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In this review, we focused on putatively interesting biomarkers of interstitial cystitis/bladder pain syndrome (IC/BPS) in relation to the etiopathology of this disease. Since its etiopathology is still under discussion, the development of novel biomarkers is critical for the correct classification of the patients in order to open personalized treatment options, on the one hand, and to separate true IC/BPS from the numerous confusable diseases with comparable symptom spectra on the other hand. There is growing evidence supporting the notion that the classical or Hunner-type IC (HIC) and the non-Hunner-type IC (NHIC) are different diseases with different etiopathologies and different pathophysiology at the full-blown state. While genetic alterations indicate close relationship to allergic and autoimmune diseases, at present, the genetic origin of IC/BPS could be identified. Disturbed angiogenesis and impairment of the microvessels could be linked to altered humoral signaling cascades leading to enhanced VEGF levels which in turn could enhance leucocyte and mast cell invasion. Recurrent or chronic urinary tract infection has been speculated to promote IC/BPS. New findings show that occult virus infections occurred in most IC/BPS patients and that the urinary microbiome was altered, supporting the hypothesis of infections as major players in IC/BPS. Environmental and nutritional factors may also influence IC/BPS, at least at a late state (e.g., cigarette smoking can enhance IC/BPS symptoms). The damage of the urothelial barrier could possibly be the result of many different causality chains and mark the final state of IC/BPS, the causes of this development having been introduced years ago. We conclude that the etiopathology of IC/BPS is complex, involving regulatory mechanisms at various levels. However, using novel molecular biologic techniques promise more sophisticated analysis of this pathophysiological network, resulting in a constantly improvement of our understanding of IC/BPS and related diseases.

IINTRODUÇÃO: A Cistite Intersticial (CI) ou Síndrome da Bexiga Dolorosa (SBD) é uma síndrome crônica caracterizada pela presença de dor ou desconforto vesical ou pélvico e sintomas miccionais como urgência e aumento da frequência miccional diurna e noturna, na ausência de outra afecção identificável que justifique esses sintomas. Não existe até o momento nenhum teste diagnóstico ou marcador que defina a CI. Desta forma seu diagnóstico é predominantemente clínico, baseado nos sinais e sintomas e dependente da exclusão de outras doenças urológicas. A dificuldade no diagnóstico e no tratamento dessas pacientes reflete o pouco que se sabe sobre sua fisiopatologia e sobre as alterações genéticas presentes na doença. A identificação de marcadores pode proporcionar um melhor entendimento e manejo desses aspectos da síndrome. Na tentativa de identificar marcadores genéticos que possam estar associados a CI, avaliamos a presença de alguns polimorfismos genéticos, os polimorfismos de nucleotídeo único (SNP), no DNA de pacientes com os critérios diagnósticos de CI e comparamos sua prevalência entre as pacientes e também com um grupo controle representativo da população geral. A correlação desses polimorfismos considerando a CI e a intensidade de dor nessas pacientes ainda não foi estudada na literatura. OBJETIVOS: Analisar a presença de polimorfismos (SNP) em amostras de sangue de pacientes com CI e correlacionar a presença dos polimorfismos com o quadro de dor crônica. MÉTODOS: Foram selecionadas 34 pacientes do sexo feminino com diagnóstico de CI de acordo com os critérios do NIDDK e 23 pacientes do grupo controle (mulheres saudáveis apenas com incontinência urinária de esforço). As pacientes com o diagnóstico de CI foram estratificadas em dois grupos de acordo com o grau dos sintomas de dor crônica. Foram selecionados 20 polimorfismos para análise: rs1800871, rs1800872, rs1800896, rs1800471, rs1800629, rs361525, rs1800497, rs6311, rs6277, rs6276, rs6313, rs2835859, rs11127292, rs2243248, rs6887695, rs3212227, rs1799971, rs12579350, rs3813034, rs6746030. A genotipagem foi realizada através da técnica de PCR em tempo real (q-PCR) e correlacionada com o diagnóstico de CI e com a intensidade dos sintomas álgicos. RESULTADOS: O alelo polimórfico (T) do SNP rs11127292 foi mais frequente nas pacientes com CI em relação ao grupo controle (p:0,01). O alelo polimórfico (T) do SNP rs6311 foi significativamente mais frequente nas pacientes com dor mais intensa (p:0,03). A frequência do alelo selvagem (A) do SNP rs1799971 foi maior em pacientes com dor leve a moderada (p:0,04). CONCLUSÕES: Foram identificadas algumas diferenças na frequência dos polimorfismos nas pacientes estudadas, o que sugere a existência de um papel relevante dos SNP associados tanto à CI quando na intensidade dos sintomas de dor crônica nestas pacientes / INTRODUCTION: Interstitial cystitis (IC) or painful bladder syndrome (PBS) is a chronic syndrome characterized by the presence of bladder/pelvic pain or discomfort and voiding symptoms such as urgency and increased urinary waking and night-time frequency in the absence of another identifiable cause to justify these symptoms. So far, there is no diagnostic test or marker to establish the presence of IC. Thus, the diagnosis is predominantly clinical, based on signs and symptoms and dependent on the exclusion of other urological diseases. The difficulty in the diagnosis and treatment of these patients reflects the little that is known about IC physiopathology and about the genetic background of the disease. The identification of new markers may provide a better understanding and management of the syndrome. As an attempt to identify genetic markers that may be associated with IC, we evaluated the presence of some genetic polymorphisms, single nucleotide polymorphisms (SNPs), in the DNA of patients with the diagnostic criteria of IC, and we compared their prevalence among IC patients and with a control group representative of the general population. The correlation of these polymorphisms considering IC and pain intensity in these patients has not been studied in the literature. OBJECTIVES: To assess the presence of polymorphisms (SNPs) in blood samples from IC patients and to correlate the presence of polymorphisms with chronic pain. METHODS: Thirty-four female patients with a diagnosis of IC according to the NIDDK criteria and 23 control subjects (healthy women with stress urinary incontinence) were selected. Patients with the diagnosis of IC were stratified into two groups according to the degree of symptoms of chronic pain. We selected 20 polymorphisms for analysis: rs1800871, rs1800876, rs1800471, rs1800629, rs361525, rs1800497, rs6311, rs6277, rs6276, rs6313, rs2835859, rs11127292, rs2243248, rs6887695, rs3212227, rs1799971, rs12579350, rs3813034, rs6746030. Genotyping was performed using the real-time PCR technique (q-PCR) and correlated with the diagnosis of IC and intensity of pain symptoms. RESULTS: The polymorphic allele (T) of the SNP rs11127292 occurred with more frequency in patients with IC compared to the control group (p= 0.01). The polymorphic allele (T) of SNP rs6311 occurred with more frequency in patients with severe pain (p= 0.03). The frequency of wild-type (A) SNP rs1799971 was higher in patients with mild to moderate pain (p= 0.04). CONCLUSION: The results indicated differences in polymorphism frequency in the patients studied, suggesting the existence of a relevant role of SNPs associated with both IC and intensity of chronic pain symptoms in these patients

BPS/IC (Bladder Pain Syndrome/Interstitial Cystitis) ist ein sehr schweres und noch weitgehend unverstandenes Krankheitsbild in der Urologie. Viele Frauen sind im Alltag durch den ständigen Harndrang und die Schmerzen stark eingeschränkt und von Depressionen betroffen. Die Aufklärung der Pathogenese ist deshalb sehr wichtig, um eine adäquate Therapie für die Betroffenen zu entwickeln und die Krankheit möglichst frühzeitig diagnostizieren zu können. Das Schwangerschaftshormon hCG (humanes Choriongonadotropin) besitzt differenzierende und wachstumsfördernde Eigenschaften und eine Rolle in der Urothelregeneration und – stabilisierung scheint möglich. Daher ist das Ziel dieser Arbeit seinen Rezeptor, den LHCGR (Luteinizing-Hormone/Choriogonadotropin Rezeptor), in der Harnblase nachzuweisen und die urothelialen und muskulären Charakteristika zwischen gesunden und an BPS/IC erkrankten Harnblasen zu vergleichen. Die Darstellung des LHCGR erfolgte auf Proteinebene mittels indirekter Immunfluoreszenz und auf mRNA-Ebene durch Standard-PCR. Es zeigten sich im Urothel von Harnblase und Ureter 5 unterschiedliche Verteilungsmuster des Rezeptors hinsichtlich seiner Expression in verschiedenen Zellschichten und seiner subzellulären Lokalisation. Je nach Urothelzustand und zwischen den Entitäten Kontroll- bzw. BPS/IC-Harnblase variierten diese Muster in ihrer Häufigkeit. In anderen Epithelien, wie dem Vaginalepithel, änderte sich die zelluläre Verteilung des LHCGR in Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad der Zellen. Es scheint möglich, dass auch die Rezeptorexpression in Urothelzellen deren verschiedene Differenzierungszustände widerspiegelt. Dies unterstützt den für hCG vermuteten Einfluss auf die Epithelregeneration. Ein Vergleich der urothelialen Fluoreszenzintensitäten zwischen weiblichen Kontroll – und BPS/IC-Harnblasen zeigte eine signifikant stärkere Expression des Rezeptors bei erkrankten Patienten. Dem gegenüber war kein Unterschied im Detrusor, weder zwischen Kontroll – und BPS/IC-Harnblasen noch im geschlechtsspezifischen Vergleich, festzustellen. Damit scheint der Rezeptor seine Hauptaufgabe vorrangig im Urothel zu entfalten. Die Korrelationsanalysen ergaben keinen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Erkrankungsalter (Zeitpunkt der Diagnosestellung und Biopsieentnahme) und der LHCGR-Immunfluoreszenz. Ein endokrinologischer Einfluss auf die Rezeptorexpression wurde dadurch unwahrscheinlich und unterstützt die immer akzeptiertere Auffassung, dass BPS/IC nicht mehr mit der Menopause assoziiert ist. Neben dem Urothel und Detrusor zeigten auch Lamina propria und Gefäße von Harnblase und Ureter die Expression des LHCGR in der Immunhistochemie. Unterschiedliche Clustermuster des Rezeptors im Detrusor ließen auf die Oligomerisierung des Rezeptors schließen. Die Bedeutung dieser Zusammenschlüsse ist jedoch noch unklar, wobei unterschiedliche funktionelle Zustände des Rezeptors vermutet werden. Orientierung bieten andere Rezeptoren, die durch Dimerisierung verschiedener Rezeptorvarianten ihre Funktionalität verbessern oder verschlechtern konnten. Obwohl für keine bisher entdeckte Variante des LHCGR eine definitive Aufgabe ermittelt werden konnte, scheinen doch viele Varianten auch unterschiedliche Funktionen wahrnehmen zu können. Besonders auf der Regulierbarkeit des Rezeptors mittels interagierender Splicevarianten sollte das Augenmerk zukünftiger Studien liegen. Ob durch Komplexbildung verschiedener Varianten oder Bildung nichtfunktioneller trunkierter Rezeptoren, die Kontrollmöglichkeiten sind vielfältig und können auch auf Liganden wirken. Letztlich ließ der Nachweis des LHCGR in allen Schichten von Harnblase und Ureter eher eine globale Rolle des Rezeptors im Harntrakt des Menschen vermuten. Dazu passten auch die bereits nachgewiesenen Einflüsse seiner Liganden auf die Blasenfunktion von Hunden. Die hier vorgelegte Arbeit untersuchte zum ersten Mal die Expression des LHCGR mittels PCR und Immunhistochemie in humanen Harnblasen und Ureteren. Dabei löste sie sich von den sonst üblichen Vorstellungen einer Beziehung des Rezeptors zu Blasentumoren, Schwangerschaft oder Inkontinenz. Diagnose und Therapie von BPS/IC sind zur Zeit noch ständigen Wandlungen unterworfen und dabei entgehen viele Patienten der (frühen) Diagnosestellung und einer adäquaten Behandlung. Diese Studie sollte dazu beitragen neue Einblicke in die Pathophysiologie der Erkrankung zu erlangen, um eine kausale Therapie entwickeln zu können. Zukünftig könnten diese Ergebnisse dabei helfen die Anwendung einer sensitiven und vor allem spezifischen Diagnostik auf molekularer Ebene (mRNA - oder Proteinnachweis) zu ermöglichen.

IINTRODUÇÃO: A Cistite Intersticial (CI) ou Síndrome da Bexiga Dolorosa (SBD) é uma síndrome crônica caracterizada pela presença de dor ou desconforto vesical ou pélvico e sintomas miccionais como urgência e aumento da frequência miccional diurna e noturna, na ausência de outra afecção identificável que justifique esses sintomas. Não existe até o momento nenhum teste diagnóstico ou marcador que defina a CI. Desta forma seu diagnóstico é predominantemente clínico, baseado nos sinais e sintomas e dependente da exclusão de outras doenças urológicas. A dificuldade no diagnóstico e no tratamento dessas pacientes reflete o pouco que se sabe sobre sua fisiopatologia e sobre as alterações genéticas presentes na doença. A identificação de marcadores pode proporcionar um melhor entendimento e manejo desses aspectos da síndrome. Na tentativa de identificar marcadores genéticos que possam estar associados a CI, avaliamos a presença de alguns polimorfismos genéticos, os polimorfismos de nucleotídeo único (SNP), no DNA de pacientes com os critérios diagnósticos de CI e comparamos sua prevalência entre as pacientes e também com um grupo controle representativo da população geral. A correlação desses polimorfismos considerando a CI e a intensidade de dor nessas pacientes ainda não foi estudada na literatura. OBJETIVOS: Analisar a presença de polimorfismos (SNP) em amostras de sangue de pacientes com CI e correlacionar a presença dos polimorfismos com o quadro de dor crônica. MÉTODOS: Foram selecionadas 34 pacientes do sexo feminino com diagnóstico de CI de acordo com os critérios do NIDDK e 23 pacientes do grupo controle (mulheres saudáveis apenas com incontinência urinária de esforço). As pacientes com o diagnóstico de CI foram estratificadas em dois grupos de acordo com o grau dos sintomas de dor crônica. Foram selecionados 20 polimorfismos para análise: rs1800871, rs1800872, rs1800896, rs1800471, rs1800629, rs361525, rs1800497, rs6311, rs6277, rs6276, rs6313, rs2835859, rs11127292, rs2243248, rs6887695, rs3212227, rs1799971, rs12579350, rs3813034, rs6746030. A genotipagem foi realizada através da técnica de PCR em tempo real (q-PCR) e correlacionada com o diagnóstico de CI e com a intensidade dos sintomas álgicos. RESULTADOS: O alelo polimórfico (T) do SNP rs11127292 foi mais frequente nas pacientes com CI em relação ao grupo controle (p:0,01). O alelo polimórfico (T) do SNP rs6311 foi significativamente mais frequente nas pacientes com dor mais intensa (p:0,03). A frequência do alelo selvagem (A) do SNP rs1799971 foi maior em pacientes com dor leve a moderada (p:0,04). CONCLUSÕES: Foram identificadas algumas diferenças na frequência dos polimorfismos nas pacientes estudadas, o que sugere a existência de um papel relevante dos SNP associados tanto à CI quando na intensidade dos sintomas de dor crônica nestas pacientes / INTRODUCTION: Interstitial cystitis (IC) or painful bladder syndrome (PBS) is a chronic syndrome characterized by the presence of bladder/pelvic pain or discomfort and voiding symptoms such as urgency and increased urinary waking and night-time frequency in the absence of another identifiable cause to justify these symptoms. So far, there is no diagnostic test or marker to establish the presence of IC. Thus, the diagnosis is predominantly clinical, based on signs and symptoms and dependent on the exclusion of other urological diseases. The difficulty in the diagnosis and treatment of these patients reflects the little that is known about IC physiopathology and about the genetic background of the disease. The identification of new markers may provide a better understanding and management of the syndrome. As an attempt to identify genetic markers that may be associated with IC, we evaluated the presence of some genetic polymorphisms, single nucleotide polymorphisms (SNPs), in the DNA of patients with the diagnostic criteria of IC, and we compared their prevalence among IC patients and with a control group representative of the general population. The correlation of these polymorphisms considering IC and pain intensity in these patients has not been studied in the literature. OBJECTIVES: To assess the presence of polymorphisms (SNPs) in blood samples from IC patients and to correlate the presence of polymorphisms with chronic pain. METHODS: Thirty-four female patients with a diagnosis of IC according to the NIDDK criteria and 23 control subjects (healthy women with stress urinary incontinence) were selected. Patients with the diagnosis of IC were stratified into two groups according to the degree of symptoms of chronic pain. We selected 20 polymorphisms for analysis: rs1800871, rs1800876, rs1800471, rs1800629, rs361525, rs1800497, rs6311, rs6277, rs6276, rs6313, rs2835859, rs11127292, rs2243248, rs6887695, rs3212227, rs1799971, rs12579350, rs3813034, rs6746030. Genotyping was performed using the real-time PCR technique (q-PCR) and correlated with the diagnosis of IC and intensity of pain symptoms. RESULTS: The polymorphic allele (T) of the SNP rs11127292 occurred with more frequency in patients with IC compared to the control group (p= 0.01). The polymorphic allele (T) of SNP rs6311 occurred with more frequency in patients with severe pain (p= 0.03). The frequency of wild-type (A) SNP rs1799971 was higher in patients with mild to moderate pain (p= 0.04). CONCLUSION: The results indicated differences in polymorphism frequency in the patients studied, suggesting the existence of a relevant role of SNPs associated with both IC and intensity of chronic pain symptoms in these patients

BPS/IC (Bladder Pain Syndrome/Interstitial Cystitis) ist ein sehr schweres und noch weitgehend unverstandenes Krankheitsbild in der Urologie. Viele Frauen sind im Alltag durch den ständigen Harndrang und die Schmerzen stark eingeschränkt und von Depressionen betroffen. Die Aufklärung der Pathogenese ist deshalb sehr wichtig, um eine adäquate Therapie für die Betroffenen zu entwickeln und die Krankheit möglichst frühzeitig diagnostizieren zu können. Das Schwangerschaftshormon hCG (humanes Choriongonadotropin) besitzt differenzierende und wachstumsfördernde Eigenschaften und eine Rolle in der Urothelregeneration und – stabilisierung scheint möglich. Daher ist das Ziel dieser Arbeit seinen Rezeptor, den LHCGR (Luteinizing-Hormone/Choriogonadotropin Rezeptor), in der Harnblase nachzuweisen und die urothelialen und muskulären Charakteristika zwischen gesunden und an BPS/IC erkrankten Harnblasen zu vergleichen. Die Darstellung des LHCGR erfolgte auf Proteinebene mittels indirekter Immunfluoreszenz und auf mRNA-Ebene durch Standard-PCR. Es zeigten sich im Urothel von Harnblase und Ureter 5 unterschiedliche Verteilungsmuster des Rezeptors hinsichtlich seiner Expression in verschiedenen Zellschichten und seiner subzellulären Lokalisation. Je nach Urothelzustand und zwischen den Entitäten Kontroll- bzw. BPS/IC-Harnblase variierten diese Muster in ihrer Häufigkeit. In anderen Epithelien, wie dem Vaginalepithel, änderte sich die zelluläre Verteilung des LHCGR in Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad der Zellen. Es scheint möglich, dass auch die Rezeptorexpression in Urothelzellen deren verschiedene Differenzierungszustände widerspiegelt. Dies unterstützt den für hCG vermuteten Einfluss auf die Epithelregeneration. Ein Vergleich der urothelialen Fluoreszenzintensitäten zwischen weiblichen Kontroll – und BPS/IC-Harnblasen zeigte eine signifikant stärkere Expression des Rezeptors bei erkrankten Patienten. Dem gegenüber war kein Unterschied im Detrusor, weder zwischen Kontroll – und BPS/IC-Harnblasen noch im geschlechtsspezifischen Vergleich, festzustellen. Damit scheint der Rezeptor seine Hauptaufgabe vorrangig im Urothel zu entfalten. Die Korrelationsanalysen ergaben keinen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Erkrankungsalter (Zeitpunkt der Diagnosestellung und Biopsieentnahme) und der LHCGR-Immunfluoreszenz. Ein endokrinologischer Einfluss auf die Rezeptorexpression wurde dadurch unwahrscheinlich und unterstützt die immer akzeptiertere Auffassung, dass BPS/IC nicht mehr mit der Menopause assoziiert ist. Neben dem Urothel und Detrusor zeigten auch Lamina propria und Gefäße von Harnblase und Ureter die Expression des LHCGR in der Immunhistochemie. Unterschiedliche Clustermuster des Rezeptors im Detrusor ließen auf die Oligomerisierung des Rezeptors schließen. Die Bedeutung dieser Zusammenschlüsse ist jedoch noch unklar, wobei unterschiedliche funktionelle Zustände des Rezeptors vermutet werden. Orientierung bieten andere Rezeptoren, die durch Dimerisierung verschiedener Rezeptorvarianten ihre Funktionalität verbessern oder verschlechtern konnten. Obwohl für keine bisher entdeckte Variante des LHCGR eine definitive Aufgabe ermittelt werden konnte, scheinen doch viele Varianten auch unterschiedliche Funktionen wahrnehmen zu können. Besonders auf der Regulierbarkeit des Rezeptors mittels interagierender Splicevarianten sollte das Augenmerk zukünftiger Studien liegen. Ob durch Komplexbildung verschiedener Varianten oder Bildung nichtfunktioneller trunkierter Rezeptoren, die Kontrollmöglichkeiten sind vielfältig und können auch auf Liganden wirken. Letztlich ließ der Nachweis des LHCGR in allen Schichten von Harnblase und Ureter eher eine globale Rolle des Rezeptors im Harntrakt des Menschen vermuten. Dazu passten auch die bereits nachgewiesenen Einflüsse seiner Liganden auf die Blasenfunktion von Hunden. Die hier vorgelegte Arbeit untersuchte zum ersten Mal die Expression des LHCGR mittels PCR und Immunhistochemie in humanen Harnblasen und Ureteren. Dabei löste sie sich von den sonst üblichen Vorstellungen einer Beziehung des Rezeptors zu Blasentumoren, Schwangerschaft oder Inkontinenz. Diagnose und Therapie von BPS/IC sind zur Zeit noch ständigen Wandlungen unterworfen und dabei entgehen viele Patienten der (frühen) Diagnosestellung und einer adäquaten Behandlung. Diese Studie sollte dazu beitragen neue Einblicke in die Pathophysiologie der Erkrankung zu erlangen, um eine kausale Therapie entwickeln zu können. Zukünftig könnten diese Ergebnisse dabei helfen die Anwendung einer sensitiven und vor allem spezifischen Diagnostik auf molekularer Ebene (mRNA - oder Proteinnachweis) zu ermöglichen.