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Studies of the role of MAP kinase-activated protein kinase-5 (MK5) in reactive and reparative fibrosis in the murine heartNawaito, Sherin A. 12 1900 (has links)
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Marqueurs du métabolisme du fer et dérivés de la L-arginine dans la cardiopathie ischémique : mise en évidence, intérêt de leur évaluation et rôle du stress oxydant en phase aiguë d’infarctus du myocarde / Iron metabolism markers and l-arginine derivatives in coronary artery disease : highlighting, assessment and role of oxidative stress in acute myocardiae infarctionGudjoncik, Aurélie 23 December 2015 (has links)
L’infarctus du myocarde (IDM) résulte des complications de l’athérosclérose, dont le développement serait initié par une dysfonction endothéliale, s’accompagnant d’un état de stress oxydant. Le fer interagirait dans cette pathogenèse à différents niveaux et aurait également un rôle majeur dans la survenue de la dysfonction endothéliale. L’hepcidine et l’érythroferrone (découverte auparavant sous le nom de myonectine/CTRP 15), participeraient dans la régulation de certaines étapes du métabolisme du fer. La diméthyl-arginine asymétrique (ADMA), marqueur de dysfonction endothéliale, est associée à la plupart des facteurs de risque cardiovasculaire. Son stéréo-isomère, la diméthyl-arginine symétrique (SDMA), a une élimination exclusivement rénale et est considéré comme un puissant marqueur de fonction rénale.Nous nous sommes proposés d’étudier, chez des patients en phase aiguë d’IDM, la signification des paramètres traditionnels du statut du fer, des protéines impliquées dans la régulation du fer, l’hepcidine et la myonectine, ainsi que des dérivés méthylés de la L-arginine, l’ADMA et la SDMA.Dans notre première étude prospective, nous observons que les valeurs de SDMA, et dans une moindre mesure celles d'ADMA, sont associées à la glycémie d'admission et pourraient donc exercer des actions biologiques indépendantes de la fonction rénale. Notre second travail suggère que les patients présentant de l’insuffisance cardiaque à la phase aiguë de l’IDM sont caractérisés par une anémie et un certain degré de carence en fer. Le dosage des nouveaux biomarqueurs de la régulation du métabolisme du fer, l'hepcidine et la myonectine a montré une tendance à l’augmentation de ces taux sériques chez ces patients en lien avec une augmentation de la CRP. Ainsi nos travaux laissent entrevoir les liens qui uniraient, à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, ces nouveaux biomarqueurs régulateurs du métabolisme du fer aux conséquences fonctionnelles des pathologies cardiovasculaires, notamment en termes d’anémie et d’insuffisance cardiaque. / Myocardial infarction (MI) is mostly caused by complications of atherosclerosis, whose the development would be initiated by a dysfunction of the vascular endothelium, characterized by an inflammatory condition and oxidative stress.In this pathogenesis, iron interacts at different levels and also has a major role in the development of endothelial dysfunction. Hepcidin and erythroferrone (discovered earlier as the myonectin/CTRP 15) participate in a major way in regulating certain stages of iron metabolism.Asymmetric dimethylarginine (ADMA), a marker of endothelial dysfunction is associated with most cardiovascular risk factors. Symmetrical dimethyl-arginine (SDMA), its stereoisomer, has an exclusively renal elimination and is considered as a powerful renal function marker.We aimed to study, in patients with acute MI, the meaning of the "traditional" status iron parameters, two proteins involved in the regulation of iron, hepcidin and myonectin, as well as the two L-arginine derivatives, ADMA and SDMA. In our first prospective study, we observe that, in patients with acute MI, the values of SDMA, and only weakly ADMA, are associated with admission blood glucose, beyond traditional dimethylarginine determinants and may therefore have biological activity beyond renal function.Our second work suggests that patients with heart failure in the acute phase of MI present more frequently anemia and a certain degree of iron deficiency. New iron metabolism regulators biomarkers, hepcidin and myonectin showed a trend toward an increase in the serum levels in these patients characterized by an increase in CRP.Thus, our work suggests the links between these new regulators of iron metabolism in acute MI with functional consequences of cardiovascular diseases, particularly in terms of anemia and heart failure.
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Évaluation des propriétés antiarythmiques de dérives oxygénés des acides gras polyinsaturés à longue chaîne / Antiarrhythmic properties of oxygenated metabolites of polyinsaturated fatty acidsRoy, Jérôme 11 September 2015 (has links)
L'infarctus du myocarde constitue la première cause de mortalité cardiovasculaire. Dans ce contexte, depuis plus de 40 ans et les premières études sur les populations du Groenland, il est connu qu'une consommation de poisson riche en acide gras polyinsaturés de type omégas 3 (AGPI n-3) a des effets cardioprotecteurs. De très nombreuses études cliniques, animales et cellulaires ont ensuite confirmé ces résultats cardioprotecteurs des AGPI n-3 qui semblent passer par une prévention des arythmies cardiaques post infarctus.Cependant, du fait de leurs nombreuses doubles liaisons carbone-carbone, les principaux AGPI n-3 que sont l'acide eicosapentaénoïque et l'acide docosahexaénoïque sont très sensibles à l'oxygénation à l'air et peuvent subir une peroxydation non enzymatique spontanée sous condition de stress oxydant qui accompagne notamment l'ischémie/reperfusion lors d'un infarctus du myocarde.Dans ce travail de thèse, nous posons la question de savoir quelle forme d'AGPI a des effets cardioprotecteur : la forme réduite ou oxydée. En effet, les effets des AGPI n-3 sur la fonction cardiaque sont très controversés, notamment due au manque d'information sur les mécanismes impliqués. Particulièrement, on ne sait pas quel lipide est actif : les AGPI n-3 ou un des leurs métabolites oxygénés.Durant l'ischémie reperfusion puis dans les mois qui suivent l'infarctus du myocarde, le stress oxydant est élevé et de nombreux métabolites non enzymatiques dérivés des AGPI n-3 comme les NeuroProstanes sont alors produits à tel point qu'ils sont reconnus comme biomarqueurs du stress oxydant. Ainsi, dans ce travail de recherche, nous spéculons que les NeuroProstanes ne sont pas seulement des biomarqueurs du stress oxydant mais auraient un rôle biologiquement actif qui expliqueraient les effets cardioprotecteurs connus de leurs précurseurs ; les AGPI n-3.Le but de cette thèse est dans un premier temps d'investiguer l'influence de la peroxydation lipidique du DHA sur ses propriétés antiarythmiques in cellulo sur des cellules ventriculaires cardiaques isolées puis in vivo sur des souris ayant subit un infarctus du myocarde par ligature de l'artère coronaire gauche. De la même manière, nous avons évalué les propriétés antiarythmiques des métabolites non enzymatique des AGPI n-3 et notamment le 4(RS)-4F4t-NeuroProstane. Dans un second temps et de manière plus précoce, nous avons observé si une infusion préventive de 4(RS)-4F4t-NeuroP chez le rat, 20 minutes avant un épisode d'ischémie reperfusion peut protéger le myocarde des dommages ischémiques (morts cellulaires), des arythmies et des altérations morpho-fonctionnelles.L'ensemble de ce travail de thèse a ainsi permis de mettre en évidence que un des médiateurs lipidiques des AGPI n-3 ; le 4(RS)-4-F4t-NeuroP peut exercer des effets biologiquement actifs qui passent par une prévention des arythmies dans les mois qui suivent l'infarctus du myocarde ; effets passant par une prévention des modifications post-translationnelles du RyR2 et in fine d'une régulation de l'homéostasie calcique. De manière plus précoce durant l'ischémie reperfusion, nos résultats montrent que le 4(RS)-4-F4t-NeuroP réduit les arythmies ventriculaires, la taille de la zone infarcie et la dysfonction cardiaque, effets cardioprotecteurs qui passent par des mécanismes mitochondriaux.Le travail de cette thèse démontre pour la première fois que le DHA n'exerce pas d'effets cardioprotecteurs mais que ce serait les produits issus de son oxydation non enzymatique tel le 4(RS)-4-F4t-NeuroP pouvant ainsi expliquer l'ensemble des effets connus des AGPI n-3. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives sur les produits oxydés non enzymatiques des AGPI n-3 comme des potentiels médiateurs dans les maladies comme durant l'infarctus du myocarde ou le stress oxydant qui est généré joue un rôle prépondérant dans les altérations physiopathologiques qui en découlent. / Since 40 years, ω3 poly-unsaturated fatty acids (n-3 PUFA) are known to have cardioprotective properties in ischemic disease such as cardiac infarction following ischemia/reperfusion period. Many studies in isolated cells or in animals confirmed these effects and it has been suggested that n-3 PUFA have direct effects on targeted proteins such as ionic channels. However, due to the abundance of double carbone bounds, the main n-3 PUFA; eicosapentaenoic acid (C20: 5 n-3, EPA) and docosahexaenoic acid (C22: 6 n-3, DHA) are very sensitive to free radical oxidation and can undergo non-enzymatic spontaneous peroxidation under oxidative stress conditions as it occurs in ischemia/reperfusion. In the present work, we addressed the question of the form of DHA having cardioprotective properties: reduced or oxidized. Indeed, the effects of n-3 PUFA on cardiac function are controversial, notably due to the lack of information on the mechanisms involved. Particularly, it is not well understood which is the active lipid: the PUFA or one of its oxygenated metabolites. In the context of oxidative stress, during ischemia/reperfusion and in month following cardiac infarction, a lot of oxygenated metabolites of PUFA like Neuroprostane; 4(RS)-4F4t-NeuroP are produced and used as biomarkers of oxidative stress. This metabolite is associated to a lower atherosclerosis risk suggesting a beneficial role in cardiovascular diseases. In this context we speculate that Neuroprostane are not just a markers of stress conditions but have biological activities.The aim of this thesis was in first time to investigate the influence of DHA peroxidation on its potentially anti-arrhythmic properties in isolated ventricular cardiomyocytes and in vivo in post-myocardial infarcted (PMI) mice. In same way, we investigated in cellulo and in vivo anti-arrhythmic properties of oxygenated metabolites of n-3 PUFA such as 4(RS)-4F4t-NeuroP. In second time we investigated if the pericardial delivery 20 minutes before occlusion of 4F4t-NeuroP protects in prevention the myocardium from ischemic damages and arrhythmias during and following an I/R episode in rats.In this study, we challenged the paradigm that spontaneously formed oxygenated metabolites of lipids are undesirable as they are unconditionally toxic. This study reveals that the lipid mediator 4(RS)-4-F4t-NeuroP derived from non-enzymatic peroxidation of DHA, can counteract such deleterious effects through cardiac anti-arrhythmic properties in month following cardiac infarction by preventing deleterious post-translational modification of RyR2 and thus regulating calcium homeostasis. More early, during ischemia/reperfusion, our results show that pericardial delivery of 4(RS)-4-F4t-NeuroP reduced ischemia-induced ventricular arrhythmias, infarct sizes, and cardiac dysfonction ; cardioprotective effects involving mitchondria mecanisms.This thesis demonstrate for the first time that DHA per se has no anti-arrhythmic effects and 4(RS)-4-F4t-NeuroP as a mediator of the cardioprotection characteristics of DHA. This discovery opens new perspectives for products of non-enzymatic oxidized n-3 PUFA as potent mediators in oxidative stress diseases like during a cardiac infarction, where oxidative stress generated play fundamental role in pathophysiological alterations.
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Étude du rôle de R-spondin3 dans la formation des artères coronaires et des nouvelles fonctions dans la signalisation de l'acide rétinoïque au cours du développement et de la réparation cardiaque / The role of R-spondin3 in coronary artery formation and novel roles for retinoic acid signaling in cardiac development and repairDa Silva, Fabio 13 October 2017 (has links)
Les maladies coronariennes sont l'une des principales causes de décès dans le monde. Comment les artères coronaires sont modelées et quelles sont les molécules de signalisation qui régissent ce processus, sont des mécanismes mal compris. Dans la première partie de ma thèse, j'ai identifié le modulateur de signalisation Wnt Rspo3 comme un régulateur crucial de la formation de l'artère coronaire dans le cœur en développement. Rspo3 est spécifiquement exprimé autour des branches coronaires à des moments critiques dans leur développement. L'ablation temporelle de Rspo3 conduit à une diminution de la signalisation de β-caténine et à une réduction de la prolifération spécifique des artères. En conséquence, les branches coronariennes sont défectueuses et l'arbre artériel ne se forme pas correctement. Ces résultats identifient un mécanisme par lequel l'expression localisée de RSPO3 induit la prolifération des artères coronaires à leurs branches permettant leur formation. Le traitement des patients qui se remettent d'un infarctus du myocarde (IM) est difficile car les cardiomyocytes ont une capacité très limitée à régénérer le cœur endommagé. La voie de signalisation de l'acide rétinoïque (AR) est essentielle pour le développement cardiaque et joue un rôle protecteur dans les cœurs endommagés. Pour la deuxième partie de ma thèse, j'ai utilisé une nouvelle lignée rapportrice de l’AR et j'ai observé une réponse spécifique des cardiomyocytes. L'ablation de la signalisation de l’AR par délétion génétique des enzymes Raldh1/2/3 entraîne une augmentation de l'apoptose myocytaire à la fin du développement tardif et après l'IM. Le séquençage des ARNs des cardiomyocytes primaires révèle que le traitement à l’AR réprime l'expression de Ace1, indiquant un nouveau lien entre la signalisation AR et le système Rénine Angiotensine dans le contexte de la réparation cardiaque. / Coronary heart disease is one of the leading causes of death worldwide. How coronary arteries are remodeled and the signaling molecules that govern this process are poorly understood. For the first part of my thesis, I have identified the Wnt-signaling modulator Rspo3 as a crucial regulator of coronary artery formation in the developing heart. Rspo3 is specifically expressed around the coronary stems at critical time-points in their development. Temporal ablation of Rspo3 leads to decreased β-catenin signaling and a reduction in arterial-specific proliferation. As a result, the coronary stems are defective and the arterial tree does not form properly. These results identify a mechanism through which localized expression of RSPO3 induces proliferation of the coronary arteries at their stems and permits their formation. Treating patients recovering from myocardial infarction (MI) is difficult since cardiomyocytes have a very limited capacity to proliferate and regenerate the damaged heart. The Retinoic Acid (RA) signaling pathway is essential for cardiac development and plays a protective role in damaged hearts. For the second part of my thesis, I have utilized a novel RA reporter line and I have observed a cardiomyocyte-specific response. Ablation of RA signaling through genetic deletion of the Raldh1/2/3 enzymes leads to increased myocyte apoptosis both during late development and after MI. RNA sequencing analysis of primary cardiomyocytes reveals atRA treatment represses Ace1 expression, providing a novel link between RA signaling and the Renin Angiotensin System in the context of heart repair.
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Le cœur métabolique : la métabolomique afin de mieux caractériser l’infarctus du myocardeSamman, Karla N. 12 1900 (has links)
Dans les syndromes coronariens aigus, le ticagrelor améliore la survie comparativement au clopidogrel. Les effets pléiotropiques de ce médicament ne sont pas entièrement compris. La métabolomique non ciblée, couplée avec des analyses computationnelles, a le potentiel d’élucider les changements pathophysiologiques du métabolisme cellulaire associés aux différentes maladies et aux traitements.
L’objectif de cette étude est de dévoiler une signature métabolomique discriminante entre le clopidogrel et le ticagrelor dans le traitement de l’infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI).
La population de l’étude est formée de 175 participants de l’essai PLATO avec STEMI ayant subi une intervention percutanée (PCI), randomisés à recevoir le clopidogrel (n=88) ou le ticagrelor (n=87), appariés pour l’âge, le sexe, le statut de dyslipidémie et de diabète. Un profil métabolomique plasmatique non ciblé, obtenu par spectrométrie de masse (MS), est effectué pour chaque individu à l’état de base (BL; maladie aiguë) et au congé de l’hôpital après en moyenne 4 jours d’hospitalisation (DC; état post-traitement). L’étude des données a été effectuée par une analyse de quantification différentielle, une analyse de la variance, la construction d'un réseau de co-modulation et des techniques d'apprentissage automatique.
Huit (8) métabolites étaient modulés de façon différentielle entre les deux groupes de traitement au congé, dont six (6) appartenant aux voies de biosynthèse des acides gras polyinsaturés omega-3 (n3) et omega-6 (n6). Les participants traités avec ticagrelor présentent des niveaux plasmatiques significativement plus élevés des acides gras suivants : α et de γ-linolénate (n3 and n6), dihomo-linolénate (n6), stéaridonate (n3), docosahexaenoate (DHA; n3), eicosapentaenoate (EPA; n3) et arachidonate (AA; n6).
Chez les patients avec STEMI traités par PCI, des analyses de métabolomique non ciblées révèlent que les métabolites impliqués dans la biosynthèse des omega-3 et des omega-6 sont significativement plus élevé au congé dans le groupe traité par le ticagrelor, comparativement au clopidogrel, suggérant que le remodelage du réseau métabolique après un infarctus du myocarde pourrait interagir avec la réponse aux antiplaquettaires. / Background:
In acute coronary syndromes, ticagrelor improved survival compared to clopidogrel. Pleiotropic effects of this drug are not entirely elucidated. Untargeted metabolomics coupled with computational analyses has the potential to help understanding pathophysiological changes of cellular metabolism associated with different disease states and therapies.
Objectives:
The purpose of this study is to unveil a discriminant metabolomics signature comparing ST-elevation myocardial infarction (STEMI) patients treated with clopidogrel and ticagrelor.
Methods:
The study population consists of 175 participants with STEMI from the PLATO Trial who underwent percutaneous coronary intervention (PCI), randomized to receive clopidogrel (n=88) or ticagrelor (n=87), matched for age, sex, dyslipidemia and diabetes status. Untargeted mass spectrometry (MS)-based metabolomics profiling in plasma was performed at baseline (BL; acute disease state) and repeated at hospital discharge after an average of 4 days of hospitalization (DC; post-treatment state), for each individual. Data analysis was done through differential quantification analysis, analysis of variance, co-modulation network construction and machine learning techniques.
Results:
Eight (8) metabolites were differentially modulated by treatment between groups at DC, six (6) of which belong to the polyunsaturated fatty acids omega-3 (n3) and omega-6 (n6) biosynthesis pathways. Participants treated with ticagrelor harbor a significantly higher plasmatic level of α and γ linolenate (n3 and n6), dihomo-linolenate (n6), stearidonate (n3), docosahexaenoate (DHA; n3), eicosapentaenoate (EPA; n3) and arachidonate (AA; n6).
Conclusion:
In patients with STEMI undergoing PCI, untargeted metabolomics reveals that metabolites involved in omega-3 and omega-6 biosynthesis are significantly higher at discharge in the ticagrelor treatment group when compared to clopidogrel, suggesting that the remodeling of the metabolic network after myocardial infarction may interact with the response to antiplatelet drugs.
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Étude du sommeil et de l’immunocompétence suite à un infarctus aigu du myocarde chez le ratBah, Thierno Madjou 12 1900 (has links)
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Contribution à l'analyse et à la détection automatique d'anomalies ECG dans le cas de l'ischémie myocardique / Contribution to analysis and automatic detection of ECG anomalies in case of myocardial ischemiaHadjem, Medina 29 March 2016 (has links)
Les récentes avancées dans le domaine de la miniaturisation des capteurs biomédicaux à ultra-faible consommation énergétique, permettent aujourd’hui la conception de systèmes de télésurveillance médicale, à la fois plus intelligents et moins invasifs. Ces capteurs sont capables de collecter des signaux vitaux tels que le rythme cardiaq ue, la température, la saturation en oxygène, la pression artérielle, l'ECG, l'EMG, etc., et de les transmettre sans fil à un smartphone ou un autre dispositif distant. Ces avancées sus-citées ont conduit une large communauté scientifique à s'intéresser à la conception de nouveaux systèmes d'analyse de données biomédicales, en particulier de l’électrocardiogramme (ECG). S’inscrivant dans cette thématique de recherche, la présente thèse s’intéresse principalement à l’analyse et à la détection automatique des maladies cardiaques coronariennes, en particulier l’ischémie myocardique et l’infarctus du myocarde (IDM). A cette fin, et compte tenu de la nature non stationnaire et fortement bruitée du signal ECG, le premier défi a été d'extraire les paramètres pertinents de l’ECG, sans altérer leurs caractéristiques essentielles. Cette problématique a déjà fait l’objet de plusieurs travaux et ne représente pas l’objectif principal de cette thèse. Néanmoins, étant un prérequis incontournable, elle a nécessité une étude et une compréhension de l'état de l'art afin de sélectionner la méthode la plus appropriée. En s'appuyant sur les paramètres ECG extraits, en particulier les paramètres relatifs au segment ST et à l'onde T, nous avons contribué dans cette thèse par deux approches d'analyse ECG : (1) Une première analyse réalisée au niveau de la série temporelle des paramètres ECG, son objectif est de détecter les élévations anormales du segment ST et de l'onde T, connues pour être un signe précoce d'une ischémie myocardique ou d’un IDM. (2) Une deuxième analyse réalisée au niveau des battements de l’ECG, dont l’objectif est la classification des anomalies du segment ST et de l’onde T en différentes catégories. Cette dernière approche est la plus utilisée dans la littérature, cependant, il est difficile d’interpréter les résultats des travaux existants en raison de l'absence d’une méthodologie standard de classification. Nous avons donc réalisé notre propre étude comparative des principales méthodes de classification utilisées dans la littérature, en prenant en compte diverses classes d'anomalies ST et T, plusieurs paramètres d'évaluation des performances ainsi que plusieurs dérivations du signal ECG. Afin d'aboutir à des résultats plus significatifs, nous avons également réalisé la même étude en prenant en compte la présence d'autres anomalies cardiaques fréquentes dans l’ECG (arythmies). Enfin, en nous basant sur les résultats de cette étude comparative, nous avons proposé une nouvelle approche de classification des anomalies ST-T en utilisant une combinaison de la technique du Boosting et du sous-échantillonnage aléatoire, notre objectif étant de trouver le meilleur compromis entre vrais-positifs et faux-positifs. / Recent advances in sensing and miniaturization of ultra-low power devices allow for more intelligent and wearable health monitoring sensor-based systems. The sensors are capable of collecting vital signs, such as heart rate, temperature, oxygen saturation, blood pressure, ECG, EMG, etc., and communicate wirelessly the collected data to a remote device and/or smartphone. Nowadays, these aforementioned advances have led a large research community to have interest in the design and development of new biomedical data analysis systems, particularly electrocardiogram (ECG) analysis systems. Aimed at contributing to this broad research area, we have mainly focused in this thesis on the automatic analysis and detection of coronary heart diseases, such as Ischemia and Myocardial Infarction (MI), that are well known to be the leading death causes worldwide. Toward this end, and because the ECG signals are deemed to be very noisy and not stationary, our challenge was first to extract the relevant parameters without losing their main features. This particular issue has been widely addressed in the literature and does not represent the main purpose of this thesis. However, as it is a prerequisite, it required us to understand the state of the art proposed methods and select the most suitable one for our work. Based on the ECG parameters extracted, particularly the ST segment and the T wave parameters, we have contributed with two different approaches to analyze the ECG records: (1) the first analysis is performed in the time series level, in order to detect abnormal elevations of the ST segment and the T wave, known to be an accurate predictor of ischemia or MI; (2) the second analysis is performed at the ECG beat level to automatically classify the ST segment and T wave anomalies within different categories. This latter approach is the most commonly used in the literature. However, lacking a performance comparison standard in the state of the art existing works, we have carried out our own comparison of the actual classification methods by taking into account diverse ST and T anomaly classes, several performance evaluation parameters, as well as several ECG signal leads. To obtain more realistic performances, we have also performed the same study in the presence of other frequent cardiac anomalies, such as arrhythmia. Based on this substantial comparative study, we have proposed a new classification approach of seven ST-T anomaly classes, by using a hybrid of the boosting and the random under sampling methods, our goal was ultimately to reach the best tradeoff between true-positives and false-positives.
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Rôle de l'hypoxia-inducible factor-1 dans la susceptibilité myocardique à l'ischémie-reperfusion induite par l'hypoxie intermittente / Role of hypoxia-inducible factor-1 in myocardial susceptibility to ischemia-reperfusion induced by intermittent hypoxiaMoulin, Sophie 05 November 2018 (has links)
Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est un problème de santé publique majeur qui est considéré comme un facteur indépendant de risque de survenue d’un infarctus du myocarde (IM). Les altérations cardiovasculaires associées au SAOS sont principalement dues à l’hypoxie intermittente (HI) chronique. En particulier, l’HI induit l’activation du facteur de transcription hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1), susceptible d’être impliqué dans la vulnérabilité accrue du myocarde à l’ischémie-reperfusion. L’objectif de cette thèse était d’étudier le rôle de HIF-1 dans les mécanismes induits par l’HI et impliqués dans l’augmentation de la taille de l’infarctus suite à une ischémie-reperfusion. Ces travaux ont mis en évidence deux nouveaux effets délétères de l’HI, à savoir l’induction d’un stress du réticulum endoplasmique (RE) et d’altérations mitochondriales. A travers, l’inhibition génétique et/ou pharmacologique de HIF-1, nous avons montré que HIF-1 apparaît comme un acteur primordial dans l’ensemble des mécanismes délétères de l’HI, incluant ceux découverts lors de cette thèse. De plus, HIF-1 joue un rôle majeur dans l’augmentation de la taille de l’IM induite par l’HI chronique. Parallèlement, son activation myocardique est corrélée à l’index d’apnées-hypopnées chez des patients apnéiques atteints d’une maladie coronarienne (comparativement aux non-apnéiques). Par conséquent, l’activation de HIF-1 pourrait être utilisée comme marqueur diagnostic du SAOS chez les patients à risque cardiovasculaire. HIF-1 pourrait également représenter une cible pour le développement de nouvelles thérapies complémentaires ou substitutives aux traitements actuels. / Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) is a major public health problem that is considered an independent risk factor for the occurrence of myocardial infarction (MI). The cardiovascular alterations associated with OSA are mainly due to the chronic intermittent hypoxia (IH). In particular, activation by IH, the hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) transcription factor likely contributes to enhance myocardial vulnerability to ischemia-reperfusion injury. The aim of this thesis was to study the role of HIF-1 in the mechanisms involved in the increase in MI induced by chronic IH. This work has highlighted two new deleterious consequences of IH exposure, namely endoplasmic reticulum (ER) stress and mitochondrial alterations. Through genetic and/or pharmacological inhibition of HIF-1, we have shown that HIF-1 appears to be a primordial actor in all the deleterious mechanisms of IH, including those discovered during this thesis. HIF-1 also appears to play a major role in the IH-induced increase in MI size. In parallel, its myocardial activation is correlated with the apnea-hypopnea index in apnoeic, compared to non-apnoeic, patients with coronary heart disease. Therefore, HIF-1 activation could serve as a diagnostic marker of OSA in patients with cardiovascular risk. HIF 1 could also be a target for new therapeutic approaches, in complement or replacement of standard treatments.
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Développement d’un modèle animal de choc cardiogénique pour l’évaluation des dispositifs d’assistance ventriculaire percutanésBerbach, Léa 08 1900 (has links)
Le choc cardiogénique (CC) est un état d’hypoperfusion critique des organes cibles causé par une dysfonction profonde du myocarde. Cette situation dangereuse et dynamique nécessite des interventions rapides de la part d'une équipe multidisciplinaire pour sauver la vie du patient, mais le risque de décès demeure encore très élevé́. Actuellement, l’utilité des dispositifs d’assistance ventriculaire percutanés (DAVp) pour traiter le CC n’est pas suffisamment étudiée. Concevoir un modèle artificiel de CC pourrait faciliter la compréhension du CC ainsi que le développement de nouveaux DAVp. Au cours de ce projet, nous nous sommes premièrement intéressés au sujet en synthétisant les données cliniques sur l’utilisation des DAVp dans un contexte de CC compliquant un infarctus du myocarde (IM-CC) sous forme de revues systématiques. Par la suite, nous avons conçu un projet expérimental visant à démontrer la faisabilité d’un modèle animal stable d’IM-CC en induisant par méthode percutanée un infarctus étendu de la paroi antérieure in vivo chez le porc qui pourrait être utilisé pour fournir des données physiologiques supportant la création d’un modèle artificiel d’haute-fidélité. L’état de CC stable a été confirmé par une combinaison de données hémodynamiques et de laboratoire et l’ampleur de l’infarctus a été validée par des techniques de coloration ex vivo. Ayant atteint notre objectif primaire de ≥50% de survie suite à l’infarctus et l’induction d’un état de CC chez 50% des cochons, nous concluons que notre modèle animal est suffisamment stable pour procéder à la prochaine étape de notre programme. / Cardiogenic shock (CS) is a state of critical end-organ hypoperfusion resulting from profound myocardial dysfunction that is both dangerous and dynamic and requires rapid, coordinated multidisciplinary care in order to prevent mortality. However, despite appropriate medical management, the risk of early mortality remains high. Percutaneous mechanical support devices (pMCS) offer the promise of correcting pump dysfunction, but their clinical utility in CS remains debated and understudied. Developing a reliable synthetic model of CC could both improve our understanding of CS and accelerate the development of the next generation of pMCS devices. In this work, we first present the results of two systematic reviews of the comparative effectiveness of currently available pMCS devices in the setting of post-acute myocardial infarction CS (AMI-CS). We then sought to demonstrate the feasibility of creating a stable animal model of AMI-CS by inducing an anterior myocardial infarction in vivo in a pig in order to generate the physiologic data required to develop a high-fidelity three-dimensional AMI-CS simulator. The CS state was confirmed by a combination of hemodynamic and laboratory data and the size of the infarct was confirmed thereafter by ex vivo staining techniques. We achieved our primary goal of ≥50% short-term survival post-infarction and induction of a CS state in 50% and therefore conclude that our model is sufficiently stable to warrant proceeding with the next phase of our program
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Dynamique spatio-temporelle de circuits de réentrée chez le sujet humain et dans un modèle d'infarctus du myocarde chez le chienHélie, François January 2002 (has links)
Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.
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