Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le but de cette thèse était d’analyser les associations entre plusieurs facteurs environnementaux (consommations maternelles de tabac, d’alcool et de boissons caféinées pendant la grossesse) et médicaux (antécédents d’asthme ou d’eczéma) et les leucémies aiguës de l’enfant, et d’étudier des polymorphismes génétiques susceptibles de modifier ces associations. Les analyses ont été réalisées à partir de l’étude cas-témoins nationale ESCALE réalisée en population générale en 2003 et 2004. Les données sur les antécédents médicaux et les consommations maternelles pendant la grossesse ont été recueillies au cours d’un entretien téléphonique standardisé des mères. Les polymorphismes génétiques d’intérêt ont été sélectionnés suivant une approche candidate sur leur fonctionnalité, dans des gènes impliqués dans le métabolisme du tabac (CYP1A1*2, CYP2E1*5, NQO1*2, EPHX1 et NAT2*5), de l’alcool (CYP2E1*5, ADH1C*2) et de la caféine (NAT2*5), et dans l’allergie (IL4, IL4R, IL10 et IL13). Les données génétiques ont été obtenues à partir de prélèvements de sang chez les cas et de salive chez les témoins, par génotypage de 370 000 SNPs chez les cas et sur puce à façon de 4 500 SNPs chez les témoins, complété par des imputations génotypiques lorsque les polymorphismes candidats n’étaient pas disponibles au génotypage. Au total, les données étaient disponibles pour 493 cas de leucémie aiguë et 442 témoins d’origine européenne.La consommation maternelle de café pendant la grossesse était positivement associée aux leucémies aiguës de l’enfant dans cette étude. Aucune association significative n’était observée avec le tabagisme maternel ou la consommation d’alcool pendant la grossesse. La présence de deux allèles NAT2*5 était associée aux leucémies aiguës lymphoblastiques (Odds Ratio OR=1.9 [1.3-2.7]), mais les analyses ne montraient pas d’association avec les autres polymorphismes des enzymes du métabolisme. Aucune interaction significative n’a été observée entre les polymorphismes candidats et le tabagisme maternel ou les consommations d’alcool ou de boissons caféinées pendant la grossesse. Cependant, les allèles candidats de CYP2E1, NQO1 et EPHX1, trois enzymes impliquées dans le métabolisme du benzène, semblaient interagir entre eux.Les allèles variants dans les gènes IL13, IL4, IL10 et IL4R n’étaient pas associés au risque de leucémie de l’enfant. Les antécédents d’asthme ou d’eczéma étaient plus fréquemment retrouvés chez les témoins que chez les cas (OR=0.7 [0.6-0.9]). Cette association inverse était essentiellement retrouvée chez les enfants porteurs d’un haplotype variant régulant l’expression de l’IL10 (p interaction=0.08) et porteurs de deux allèles de référence pour IL13-rs20541 (p interaction=0.06).En conclusion, ces résultats suggèrent un rôle de la consommation de café dans le risque de leucémie, déjà observé dans la précédente étude de l’équipe, qui devra être répliqué et approfondi. En revanche, aucune association n’a été observée avec la consommation maternelle de tabac ou d’alcool, même en tenant compte des polymorphismes génétiques candidats. L’interaction gène-gène des trois enzymes impliquées dans le métabolisme du benzène est intéressante et devra être explorée dans d’autres études. Enfin, l’association inverse entre le risque de leucémie aiguë et les antécédents d’asthme ou d’eczéma semble limitée aux enfants porteurs de certains polymorphismes des interleukines IL10 et IL13, ce qui pourrait refléter des mécanismes biologiques sous-jacents. Ces hypothèses pourront être testées d’autres études, et en particulier dans l’étude ESTELLE, récemment réalisée par l’équipe. / The aim of this thesis was to analyze the associations between several environmental (maternal consumption of tobacco, alcohol or caffeinated drinks during pregnancy) and medical (history of asthma or eczema) factors and childhood acute leukemia, and to study genetic polymorphisms suspected to modify those associations.The analyses were performed using data from the national population-based case-control ESCALE study conducted in 2003 and 2004. Information about medical history and maternal consumptions during pregnancy was obtained through a standardized telephone interview with the mothers. The genetic polymorphisms were selected using a candidate approach based on their functionality, in genes involved in the metabolism of tobacco (CYP1A1*2, CYP2E1*5, NQO1*2, EPHX1 and NAT2*5), alcohol (CYP2E1*5, ADH1C*2) or caffeine (NAT2*5), and in allergy (IL4, IL4R, IL10 and IL13). Biological samples consisting of blood for cases and saliva for controls allowed for the genotyping of 370,000 SNPs in the cases and 4,500 SNPs in the controls. Where the candidate polymorphisms were not available from the genotyping, genotypic imputation was used to infer those. In total, data was available for 493 acute leukemia cases and 442 controls of European origin. Maternal coffee drinking during pregnancy and, to a lesser extent, cola soda drinking, was positively associated with childhood leukemia in the ESCALE study. No significant association was observed with maternal smoking or alcohol consumption during pregnancy. Carrying two NAT2*5 alleles was associated with acute lymphoblastic leukemia (Odds Ratio OR=1.9 [1.3-2.7]), although the analyses showed no association with the other candidate alleles involved in metabolism. There was no significant interaction between the candidate genetic polymorphisms and maternal consumptions of tobacco, alcohol or caffeinated drinks during pregnancy. However, the candidate alleles of CYP2E1, NQO1 and EPHX1, three enzymes involved in benzene metabolism, seemed to interact together.The variant alleles in IL13, IL4, IL10 and IL4R genes were not associated with childhood leukemia. A history of asthma or eczema was more frequently reported in controls than in cases (OR=0.7 [0.6-0.9]). This inverse association was mostly observed in children carrying a variant haplotype regulating the expression of IL10 (p for interaction=0.08), and carrying two reference alleles for IL13-rs20541 (p for interaction=0.06).As a conclusion, these results suggest a role of maternal coffee drinking during pregnancy in childhood leukemia that had already been reported in a previous French study of the same research team, and needing in-depth study and replication. However, no association was observed with maternal smoking or alcohol drinking, even after taking into account the candidate genetic polymorphisms. The gene-gene interaction of the three enzymes involved in benzene metabolism is interesting and needs to be investigated in other studies. Finally, the inverse association between childhood acute leukemia risk and medical history of asthma or eczema seems to be limited to the children with specific polymorphisms of interleukins IL10 and IL13, which could reflect underlying biological mechanisms. Those hypotheses should be further tested in other studies, such as the ESTELLE study, that has been recently conducted by the team.

Les maladies humaines les plus fréquentes sont complexes avec plusieurs facteurs génétiques et environnementaux qui interagissent. Ce travail propose deux nouvelles méthodes statistiques pour étudier les interactions gène-environnement. La première méthode utilise la récurrence familiale de la maladie pour identifier une interaction entre un facteur environnemental et la composante génétique impliquée dans la maladie. La seconde méthode permet de prendre en compte ces interactions dans les études d'associations pangénomiques lorsque l'information sur le facteur d'exposition n'est pas disponible chez les témoins. Cette situation est devenue fréquente avec l'utilisation de panels de témoins de référence. Ces deux méthodes apportent de nouveaux outils pour étudier simultanément les facteurs génétiques et environnementaux dans les maladies complexes. Elles ont été appliquées sur deux jeux de données concernant le diabète de type 2 et les réactions cutanées sévères aux médicaments.

L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires. C’est une maladie complexe et hétérogène, présentant un large spectre de manifestations cliniques dans lequel l’âge de début joue un rôle important. L’asthme résulte de nombreux facteurs génétiques et environnementaux et des interactions entre ces facteurs.Afin d’identifier de nouveaux gènes de susceptibilité à l’asthme et aux maladies allergiques, nous avons réalisé des études d’association pan-génomiques et de clonage positionnel en prenant en compte des mécanismes complexes : 1) empreinte parentale, 2) hétérogénéité de la maladie et 3) interactions gène-environnement.Nous avons tout d’abord réalisé une étude de clonage positionnel pour le phénotype asthme-plus-rhinite dans des familles d’origine européenne de quatre études indépendantes (770 familles recensées par un asthmatique et incluant 3200 sujets) en prenant en compte l'effet de l'origine parentale. L’intégration de données génétiques et épigénétiques, nous a permis d’identifier un mécanisme de médiation de l’effet d’un variant génétique transmis par le père sur le phénotype combiné asthme-plus-rhinite, par une méthylation différentielle d’un site CpG localisé dans le gène MTNR1A.Nous avons ensuite pris en compte la variabilité de l’âge de début de l'asthme dans la modélisation de la maladie par des méthodes d’analyse de survie et avons réalisé une méta-analyse d’études d'association pan-génomiques du délai de survenue de l’asthme dans neuf populations d’origine européenne (5462 asthmatiques et 8424 non asthmatiques). Nous avons ainsi identifié un nouveau locus de susceptibilité à l’asthme localisé dans la région 16q12. Nous avons également mis en évidence que les variants génétiques des régions 9p24 et 17q12-q21 étaient associés à un asthme précoce alors que les variants en 16q12 étaient associés à un asthme plus tardif. Enfin, nous avons réalisé une méta-analyse de cinq études d’interaction pan-génomiques du délai de survenue de l’asthme avec l’exposition au tabagisme passif dans l’enfance (3643 exposés et 5275 non-exposés). Nous avons montré que l’effet des variants génétiques des régions 9p24 et 17q12-q21 sur le délai de survenue de l’asthme était augmenté par l’exposition au tabagisme parental dans l’enfance.La prise en compte de mécanismes complexes dans les études génétiques, nous a permis d’identifier de nouveaux gènes de susceptibilité à l’asthme et de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques à l'origine de l’asthme et de son expression variable au cours de la vie. / Asthma is a chronic airway inflammatory disease. It is a complex and heterogeneous disease with a wide spectrum of clinical manifestations in which the age of onset plays an important role. Asthma results from many genetic and environmental factors and from interactions between these factors.To identify new susceptibility genes to asthma and allergic diseases, we performed genome-wide association studies and positional cloning studies, while taking into account complex mechanisms: 1) parental imprinting, 2) heterogeneity of the disease and 3) gene-by-environment interactions.We first conducted a positional cloning study for asthma-plus-rhinitis in European families of four independent studies (770 families ascertained through an asthmatic and including 3200 subjects) while taking into account parent-of-origin effects. The integration of genetic and epigenetic data enabled us to identify that the effect of a paternally inherited genetic variant on the combined phenotype asthma-plus-rhinitis was mediated by a differentially methylated CpG site within MTNR1A gene. We then took into account the variability of age-of-asthma onset in the disease modeling using survival analysis methods and conducted a meta-analysis of genome-wide association studies of time-to-asthma onset in nine European populations (5,462 asthmatics and 8,424 non-asthmatics). We identified a new asthma susceptibility locus in 16q12. We also showed that genetic variants of 9p24 and 17q12-q21 regions were associated with early-onset asthma while 16q12 variants were associated with later-onset asthma. Finally, we performed a meta-analysis of five genome-wide interaction studies of time-to-asthma onset with early-life tobacco smoke exposure (3,643 exposed and 5,275 unexposed). We showed that the effect of genetic variants of 9p24 and 17q12-q21 regions on time-to-asthma onset was increased by early-life tobacco smoke exposure.Studying complex mechanisms in genetic studies led to identify new asthma susceptibility genes and to better understand the pathophysiological mechanisms underlying asthma and its variable expression throughout life.

Contexte : Bien qu’il ait été proposé que l’exposition à un faible statut socioéconomique (SSE) familial altère l’activité de l’axe hypothalamo-pituito-surrénalien et sa production de l’hormone cortisol, les résultats actuels sont incohérents et suggèrent la présence de facteurs supplémentaires susceptibles de modifier ces associations. Pourtant, peu d’études à ce jour ont adopté une approche développementale sensible au timing, à la stabilité et aux changements au sein du SSE familial lors de l’étude de l’association liant le SSE au cortisol. En outre, peu de travaux empiriques ont évalué si cette association est non linéaire ou si elle est modulée par le soutien social. Enfin, rares sont les études qui ont examiné dans quelle mesure cette association est affectée par les facteurs génétiques et par les processus gène-environnement, notamment à l’adolescence. Objectifs : Ancré dans une perspective de psychopathologie développementale, l’objectif principal de cette thèse est d’examiner les processus gène-environnement impliqués dans les associations entre le SSE et divers indicateurs de sécrétion cortisolaire mesurés à l’adolescence. Cette thèse a également examiné dans quelle mesure ces associations sont affectées par le timing, la chronicité et les changements au sein du SSE familial et sont atténuées par le soutien social. Méthodes : Les participants proviennent de l’Étude des jumeaux nouveau-nés du Québec, un échantillon populationnel de jumeaux recrutés à la naissance. Le SSE familial a été recueilli au cours de la petite enfance (0-5 ans) et à la mi-adolescence (14 ans). Le soutien social a été rapporté par les jumeaux à l’âge de 14 et de 19 ans. Le cortisol diurne (n=569) a été mesuré à l’âge de 14 ans au réveil, 30 minutes plus tard, l’après-midi et le soir pendant quatre jours non consécutifs. Le cortisol capillaire (n=704) a été mesuré à l’âge de 19 ans. Résultats : Cette thèse est composée de trois articles. Les résultats des deux premiers articles indiquent que l’étiologie génétique du cortisol au réveil et capillaire fluctuent au long du continuum du SSE mesuré à la petite enfance. Les formes que prennent ces interactions gène-environnement sont toutefois distinctes pour ces indicateurs. De plus, nos résultats révèlent la présence d’associations uniques entre le SSE familial mesuré à la mi-adolescence et la plupart des indicateurs cortisolaire, soit suivant une relation linéaire, ou non linéaire. Nous avons également trouvé que l’association liant le SSE au cortisol capillaire n’est pas expliquée par une étiologie génétique commune, mais semble refléter les effets de l’environnement partagé par les jumeaux. Enfin, les résultats du troisième article suggèrent que l’effet synergique du SES familial mesuré à la petite enfance et à la mi-adolescence prédisent la sécrétion cortisolaire. De plus, l’association concomitante entre le SSE et le cortisol au réveil est modulée par le soutien social. Conclusions : Collectivement, ces résultats soulignent l’importance d’adopter une approche développementale et génétiquement informative lors de l’étude de l’association liant l’adversité aux systèmes physiologiques de stress. Un tel examen pourrait contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes sous-tendant les disparités socioéconomiques précoces documentées en matière de santé, d’apprentissage et de comportements. / Background: While exposure to lower family socioeconomic status (SES) has been proposed to induce alterations in hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis activity and its production of the hormone cortisol, existing findings are inconsistent and suggest the presence of additional factors that may modify these associations. Yet, few of the past studies have taken a developmental approach sensitive to the timing, stability, and change within family SES when investigating the association between SES and cortisol secretion. Furthermore, little empirical attention has been devoted to assessing the possibility that this association might be nonlinear or is modulated by youth’s perceived availability of social support. Lastly, the extent to which this association is affected by genetic factors as well as gene-environmental interplays has seldom been investigated, particularly in adolescence. Objectives: Rooted in a developmental psychopathology perspective, the present thesis’s main objective is to examine the gene-environment processes implicated in the associations of family SES with multiple indicators of cortisol secretion during adolescence. This thesis also investigated to what extent these associations are affected by the timing, chronicity and change in SES and buffered by perceived social support. Methods: Participants are from the Québec Newborn Twin Study, a population-based sample of twin pairs recruited at birth. Family SES was collected in early childhood (ages 0–5) and mid-adolescence (age 14). Perceived social support was reported by twins at aged 14 and 19. Diurnal cortisol (n=569) was measured at age 14 at awakening, 30 min later, in the afternoon and evening over four non-consecutive days. Hair cortisol (n=704) was measured at age 19. Results: This thesis is comprised of three articles. The results of the first two papers indicate that the genetic etiology of adolescence awakening cortisol and HCC fluctuated along the continuum of early childhood family SES. The patterns of these gene-environment interactions were, however, distinct for these indicators. Furthermore, our results pointed to unique associations between mid-adolescence family SES and most of the diurnal and hair cortisol indicators, either according to a linear or nonlinear function. We also found that the association linking mid-adolescence family SES to HCC is not explained by a common genetic etiology but appears to reflect shared environmental effects. Finally, the results of the third paper revealed that the synergistic effect of early childhood and mid-adolescence SES predicted cortisol secretion. Moreover, the concomitant association between SES and awakening cortisol was found to be modulated by mid-adolescence social support. Conclusions: Collectively, these findings underscore the necessity of espousing a developmental and genetically sensitive approach in studies investigating the impact of adversity on stress physiological systems. Such investigations may pave the way to a fuller understanding of the mechanisms underlying the early roots of socioeconomic disparities in health, learning and behaviours.