A descoberta de inibidores seletivos é extremamente importante para o desenvolvimento de novos fármacos que possam ser usados no tratamento de pacientes diagnosticados com a doença de Alzheimer (DA). Neste contexto, o desenvolvimento de métodos de triagem para a identificação de novos compostos biologicamente ativos se torna interessante. Butirilcolinesterase (BChE, EC 3.1.1.8) é uma serina hidroxilase que está classicamente associada à hidrólise do neurotransmissor acetilcolina (ACh) formando colina e ácido acético. Este trabalho descreve a imobilização covalente da BChE de soro humano nas paredes internas de capilares de sílica fundida utilizando o agente espaçador glutaraldeído, e sua aplicação na triagem de inibidores seletivos. O ICER-BChE resultante foi conectado a um sistema de cromatografia líquida de alta eficiência com monitoramento on line da atividade catalítica, envolvendo detecção UV. Após os estudos das melhores condições cromatográficas, variações de pH e vazão e a influência de solventes orgânicos na atividade enzimática o método foi validado com o uso de inibidores padrões. O maior valor obtido com o ICER-BChE no parâmetro cinético, constante de Michaelis KM = 33,6 ± 6,9 mM, comparado com a enzima em solução, KM = 0,12 ± 0,02 mM, evidencia o efeito da imobilização sobre a afinidade pelo substrato. No entanto, houve retenção da atividade catalítica e seletividade frente a inibidores padrão. O método foi aplicado na triagem de novos ligantes utilizando cinco coleções de diferentes classes de compostos, entre derivados cumarínicos, complexos metálicos com cobre (Cu), complexos metálicos com cobalto (Co) e zinco (Zn), glicosídeos, e derivados de fenilpropanóides e ácido barbitúrico. Desta triagem foram selecionados sete compostos promissores com os quais foram realizados os estudos sobre a potência mínima inibitória (IC50) e destes quatro foram escolhidos para estudos de mecanismos de ação utilizando o ICER-BChE. Dos complexos metálicos os melhores compostos foram o HPTBCu (IC50 = 8,74 ± 1,5 µM, Ki = 9,6 ± 0,5 M), o NarBCu (IC50 = 8,0 ± 1,4 µM, Ki = 2,0 ± 0,1 M) ambos com mecanismo competitivo o HesFCu (IC50 = 13,6 ± 2,9 µM), o NNINABCu (IC50 = 94,8 ± 16) e o NarFCu (IC50 = 81,7 ± 13). Dos derivados cumarínicos os compostos 17 (IC50 =109 ± 21 µM, Ki = 108 ± 10 M) e 19 (IC50 =128 ± 28 µM, Ki =36.0 ± 5.0 M) apresentaram mecanismo incompetitivo. Os resultados demonstraram que a abordagem proposta é útil na triagem on line de inibidores seletivos, pois fornece resultados rápidos, precisos e reprodutíveis. / The discovery of selective inhibitors is extremely important for the development of drugs that can be used in the treatment of patients diagnosed with the Alzheimer disease (AD). In this context, the development of screening methods for the identification of new, biologically active compounds is a challenging task. Butyrylcholinesterase (BChE, EC 3.1.1.8) is a serine hydroxylase that is classically associated with the hydrolysis of the neurotransmitter acetylcholine (ACh), which yields choline and acetic acid. This paper describes the development of capillary enzyme reactors (ICERs) containing BChE from the human serum, covalently immobilized onto silica fused capillaries, using glutaraldehyde as spacer, and its application in the screening of selective inhibitors. The resulting BChE-ICER was connected to a liquid chromatography system high efficiency where monitoring of activity was online involving UV detection. After studying the best chromatographic conditions, pH variations, flow-rate and the influence of organic solvents on enzyme activity method was validated using standard inhibitors. The higher value obtained with the BChE-ICER in kinetic parameter, constant Michaelis KM = 33.6 ± 6.9 mM, compared with the enzyme in solution, KM = 0.12 ± 0.02 mM, shows the effect of immobilized on the affinity substrate. However, there was retention of catalytic activity and selectivity towards standard inhibitors. The method was applied in the screening of new ligands using collections of five different compounds, among coumarin derivatives, metal complexes with copper (Cu) metal complexes with cobalt (Co) and zinc (Zn), glycosides, phenylpropanoids and derivatives, and barbituric acid. These screenings were selected seven promising compounds with which the studies were made on the minimum inhibitory potency (IC50) and these four were chosen for studies of mechanisms of action using the ICER-BChE. Of the compounds metal complexes best were HPTBCu (IC50 = 8,74 ± 1,5 µM, Ki = 9,6 ± 0,5 M), NarBCu (IC50 = 8,0 ± 1,4 µM, Ki = 2,0 ± 0,1 M) both competitive mechanism, the HesFCu (IC50 = 13.6 ± 2.9 µM), NNINABCu (IC50 = 94.8 ± 16 µM) and NarFCu (IC50 = 81.7 ± 13 µM). Of coumarin derivatives, 17 (IC50 =109 ± 21 µM, Ki = 108 ± 10 M) and 19 (IC50 =128 ± 28 µM, Ki =36.0 ± 5.0 M) showed mechanism uncompetitive. The results demonstrated that the proposed approach is useful in screening for selective inhibitors online because it provides quick results, accurate and reproducible.

The development of new solid forms of active pharmaceutical ingredients (API) is relevant both from fundamental as well as industrial perspectives. To this end, Crystal Engineering plays an ever-increasing important role in pharmaceutical sciences. Among the crystal engineering strategy, salt formation is the most important and implemented approach. The salt forms of API could be used to modulate and tuned the solubility and stability of API to provide optimal practical uses. Herein, we report pharmaceutical salts of two Selective Serotonin Reuptake Inhibitor antidepressants used in the treatment of depression and anxiety disorders, Paroxetine (PRX) and Fluoxetine (FLX). For this purpose, salt formers, supramolecular synthesis and crystallization protocols have been driven by the systematization of structural and supramolecular data of molecules and analogues from the Cambridge Structural Database. Paroxetine bromide hemihydrate ((PRXBr)0.5H2O), Paroxetine Nitrate hydrate (PRXNO3H2O) and two polymorphs of Fluoxetine Nitrate (FLXNO3) have obtained. All were characterized by a combination of techniques including Single Crystal X-ray Diffraction, Differential Scanning Calorimetry (DSC), Thermogravimetry analysis (TGA), Hot Stage Microscopy, Fourier transform infrared spectroscopy (IR) and solubility measurements. Since the hydration/dehydration process in APIs induces phase transitions that compromise its efficiency, the structural characterization of (PRXBr)0.5H2O help to understand its reversible dehydration process. Also, this study has implication in the understating of dehydration of isostructural PRX hydrochloride salt. Additionally, the (PRXNO3)H2O have shown the conformational flexibility and supramolecular diversity of PRX. On the other hand, the chirality of FLX is related to two nitrate salt polymorphs. A racemate and a non-centrosymmetric structure with independent enantiomers in the asymmetric unit were obtained for FLXNO3. Their packing have shown the existence of different racemic motifs, resulting in different enantiomer orientations The rare occurrence of racemic systems in non-centrosymmetric space groups becomes this event a noteworthy case. By their physicochemical properties, the polymorphs were monotropically related. The scientific contributions of this thesis show the diversity of the solid forms and define candidates to new antidepressants APIs solid formulations. / O desenvolvimento de novas formas sólidas de ingredientes farmacêuticos ativos (API) é relevante tanto numa perspectiva fundamental como industrial. Para tal, a Engenharia de cristais tem desempenhado um papel importante nas ciências farmacêuticas. Dentre as estratégias, a formação de sais é a abordagem mais importante e implementada. Os sais de APIs são capazes de modular e ajustar a solubilidade e a estabilidade, a fim de proporcionar uso prático. Nesta tese, são reportados sais de dois fármacos Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina, consolidados no tratamento da depressão e distúrbios de ansiedade, a Paroxetina (PRX) e a Fluoxetina (FLX). Brometo de Paroxetina hemiidratado ((PRXBr)0.5H2O), Nitrato de Paroxetina hidratado (PRXNO3H2O) e polimorfos de Nitrato de Fluoxetina (FLXNO3), síntese e protocolos de cristalização foram cuidadosamente delineados, com base na sistematização de dados estruturais e supramoleculares das moléculas e seus análogos, depositados no Cambridge Structural Database. Todos os sais foram caracterizados por Difração de Raios-X por Monocristal, Calorimetria Explanatória Diferencial (DSC), Análise termogravimétrica (TGA), Termomicroscopia, Espectroscopia vibracional na região do infravermelho (IR) e solubilidade. Considerando que a hidratação/desidratação induz mudanças de fases que comprometem a eficiência do API, a caracterização do (PRXBr)0.5H2O auxiliou no entendimento do processo de desidratação reversível que ocorre para esse fármaco. Estas mudanças de fase resultam também em implicações sobre a compreensão do processo de desidratação do sal isoestrutural de cloreto de PRX hemiidratado. Além disso, por meio da elucidação estrutural do (PRXNO3)H2O, foi possível analisar a diversidade conformacional e supramolecular da PRX. Quanto à FLX, verificou-se que sua quiralidade está relacionada com seu polimorfismo. Um racemato e uma estrutura não centrossimétrica com dois enatiômeros independentes na unidade assimétrica foram obtidos para o FLXNO3. A comparação destas estruturas permitiu mostrar a existência de arranjos supramoleculares racêmicos, constituídos por diferentes orientações de enatiômeros. A rara ocorrência de sistemas racêmicos em grupos espaciais não-centrossimétricos tornou este evento um caso notável. A partir das propriedades físico-químicas, os polimorfos puderam ser monotropicamente relacionados. Os resultados desta tese trazem importantes contribuições científicas para diversidade de formas sólidas e também define novas formulações sólidas para utilização como antidepressivos.

The development of new solid forms of active pharmaceutical ingredients (API) is relevant both from fundamental as well as industrial perspectives. To this end, Crystal Engineering plays an ever-increasing important role in pharmaceutical sciences. Among the crystal engineering strategy, salt formation is the most important and implemented approach. The salt forms of API could be used to modulate and tuned the solubility and stability of API to provide optimal practical uses. Herein, we report pharmaceutical salts of two Selective Serotonin Reuptake Inhibitor antidepressants used in the treatment of depression and anxiety disorders, Paroxetine (PRX) and Fluoxetine (FLX). For this purpose, salt formers, supramolecular synthesis and crystallization protocols have been driven by the systematization of structural and supramolecular data of molecules and analogues from the Cambridge Structural Database. Paroxetine bromide hemihydrate ((PRXBr)0.5H2O), Paroxetine Nitrate hydrate (PRXNO3H2O) and two polymorphs of Fluoxetine Nitrate (FLXNO3) have obtained. All were characterized by a combination of techniques including Single Crystal X-ray Diffraction, Differential Scanning Calorimetry (DSC), Thermogravimetry analysis (TGA), Hot Stage Microscopy, Fourier transform infrared spectroscopy (IR) and solubility measurements. Since the hydration/dehydration process in APIs induces phase transitions that compromise its efficiency, the structural characterization of (PRXBr)0.5H2O help to understand its reversible dehydration process. Also, this study has implication in the understating of dehydration of isostructural PRX hydrochloride salt. Additionally, the (PRXNO3)H2O have shown the conformational flexibility and supramolecular diversity of PRX. On the other hand, the chirality of FLX is related to two nitrate salt polymorphs. A racemate and a non-centrosymmetric structure with independent enantiomers in the asymmetric unit were obtained for FLXNO3. Their packing have shown the existence of different racemic motifs, resulting in different enantiomer orientations The rare occurrence of racemic systems in non-centrosymmetric space groups becomes this event a noteworthy case. By their physicochemical properties, the polymorphs were monotropically related. The scientific contributions of this thesis show the diversity of the solid forms and define candidates to new antidepressants APIs solid formulations. / O desenvolvimento de novas formas sólidas de ingredientes farmacêuticos ativos (API) é relevante tanto numa perspectiva fundamental como industrial. Para tal, a Engenharia de cristais tem desempenhado um papel importante nas ciências farmacêuticas. Dentre as estratégias, a formação de sais é a abordagem mais importante e implementada. Os sais de APIs são capazes de modular e ajustar a solubilidade e a estabilidade, a fim de proporcionar uso prático. Nesta tese, são reportados sais de dois fármacos Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina, consolidados no tratamento da depressão e distúrbios de ansiedade, a Paroxetina (PRX) e a Fluoxetina (FLX). Brometo de Paroxetina hemiidratado ((PRXBr)0.5H2O), Nitrato de Paroxetina hidratado (PRXNO3H2O) e polimorfos de Nitrato de Fluoxetina (FLXNO3), síntese e protocolos de cristalização foram cuidadosamente delineados, com base na sistematização de dados estruturais e supramoleculares das moléculas e seus análogos, depositados no Cambridge Structural Database. Todos os sais foram caracterizados por Difração de Raios-X por Monocristal, Calorimetria Explanatória Diferencial (DSC), Análise termogravimétrica (TGA), Termomicroscopia, Espectroscopia vibracional na região do infravermelho (IR) e solubilidade. Considerando que a hidratação/desidratação induz mudanças de fases que comprometem a eficiência do API, a caracterização do (PRXBr)0.5H2O auxiliou no entendimento do processo de desidratação reversível que ocorre para esse fármaco. Estas mudanças de fase resultam também em implicações sobre a compreensão do processo de desidratação do sal isoestrutural de cloreto de PRX hemiidratado. Além disso, por meio da elucidação estrutural do (PRXNO3)H2O, foi possível analisar a diversidade conformacional e supramolecular da PRX. Quanto à FLX, verificou-se que sua quiralidade está relacionada com seu polimorfismo. Um racemato e uma estrutura não centrossimétrica com dois enatiômeros independentes na unidade assimétrica foram obtidos para o FLXNO3. A comparação destas estruturas permitiu mostrar a existência de arranjos supramoleculares racêmicos, constituídos por diferentes orientações de enatiômeros. A rara ocorrência de sistemas racêmicos em grupos espaciais não-centrossimétricos tornou este evento um caso notável. A partir das propriedades físico-químicas, os polimorfos puderam ser monotropicamente relacionados. Os resultados desta tese trazem importantes contribuições científicas para diversidade de formas sólidas e também define novas formulações sólidas para utilização como antidepressivos.

Parkinson`s Disease is the second most common motor disorder and is also considered a progressive multisystemic disease associated to several nom motor symptoms (NMS), such as depression, with a prevalence of about 50% among PD patients. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSIR) are the main treatment for this NMS, although researches with acutely induced parkinsonism has related fluoxetine to increased motor impairment. The aim of the present research is to evaluate the effect of the fluoxetine hydrochloride on a model of parkinsonism induced by low doses of reserpine. Sixty-four male 7-9-month-old Wistar rats were used, and were obtained from vivarium of the Department of Physiology – Federal University of Sergipe. Animals were divided into four groups: fluoxetine vehicle + reserpine vehicle (CTR); fluoxetine 10 mg/kg + reserpine vehicle (F); fluoxetine 10 mg/kg + reserpine 0,1 mg/kg (F + R); and fluoxetine vehicle + reserpine 0,1 mg/kg (R). During the treatment, the animals were submitted to open field test, catalepsy test and tremoulous jaw movement evaluation. It was shown that animals treated with fluoxetine and reserpine spent more time at the catalepsy test, decreased distance travelled, lower number of rearing at the open field test, increased tremulous jaw movements and increased weight loss. The treatment only with fluoxetine caused immunohistochemistry changes, such as decrease of TH expression in the dorsal striatum and increased staining of the dorsal raphe nucleus, with no correlation with MS for this group. The F + R group showed different immunohistochemistry results for both acute and continued administrations. / A Doença de Parkinson (DP) é a segunda desordem motora mais comum e também é considerada uma doença progressiva multissistêmica ligada a vários sintomas não motores (SNM), como a depressão, que acomete cerca de 50% dos pacientes. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) são considerados os principais medicamentos para o tratamento desse SNM, embora pesquisas que utilizaram indução aguda de parkinsonismo tenham relacionado a fluoxetina ao agravamento dos sintomas motores. Diante disso, este estudo objetivou avaliar o efeito da administração de cloridrato de fluoxetina em um modelo de parkinsonismo induzido por baixas doses de reserpina. Foram utilizados 64 ratos Wistar, machos, com idade de 7 a 9 meses, provenientes do Biotério Setorial do Departamento de Fisiologia da Universidade Federal de Sergipe. Os animais foram divididos aleatoriamente em quatro grupos: veículo fluoxetina + veículo reserpina (CTR); fluoxetina 10 mg/kg + veículo reserpina (F); fluoxetina 10 mg/kg + reserpina 0,1 mg/kg (F + R); e veículo fluoxetina + reserpina 0,1 mg/kg (R). Durante o tratamento, os animais foram submetidos aos testes de campo aberto, catalepsia e avaliação dos movimentos orofaciais. Foi observado aumento da latência na barra, diminuição da distância total percorrida em campo aberto, diminuição do número de rearing, aumento dos movimentos involuntários de mandíbula e maior alteração de peso corporal dos animais do grupo F + R. O tratamento apenas com fluoxetina provocou alterações imunohistoquímicas, como a diminuição da expressão de TH no estriado dorsal e aumento da marcação para 5-HT no núcleo dorsal da rafe, sem correlação com nenhum sintoma motor para esse grupo. O grupo F + R apresentou resultados de imunorreatividade distintos para as administrações breve e continuada. / São Cristóvão, SE

A monitorização terapêutica permite a individualização do regime de dosagem, assegurando a eficácia clínica e minimizando os efeitos adversos dos fármacos, prescritos na clínica. Os antidepressivos têm sido monitorados, pois, apresentam intervalos terapêuticos bem estabelecidos, ou seja, a maioria dos pacientes, que apresentam concentrações plasmáticas dentro deste intervalo fixo, tem as desordens psiquiátricas mantidas sob controle e efeitos adversos aceitáveis. Os antidepressivos tricíclicos (ADTs): imipramina, amitriptilina, nortriptilina e desipramina, embora eficazes e ainda muito utilizados, apresentam efeitos adversos, não desejáveis. Os antidepressivos, inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs): citalopram e sertralina, apresentam eficácia clínica comparável aos clássicos ADTs, mas destituídos dos efeitos adversos associados aos mesmos. Os métodos convencionais, empregados no tratamento de amostras biológicas, para análises de antidepressivos por técnicas cromatográficas, têm sido a extração líquido-líquido e extração em fase sólida. A extração sortiva em barra de agitação (SBSE), técnica recente de preparo de amostras para a préconcentração de compostos orgânicos presentes em amostras biológicas, baseiase na extração estática, através do polímero polidimetilsiloxano (PDMS), no qual ocorre a dissolução (sorção, partição) do analito. Neste trabalho, as técnicas SBSE e cromatografia líquida de alta eficiência foram avaliadas para a análise simultânea dos antidepressivos em amostras de plasma para fins de monitorização terapêutica. As condições cromatográficas de análise, assim como as variáveis SBSE de extração (tempo, temperatura, força iônica, pH da matriz) e tempo de dessorção, foram otimizadas, visando adequada sensibilidade analítica. A validação analítica foi realizada segundo normas da ANVISA, em diferentes concentrações plasmáticas, as quais contemplam o intervalo terapêutico. O método SBSE/HPLC padronizado apresentou linearidade na faixa de concentração plasmática de 20 a 1000 ng mL-1, precisão interensaio com coeficientes de variação menor que 14% e recuperação relativa de 83 a 110%. Segundo a validação analítica, a metodologia SBSE/HPLC apresentou linearidade, alta sensibilidade, seletividade e precisão analítica adequadas para a análise dos antidepressivos: imipramina, amitriptilina, nortriptilina, desipramina, citalopram e sertralina, em amostra de plasma, para fins de monitorização terapêutica. / Therapeutic drug monitoring allows individualization of drug dosage assuring its clinical efficacy and at the same time minimizing adverse effects of the drugs prescribed in clinics. The antidepressants have been monitored since they present a very well established therapeutic interval. In this sense, most of the patients whose plasmatic concentrations are ranged at that interval present psychiatric disorders under control and drug adverse effects at bearable levels. Despite tricyclic antidepressants (TCAs) such as imipramine, amitriptyline, nortriptyline and desipramine are highly efficient and widely used, they also present undesirable adverse effects. The antidepressants: citalopram and sertraline, which are selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), present clinical efficacy comparable to the classic TACs, but with no adverse effects associated to the last ones. Liquid-liquid extraction (LLE) and solid phase extraction (SPE) have been usually employed in biological sample pre-treatment for chromatographic analysis. A new technique named sorptive stir bar extraction (SBSE) for sample pre-concentration of organic compounds from biological samples was recently proposed. This technique is based on static extraction through the polymer polidimetilsiloxane (PDMS), in which analyte sorption occurs. In this work, SBSE and HPLC techniques have been evaluated for out antidepressants simultaneous analysis in plasma samples for therapeutic drug monitoring. The chromatographic conditions of analysis, as well as SBSE parameters (time, temperature, ionic strength, matrix pH, desorption time) have been optimized in order to obtain best analytical sensitivity. Analytical validation was carried out according to the norms established by ANVISA, in different plasmatic concentrations, which represent the therapeutic interval. The SBSE/HPLC method developed showed linearity in a concentration plasmatic ranging from 20 to 1000 ng mL-1, inter assay precision with coefficient of the variation lower than 14%, and relative recovery from 83 a 110%. Based on analytical validation, the SBSE/HPLC methodology showed good linearity, high sensitivity, selectivity and suitable repeatability to the analyzed antidepressants: imipramine, amitriptyline, nortriptyline, desipramine, citalopram and sertraline in plasma samples for therapeutic drug monitoring.

A monitorização terapêutica permite a individualização do regime de dosagem, assegurando a eficácia clínica e minimizando os efeitos adversos dos fármacos, prescritos na clínica. Os antidepressivos têm sido monitorados, pois, apresentam intervalos terapêuticos bem estabelecidos, ou seja, a maioria dos pacientes, que apresentam concentrações plasmáticas dentro deste intervalo fixo, tem as desordens psiquiátricas mantidas sob controle e efeitos adversos aceitáveis. Os antidepressivos tricíclicos (ADTs): imipramina, amitriptilina, nortriptilina e desipramina, embora eficazes e ainda muito utilizados, apresentam efeitos adversos, não desejáveis. Os antidepressivos, inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs): citalopram e sertralina, apresentam eficácia clínica comparável aos clássicos ADTs, mas destituídos dos efeitos adversos associados aos mesmos. Os métodos convencionais, empregados no tratamento de amostras biológicas, para análises de antidepressivos por técnicas cromatográficas, têm sido a extração líquido-líquido e extração em fase sólida. A extração sortiva em barra de agitação (SBSE), técnica recente de preparo de amostras para a préconcentração de compostos orgânicos presentes em amostras biológicas, baseiase na extração estática, através do polímero polidimetilsiloxano (PDMS), no qual ocorre a dissolução (sorção, partição) do analito. Neste trabalho, as técnicas SBSE e cromatografia líquida de alta eficiência foram avaliadas para a análise simultânea dos antidepressivos em amostras de plasma para fins de monitorização terapêutica. As condições cromatográficas de análise, assim como as variáveis SBSE de extração (tempo, temperatura, força iônica, pH da matriz) e tempo de dessorção, foram otimizadas, visando adequada sensibilidade analítica. A validação analítica foi realizada segundo normas da ANVISA, em diferentes concentrações plasmáticas, as quais contemplam o intervalo terapêutico. O método SBSE/HPLC padronizado apresentou linearidade na faixa de concentração plasmática de 20 a 1000 ng mL-1, precisão interensaio com coeficientes de variação menor que 14% e recuperação relativa de 83 a 110%. Segundo a validação analítica, a metodologia SBSE/HPLC apresentou linearidade, alta sensibilidade, seletividade e precisão analítica adequadas para a análise dos antidepressivos: imipramina, amitriptilina, nortriptilina, desipramina, citalopram e sertralina, em amostra de plasma, para fins de monitorização terapêutica. / Therapeutic drug monitoring allows individualization of drug dosage assuring its clinical efficacy and at the same time minimizing adverse effects of the drugs prescribed in clinics. The antidepressants have been monitored since they present a very well established therapeutic interval. In this sense, most of the patients whose plasmatic concentrations are ranged at that interval present psychiatric disorders under control and drug adverse effects at bearable levels. Despite tricyclic antidepressants (TCAs) such as imipramine, amitriptyline, nortriptyline and desipramine are highly efficient and widely used, they also present undesirable adverse effects. The antidepressants: citalopram and sertraline, which are selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), present clinical efficacy comparable to the classic TACs, but with no adverse effects associated to the last ones. Liquid-liquid extraction (LLE) and solid phase extraction (SPE) have been usually employed in biological sample pre-treatment for chromatographic analysis. A new technique named sorptive stir bar extraction (SBSE) for sample pre-concentration of organic compounds from biological samples was recently proposed. This technique is based on static extraction through the polymer polidimetilsiloxane (PDMS), in which analyte sorption occurs. In this work, SBSE and HPLC techniques have been evaluated for out antidepressants simultaneous analysis in plasma samples for therapeutic drug monitoring. The chromatographic conditions of analysis, as well as SBSE parameters (time, temperature, ionic strength, matrix pH, desorption time) have been optimized in order to obtain best analytical sensitivity. Analytical validation was carried out according to the norms established by ANVISA, in different plasmatic concentrations, which represent the therapeutic interval. The SBSE/HPLC method developed showed linearity in a concentration plasmatic ranging from 20 to 1000 ng mL-1, inter assay precision with coefficient of the variation lower than 14%, and relative recovery from 83 a 110%. Based on analytical validation, the SBSE/HPLC methodology showed good linearity, high sensitivity, selectivity and suitable repeatability to the analyzed antidepressants: imipramine, amitriptyline, nortriptyline, desipramine, citalopram and sertraline in plasma samples for therapeutic drug monitoring.