Un des défis fondamentaux de la biologie moderne est une meilleure compréhension des mécanismes de régulation de l'expression des gènes, dont dépendent notamment le fonctionnement et la différentiation des cellules. En outre, leurs dérèglements peuvent être à l'origine de pathologies comme par exemple les cancers. Les technologies haut-débit de l'ère post-génomique permettent la production massive de données concernant notamment l'expression des gènes, les sites de fixation des facteurs de transcription et l'état de la chromatine. Ces données sont une mine d'informations pour l'étude des mécanismes de régulation. Cependant, la quantité et l'hétérogénéité de ces données soulèvent de nombreuses problématiques bioinformatiques liées à l'accès, la visualisation, l'analyse et l'intégration de celles-ci.Cette thèse aborde un certain nombre de ces aspects, à travers plusieurs projets :- la caractérisation bioinformatique de transcrits anti-sens produits par des promoteurs bidirectionnels durant le développement thymocytaire- le développement et l'intégration d'un compendium d'interactions géniques de natures diverses (interactions physiques, régulations, etc), ainsi qu'un outil de visualisation de graphes adapté - l'étude d'un système de transdifférentiation de lymphocytes pre-B en macrophages par induction de CEBPa, et la construction d'un modèle de régulation, grâce à l'analyse intégrée de données de puces à ADN, de ChIP-seq et de séquence / One of the fundamental challenges of modern biology is to better understand the mechanisms regulating gene expression, on which the functioning and differentiation of cells depend. In particular, disorders in these mechanisms may be the cause of diseases such as cancer. High throughput technologies of the post-genomic era allow mass production of data including gene expression, binding sites of transcription factors and chromatin state. These data a wealth of information for the study of regulatory mechanisms. However, the amount and heterogeneity of these data raise many bioinformatics issues related to access, visualization, analysis and integration of these.This thesis addresses a number of these aspects, through several projects:- bioinformatics characterization of antisense transcripts produced by bidirectional promoters during thymocyte development,- development and integration of a compendium of gene interactions of various kinds (physical interactions, regulations, etc.), and a graph visualization tool,- the study of a transdifferentiation system of pre-B lymphocytes into macrophages by induction of CEBPa, and the construction of a regulation model, thanks to the integrated analysis of DNA microarrays, ChIP-seq and sequence data.This work provides an illustration of some of the bioinformatics issues related to the exploitation of these data and methodologies to efficiently extract biological information, particularly to answer questions regarding the mechanisms of transcription and its regulation in the hematopoietic system.

Ce rapport présente mes principaux résultats en trois axes de recherche depuis 1989 : les Bases de Données Géographiques, l'Intégration de Données et la prise en compte de la Sémantique dans les Systèmes Pair-a-pair (P2P). Une base de données géographiques est dédiée à la représentation, au stockage et à la récupération d'informations référencées dans l'espace. Les techniques traditionnelles de modélisation n'étaient pas adéquates pour le traitement de ces types de données. La difficulté vient du fait que la plupart des données sont validées en termes de leurs localisation dans l'espace, du temps et de leur disponibilité. Dans ce contexte, notre contribution a été la proposition d'un modèle de données géographiques orienté-objet, MGeo+, et son langage de requête, LinGeo. Nous avons aussi travaillé sur l'analyse des méthodes d'accès spatiales et sur la proposition d'un langage de requêtes visuel et son interface utilisateur. Les systèmes d'intégration de données sont des outils qui offrent un accès uniforme à des sources de données distribuées et hétérogènes. Cela est accompli en identifiant les hétérogénéités et en fournissant une vue unifiée sur les diverses sources. Les utilisateurs envoient leurs requêtes sur cette vue intégrée sans perdre du temps à naviguer sur le Web. Nous travaillons sur la spécification et l'implémentation d'un système d'intégration de données et, en particulier, sur les aspects d'évolution du schéma de médiation et de la qualité des schémas. Les schémas et les instances des sources de données hétérogènes, dynamiques et distribuées contiennent rarement des descriptions sémantiques explicites qui puissent être utilisées pour dériver le sens des éléments du schéma (entité, attributs et associations). L'information sémantique implicite doit être extraite pour clarifier la signification des éléments du schéma. Pour permettre cela, une ontologie du domaine fournira les informations des associations sémantiques entre les termes du vocabulaire partagé par les sources. Cependant, l'information sémantique a un rapport avec la compréhension des gens et est une tâche dépendante du contexte et qui nécessite une connaissance spécifique du domaine. Le concept de contexte peut être employé pour améliorer la prise de décision afin de résoudre l'hétérogénéité sémantique des processus d'intégration de données une fois qu'il aide à la compréhension sémantique du schéma des sources et de leurs contenus. Nous présentons notre proposition d'un modèle de contextes, d'un gestionnaire de contextes indépendant du domaine, d'une ontologie d'informations contextuelles pour l'intégration de données et d'une approche pour la prise en compte des aspects sémantiques dans les systèmes pair-a-pair (P2P).

Au sein des entreprises, un composant vital dans la prise de décision, qu'elle soit globale ou locale, est le système d'information. Celui-ci contient, en effet, les informations nécessaires pour décider, agir, apprendre, comprendre, prévoir et contrôler. Sa structure est généralement liée à l'histoire de l'entreprise dans le sens où cet ensemble s'est constitué d'éléments qui se sont juxtaposés au fil du temps au gré des choix stratégiques formant in fine un ensemble complexe et hétérogène. L'existence de plusieurs systèmes d'information, au sein de grande sociétés, pouvant rendre la recherche d'information difficile pour les utilisateurs métiers. 'objectif de nos travaux consiste à permettre aux utilisateurs d'explorer les connaissances, formulées en terme métier, contenues dans plusieurs systèmes d'informations et de récupérer les données qui leur sont associées. Il s'agit donc de mettre à disposition des utilisateurs une vue globale des connaissances disponibles liées à leurs domaines métiers, tout en dissimulant la diversité des sources d'informations et en garantissant que les données associées sont récupérables malgré les changements qui peuvent se produire au sein des différents systèmes. ans cette thèse nous proposons KRISMAS, une solution d'intégration de données basée une représentation des connaissances métiers et une architecture Multi-Agents. La représentation des connaissances prend la forme d'une ou plusieurs ontologies de domaine permettant aux utilisateurs d'explorer les connaissances des sources de données et de formuler des requêtes pour la récupération des données. Les agents sont utilisés pour l'exploitation de la représentation des connaissances métiers ainsi que pour la gestion des changements au sein d'un système d'intégration

Ce mémoire s'inscrit dans un axe stratégique du groupement des Ecoles des Mines : GEMBIO. Dans ce contexte, plusieurs collaborations ont été initiées, notamment avec des chercheurs de l'Institut Pasteur de Paris, de l'Inserm/Hôpitaux de Paris, et du CEA dans le cadre du programme ToxNuc-e. De ces échanges, est née notre problématique. Plus d'un millier de bases de données biologiques sont disponibles en ligne. Leur exploitation et le croisement de leurs contenus entraînent souvent ce constat des chercheurs biologistes : « J'ai souvent une vingtaine de fenêtres ouvertes sur mon écran : je m'y perds ». Souvent l'analyse et le croisement des données est fait par simple copier-coller dans un tableur. Si l'intégration de données à apporté des solutions ponctuelles à des problèmes particuliers, elle ne propose pas pour autant une réponse concrète à la multiplicité des fenêtres pour l'utilisateur, à la surcharge d'information, et à la difficulté de croiser l'information provenant de plusieurs sources hétérogènes. Nous proposons un environnement de cartographie des connaissances biologiques qui facilite l'intégration et la visualisation des données biologiques. Basé sur un métamodèle simple de graphe, I²DEE (Integrated and Interactive Data Exploration Environment) se veut souple et extensible afin de répondre aux besoins des différentes approches existantes de l'intégration. Il permet un accès homogène aux principales ressources biologiques et son adaptabilité offre des réponses visuelles personnalisées à des tâches spécifiques. Après une analyse des besoins des chercheurs biologistes et l'identification des problématiques de traitement de l'information sous-jacentes, un état de l'art de l'intégration de données hétérogènes est présenté. L'approche proposée reprend les principes existants en architecture des IHM et en cartographie géographique. L'environnement I2DEE est alors présenté à partir de son architecture et son métamodèle. Deux modules de l'environnement sont détaillés : l'entrepôt de données biologiques et la boîte à outils graphique permettant de construire rapidement des applications adaptées. Des résultats ont été obtenus dans deux contextes applicatifs distincts : l'ingénierie terminologique et ontologique, et l'analyse de données d'expression de gènes issues de puces à ADN. Ils sont discutés et analysés en regard des objectifs initialement fixés.

Les données semi-structurées occupent une place croissante dans l'évolution du Web par le biais du langage XML. La gestion de telles données ne s'appuie pas sur un schéma pré-dé fini, comme dans le cas de données structurées, gérées par exemple par le modèle relationnel. Le schéma de chaque document est auto-contenu dans le document même, et des documents similaires peuvent être représentés par des schémas différents. C'est pourquoi les algorithmes et les techniques d'intégration et d'interrogation de telles sources de données sont souvent plus complexes que ceux défi nis pour l'intégration et l'interrogation de sources de données structurées. L'objectif de notre travail est l'intégration de données XML en utilisant les principes d'Osiris, un prototype de SGBD-BC, dont le concept central est celui de vue. Dans ce système, une famille d'objets est défi nie par une hiérarchie de vues, où chaque vue est défi nie par ses vues mères, ses attributs et contraintes propres. Osiris appartient à la famille des logiques de description, la vue minimale d'une famille d'objets étant assimilée à un concept primitif et ses autres vues à des concepts définis. Un objet d'une famille satisfait certaines de ses vues. Pour chaque famille d'objets, Osiris construit, par analyse des contraintes dé finies dans toutes ses vues, un espace de classement n-dimensionnel. Cet espace sert de support au classement d'objets et aussi à leur indexation. Dans cette thèse nous avons étudié l'apport des principales fonctionnalités d'Osiris - classement, indexation et optimisation sémantique des requêtes à l'intégration de documents XML. Pour cela nous produisons un schéma cible (XML schema abstrait), qui représente un schéma Osiris ; chaque document satisfaisant un schéma source (XML schema concret) est réécrit en termes du schéma cible avant de subir l'extraction des valeurs de ses entités. Les objets correspondant à ces entités sont alors classés et indexés. Le mécanisme d'optimisation sémantique des requêtes d'Osiris peut dès lors être utilisé pour extraire les objets d'intérêt pour une requête. Nous avons réalisé un prototype, nommé OSIX (Osiris-based System for the Integration of XML sources) et nous l'avons appliqué à l'intégration et l'interrogation de documents XML simulant les données d'un hôpital.

Mes travaux de thèse ont pour objet l'analyse et les prédictions bioinformatiques de réseaux d'interactions protéines-protéines contextualisés. Au cours de la première partie de mes travaux nous, avons prédit des interactomes tissulaires sur la base de la co-expression des deux interacteurs composant l'interaction dans un tissu. Par la suite nous avons analysé les caractéristiques fonctionnelles et topologiques des interactomes prédits. Cette analyse a permis de mettre en évidence l'existence d'un noyau d'interactions centrales dédiées aux fonctions de ménages, des interactions spécifiques localisées au centre dédiées aux processus de régulation et des interactions spécifiques localisées à la périphérie et dédiées aux accomplissements des fonctions physiologiques. Au cours de la deuxième partie de mes travaux, nous nous sommes intéressés à la contextualisation d'un interactome de macrophage via l'intégration de méta-données et des données de génomique (données d'expressions, annotation de termes) décrivant les interactions. Les résultats de la comparaison entre les analyses de trascriptomes et d'interactomes de macrophage suite à l'infection par le Mycobacterium tuberculosis se sont avérés complémentaires. En effet, alors que les analyses de transcriptomes mettent en évidence des processus immunitaires déployés par l'hôte, l'analyse des interactomes fait émerger des fonctions tout aussi cruciales pour l'éradication du pathogène telles que l'apoptose et sa régulation. / This work aims at contextualizing and studying contextualized protein interaction networks. The first topic of my investigations is about predicting and analyzing tissular interactomes. Combined functional and topological analyses were performed. The combination of these features highlighted the existence of a functional core centrally located dedicated to housekeeping functions, central tissue-specific interactions involved in regulatory and developmental functions and peripheral tissue-specific interactions involved in organ physiological functions. This gradient of functions recapitulates the organization of organs, from cells to organs. The second topic of my thesis is the contextualization of macrophage interaction network. To infer the most likely macrophage interactome, we integrated the PPI dataset with other type of meta-data, statistically evaluated them and proposed a macrophage-contextualized interactome. The set of selected interactions is enriched in : experimentally verified interactions and immune related Biological Processes. The functional analysis of such networks brings valuable information on the cellular and molecular mechanisms sustaining the infection.

Les infections intra-mammaires (IMI) responsables de mammites, sont une cause importante de maladie, de mortalité et de pertes de production chez les ruminants laitiers. Le péri-partum est une période où la fréquence des mammites est significativement plus élevée. Parmi les facteurs de risques, le déficit énergétique, fréquent au début de la lactation, est souvent évoqué. Cependant, les bases mécanistiques de l’éventuelle relation entre IMIs et déficit énergétique sont encore peu comprises. L’objectif de ma thèse était ainsi d’évaluer la relation éventuelle entre le déficit énergétique et la prédisposition aux mammites en utilisant la brebis laitière comme modèle. Mes travaux ont montré que les brebis génétiquement prédisposées aux mammites ont également une sensibilité accrue au déficit énergétique et à la cétose. / Intramammary infections and mastitis are a leading cause of diseases, death and production losses in dairy ruminants. Increased susceptibility to mastitis during the peripartal period has been yet widely documented. Negative energy balance is frequent in early lactation and considered as a known risk factor for mastitis. The relationship between energy balance and mastitis susceptibility however remained unclear and poorly described. The aim of my thesis was to examine the relation between a negative energy balance and susceptibility to mastitis in dairy ewes. In particular, my research works showed an enhanced susceptibility to energy restriction in mastitis-susceptible ewes.

Les systèmes d’aide à la décision existants sont modélisés selon un modèle multidimensionneldédié à l’analyse. Leurs principales limitations sont leur structure statique, leur volume et lefait qu’ils ne prennent pas en compte ni l’évolution des sources de données ni celle desbesoins d’analyse. Dans cette thèse, nous proposons une architecture dynamique pourl’analyse en ligne à la demande qui est différente d’un entreposage physique de données dansune base cible avec un modèle figé. Les données dans notre architecture peuvent continuer àévoluer et dans leur contenu et dans leur structure selon l’activité ou l’environnement qu’ellesdécrivent. Le recueil de données et leur structuration sous forme de contextes d’analyse se faitdonc au moment où l’on souhaite effectuer les diverses analyses envisagées. L’accès auxsources de données ne se fera alors qu’à ce moment.Pour pouvoir mettre en oeuvre cette architecture, nous envisageons une solution selon deuxgrands axes :– La construction d’un système d’intégration de données fondé sur une approche parmédiation. Afin de rendre la recherche de données pertinente, il fallait décrire defaçon plus proche de la réalité les sources de données. Pour cela, nous avons optépour l’utilisation des ontologies comme modèle de description des sources ainsique de leurs relations.– La mise en place d’un dispositif de création de contextes d’analyse à la demandesous forme de cubes de données. Ce dispositif est basé également sur l’utilisationde l’ontologie du domaine décisionnel et d’un entrepôt de cubes de données. / Current decisional systems are modelled according to a multidimensional model which, isdedicated to on-line analysis. Their principal limitations lie in their structure, their volume andthat they do not take into account data sources and analysis needs evolution. In this thesis, wepropose a dynamic architecture for on-line analysis on-the-fly which is different fromwarehousing data in a target base with a fixed model.In our architecture, data can continue to evolve in their sources according to the activity thatthey describe. Collecting and structuring data in analysis contexts is when we want to makeanalysis.To implement this architecture, we consider a solution composed of two main parts:- The construction of a data integration system by mediation based on ontologies.- The implementation of a dispositive to building analysis contexts on-the-fly which isbased on ontologies to describe the decisional domain.

Aujourd'hui, il existe un nombre important et croissant de sources de données, qui peuvent être des documents et des données structurées ou semi-structurées. En général, aussi bien les documents que les bases de données sont autonomes et gérés par des systèmes différents. D'autre part, beaucoup de ces sources sont reliées tout en étant sémantiquement hétérogènes : elles modélisent la même réalité externe tout en utilisant des concepts et des structures distincts. <br />Or, les organisations et les entreprises qui sont confrontées à de telles sources de données ont besoin d'en avoir une vision homogène et cohérente. La conséquence est qu'il est nécessaire de les intégrer et de disposer d'un système qui gère ces données.<br /><br />L'objectif d'un système d'intégration des données est de proposer une interface homogène pour interroger plusieurs sources, qui peuvent être hétérogènes et autonomes. Derrière une telle interface il y a plusieurs défis, parmi lesquels nous soulignons l'hétérogénéité structurelle et sémantique des sources de données, la fragmentation des données, le traitement et l'optimisation des requêtes. <br /><br />Il existe de nombreux travaux qui présentent des approches distinctes pour l'intégration des données, et chaque approche propose des solutions spécifiques à chacun des problèmes évoqués. On considère en général que ces approches appartiennent à deux grandes catégories : l'approche matérialisée et l'approche virtuelle. Cependant, on peut aussi considérer une troisième approche, dite hybride, qui propose qu'une partie des données du système intégré soit matérialisée et qu'une autre partie des données soit virtuelle.<br /><br />Dans cette thèse, nous proposons une architecture hybride pour un système d'intégration de sources de données hétérogènes, qui vise à étendre l'optimisation des requêtes à toutes les requêtes du système d'intégration. Elle permet aussi de fournir un mécanisme flexible pour traiter la mise à jour des données afin de tolérer les différentes caractéristiques des sources et de leurs données.<br /><br />Cette approche est basée sur un système d'indexation d'objets multicritères au niveau de la médiation. Dans notre approche, nous utilisons le système Osiris et son mécanisme d'indexation. Osiris est un système de gestion de bases de données et de bases de connaissance orienté objet, où une famille d'objets est définie par une hiérarchie de vues " object-preserving ". Le système d'indexation d'Osiris est un système multi-attributs, et notre approche propose la matérialisation du sous-ensemble des données directement reliées aux attributs d'indexation. <br /><br />Le système d'intégration des données proposé, IXIA, matérialise la structure d'indexation des objets sous-jacents au niveau du médiateur. Les Oids des objets, leur correspondance avec les objets des sources et les données nécessaires pour la mise à jour de l'indexation des données sont aussi matérialisées. <br /><br />Cette approche offre une plus grande flexibilité de rafraîchissement des données qu'une approche entièrement matérialisée, et une meilleure optimisation des requêtes que les méthodes entièrement virtuelles.

Du fait de sa croissance exceptionnelle combinée aux propriétés supérieures de son bois, l'Eucalyptus est devenu le feuillu le plus planté au monde et s'est imposé comme source de biomasse pour la production de papier et de biocarburants de seconde génération. Le bois est composé de parois secondaires lignifiées et sa formation est finement régulée par un réseau complexe, et globalement mal connu, de facteurs de transcription (FT). Les parois secondaires sont composées de 80% de polysaccharides, ciblés pour la plupart des bioproduits à haute valeur ajoutée, tandis que la lignine (20%) est responsable de la récalcitrance de la biomasse à la dégradation enzymatique mais augmente le potentiel énergétique du bois par combustion. Malgré son adaptabilité remarquable à différents sols et climats, la croissance de l'Eucalyptus varie fortement suivant ces facteurs. L'Eucalyptus est largement planté sur des sols lessivés dans les régions tropicales et subtropicales où les plantations industrielles font face à des épisodes de sécheresse de plus en plus fréquents, en combinaison avec des forts manques de nutriments, nécessitant de gros apports en fertilisants. Dans les région tempérées telles que l'Europe du Nord, la principale limitation à l'implantation de cet arbre dépourvu d'endodormance, est l'exposition au froid. Ces contraintes abiotiques sont aggravées par le changement climatique et leur impact sur la formation du bois et sa qualité restent peu documentés. Quelques données suggèrent que ces stress affectent le dépôt de la paroi secondaire ainsi que la structure du xylème. Cependant, ces résultats sont très hétérogènes entre différentes espèces et principalement focalisés sur des tissus différents du bois. La sélection de clones adaptés et le développement de pratiques culturales plus viables, sont essentiels pour améliorer la productivité et la qualité du bois, ce qui requiert une meilleure compréhension de la réponse des arbres au froid et au manque d'eau en interaction avec la nutrition. Dans le but de décrypter les régulations induites par le froid dans la différenciation du xylème, nous avons effectué une approche ciblée sur des Eucalyptus acclimatés au froid. Des analyses de biochimie, d'histochimie et de transcriptomique, ont révélé que le froid déclenche un dépôt de paroi secondaire précoce dans les cellules du xylème en développement, caractérisé par un fort dépôt de lignine. En parallèle, pour caractériser l'effet du manque d'eau combiné à différents régimes nutritifs, sur la formation et la qualité du bois, nous avons tiré profit d'un dispositif expérimental mis en place au champ avec un clone commercial d'Eucalyptus, soumis à une exclusion de pluie combinée à une fertilisation au potassium. Nous avons combiné des analyses globales du transcriptome et du métabolome, avec l'analyse des propriétés structurales et biochimiques du bois. L'approche intégrative de ces jeux de données a révélé que la fertilisation au potassium induit une répression de la biosynthèse de la paroi secondaire ainsi qu'une régulation de l'activité cambiale et la modification dans les propriétés du bois, avec une forte interaction avec l'exclusion d'eau. Ces deux approches ont permis l'identification de différents FT non caractérisés qui constituent des candidats prometteurs dans le contrôle de l'activité cambiale et du dépôt de paroi secondaire chez un ligneux. Leur caractérisation fonctionnelle chez le peuplier et l'Eucalyptus a révélé un nouveau régulateur clé de la biosynthèse de paroi secondaire, et plusieurs facteurs MYB potentiellement impliqués dans la balance entre formation de la paroi secondaire et croissance. / Due to its outstanding growth combined to superior wood properties, Eucalyptus genus has become the most planted hardwood on earth and emerged as the most appealing sources of renewable biomass feedstock for paper and second-generation biofuels. Wood is composed of lignified secondary cell walls (SCWs) and its formation is tightly regulated by a complex, partially unknown, transcription factors (TFs) network. SCWs are composed by 80% of polysaccharides targeted for most of value-added bioproducts, whereas lignin (20%) is responsible for biomass recalcitrance to enzymatic degradation but increase wood energetic potential for combustion. Despite its remarkable adaptability to various soils and climate environment Eucalyptus growth varies strongly according to these factors. Eucalyptus is extensively grown in highly weathered soils in tropical and subtropical regions where plantations are facing more frequent drought episodes in combination to nutrient starvation, requiring high amounts of expensive fertilizers. In temperate regions such as North of Europe, the main limitation for the expansion of this non-dormant tree is cold exposure, which reduces dramatically its growth. The effects of these stresses are emphasized in the actual context of climate change which induces sharp contrasting periods, and their impacts on wood formation and quality remain unknown. Scarce data from literature suggest that these stresses affect secondary cell wall (SCW) deposition as well as xylem cell patterning. However these results are highly heterogeneous among different species and mainly focused on non-woody tissues. The selection of adapted clones and the development of more sustainable cultural practices are crucial to improve wood productivity and quality, which require a better understanding of tree response to cold and water stress in interaction with nutrition. In order to unravel the regulation of xylem differentiation by low temperature, we performed a targeted approach on cold-acclimated Eucalyptus trees. By biochemical, histochemical and transcriptomic analyses, we revealed that low temperature trigger a precocious SCW deposition in developing xylem cells, characterized by a strong lignin deposition. In parallel, we aimed to characterize the effect of water stress combined to different mineral nutrition regimes, on wood formation and quality. To this end, we took advantage of an experimental design set up on field with a highly productive Eucalyptus commercial clone submitted to both rainfall exclusion combined to potassium fertilization. We combined large scale analyses of transcriptome and metabolome, with wood structural and biochemical properties analyses. The integrative approach with these datasets revealed that potassium fertilization induces a repression of SCW biosynthesis, together with regulation of cambial activity and modifications in wood properties, with a strong interaction with water exclusion. Both approaches allowed to point out several uncharacterized yet TFs which are highly promising candidates in the control of cambial activity and SCW deposition in a woody perennial. Characterization of their function in poplar and Eucalyptus revealed a new key regulator of SCW biosynthesis in wood, and several MYB TFs potentially involved in the trade-off between SCW biosynthesis and growth.