indirectly adjusted for smoking were used to estimate the different associations. The counterfactual method was used to estimate the direct and indirect effects of the mediation analysis by HT; a logistic regression model was used to relate total noise to HT in this analysis. Over one million individuals totalizing over 9,000,000 person-years were followed from 2000 to 2014 in each cohort (MI and stroke). We found positive associations between total environmental noise (estimated with LUR) and the incidence of MI and stroke. The adjusted hazard ratios (HR) were 1.12 (95% confidence interval [CI]: 1.08-1.15) and 1.06 (95% CI: 1.03-1, 09) for each 10 decibel A (dBA) increase in total equivalent noise levels over 24 hours (LAeq24h). Total environmental noise was associated with ischemic stroke (HR per 10 dBA: 1.08; 95% CI: 1.04-1.12) but not with hemorrhagic stroke (HR per 10 dBA: 0.97; 95% CI: 0.90-1.04). The precision of road noise levels estimated from the propagation model CadnaA was low and the association between road noise levels and MI negative (HR per 10 dBA: 0.99; 95% CI: 0.98-1.00). The results with distances to noise sources were also surprising. Proximity to major roads and highways were not associated with MI (e.g. HR comparing ≤50 versus> 500 m: 1.00; 95% CI: 0.97-1.03 for major roads) while the proximity to railways was positively associated with MI (HR for ≤100 versus> 1,000 m: 1.07; 95% CI: 1.01-1.14). A negative association was observed with the proximity to the noisy area of the airport (HR <1 versus> 1,000 m: 0.88; 95% CI: 0.81-0.96). HT did not appear to mediate the associations between total environmental noise and the incidence of MI or stroke, although HT was also associated with total environmental noise (Odds Ratios by IQR of 5.5 dBA increase: 1.05, 95%CI: 1.04-1.06 for MI; and 1.05, 95%CI: 1.05-1.06 for stroke). The results of our research based on total environmental noise suggest that environmental noise is associated with the incidence of MI and stroke in a Canadian city. HT does not appear to mediate the relationship between noise and these CVDs. Distances are non-specific indicators of noise exposure and the development of more precise exposure estimates based on propagation models is needed to quantify the risks associated specifically with road noise in order to compare them with those of other cities. In Montreal, Quebec and Canada, as in Europe, environmental noise contributes to the burden of disease, and it is important to consider preventive actions to reduce the exposure of populations.

L'un des problèmes fondamentaux de l'imagerie cardiaque par résonance magnétique du tenseur de diffusion (IRM-TD) est sa faible résolution spatiale, à cause des limitations matérielles des scanners IRM actuels. L'objectif principal de ce travail de thèse est de développer de nouvelles approches pour améliorer la résolution des données d'IRM-TD afin de mieux représenter l'architecture myocardique du coeur humain et de la comparer avec des résultats issus d'autres techniques d'investigation telles que l'imagerie par lumière polarisée. Dans ce cadre, le travail porte sur trois parties principales. La première concerne le développement d'une nouvelle approche pour l'interpolation des champs de vecteurs propres principaux issus de l'IRM-TD cardiaque humaine. Cette approche consiste d'abord à supprimer les vecteurs corrompus par le bruit au lieu de débruiter de manière uniforme le champ entier de vecteurs, et ensuite à interpoler le champ de vecteurs en utilisant la modèle Thin-Plate-Spline (TPS) afin d'exploiter la corrélation entre les composantes du vecteur. La deuxième partie concerne une nouvelle famille de méthodes d'interpolation pour les champs de tenseurs, basée soit sur les angles d'Euler soit sur le quaternion. Ces méthodes exploitent les caractéristiques du tenseur et préservent les paramètres de tenseurs, tels que le déterminant du tenseur, l'anisotropie fractionnelle (FA) et la diffusivité moyenne (MD). En outre, cette partie compare les principales approches d'interpolation au niveau des images pondérées en diffusion et des champs de tenseurs, et les résultats montrent qu'il serait préférable d'effectuer l'interpolation des données d'IRM-TD au niveau des champs de tenseurs. La troisième partie étudie le changement des paramètres MD et FA après un infarctus du myocarde chez les cochons, et l'influence des méthodes d'interpolation sur ces paramètres dans la zone infarctus et la zone distante. Les résultats montrent que la zone infarctus présente une diminution significative de FA et une augmentation significative de MD, comparée avec la zone distante, et que les méthodes d'interpolations du tenseur ont plus d'influence sur FA que sur MD, ce qui suggère que l'interprétation de ces paramètres cliniques après l'interpolation doive être prise avec précaution. / One of fundamental problems in human cardiac diffusion tensor magnetic resonance imaging (DT-MRI) is its poor spatial resolution, due to the hardware limitations of MRI scanners. The main purpose of this PhD work is to develop new approaches to improving the resolution of cardiac DT-MRI data in order to better understand the myocardial architecture of the heart and compare it with results issues from other investigation techniques such as polarized light imaging. Within this framework, the present work is composed of three main parts. The first part concerns a new approach to interpolating primary eigenvector fields from human cardiac DT-MRI using Thin Plate Spline (TPS) model. This approach removes the noise-corrupted vectors rather than denoising the whole vector field in a uniform manner, and uses TPS model in order to exploit the correlation between vector components during interpolation. The second part is dealt with a new category of feature-based methods for diffusion tensor field interpolation using either Euler angles or quaternion. These feature-based methods well preserve tensor parameters, such as tensor determinant, fractional anisotropy (FA) and mean diffusivity (MD) values. In this part are also compared the main interpolation approaches at the level of diffusion weighted images and tensor fields. The results show that the interpolation of DT-MRI data should be performed at the level of tensor fields. The last part investigates changes in MD and FA after myocardial infarction in porcine hearts, and the influence of diffusion tensor interpolation methods on FA and MD in both infarction and remote region. It is found that the infarction region showed significantly decreased FA and increased MD than the remote region, and that diffusion tensor interpolations have more significant influence on FA than on MD, which suggests that precaution should be taken when performing the clinical analysis based on the parameters after diffusion tensor interpolations.