Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-10-18T12:47:23Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_DiminuicaoSensibilidadeConstraste.pdf: 1836727 bytes, checksum: 537492f5d3b1f26bb5f53693d23b4341 (MD5) / Approved for entry into archive by Irvana Coutinho (irvana@ufpa.br) on 2017-11-07T12:09:33Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_DiminuicaoSensibilidadeConstraste.pdf: 1836727 bytes, checksum: 537492f5d3b1f26bb5f53693d23b4341 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-11-07T12:09:34Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_DiminuicaoSensibilidadeConstraste.pdf: 1836727 bytes, checksum: 537492f5d3b1f26bb5f53693d23b4341 (MD5) Previous issue date: 2012 / Os fármacos isoniazida e etambutol, medicamentos comumente utilizados no tratamento de casos de tuberculose, reconhecidamente, provocam danos à visão dos pacientes que os utilizam. Assim, considerando-se a visão um sentido tão importante na qualidade de vida dos seres humanos, e ainda que o contraste de luminância espacial têm sido considerada um bom marcador biológico de avaliação da visão, o presente estudo objetivou comparar a sensibilidade ao contraste espacial de luminância de pacientes com histórico de uso dos fármacos mencionados, com os sujeitos saudáveis. A pesquisa foi realizada nos municípios de Imperatriz, Balsas, Davinópolis e Governador Edson Lobão, todos no estado do Maranhão, no período compreendido entre 2009 à 2012. Trata-se de um estudo transversal, analítico, caso controle. Participaram deste estudo três grupos de investigação: grupo controle, composto por 40 pessoas sem histórico do uso de medicamentos antituberculostático, ou qualquer disfunção visual; grupo tratado com somente isoniazida, composto por 19 sujeitos; e grupo tratado com a associação de isoniazida e etambutol com 18 sujeitos. Para avaliação da sensibilidade ao contraste dos sujeitos em estudo foi utilizado um monitor de tubo de raios catódicos de 21” cuja tela do mesmo apresentava as dimensões de 6,0x5,0 graus de ângulo visual. A comparação das sensibilidades ao contraste nas diferentes frequências espaciais entre os três grupos estudados mostrou que existiu diferença significativa entre os grupos (ANOVA duas vias de medidas repetidas, teste post-hoc de Tukey, p < 0,05). O grupo controle apresentou valores de sensibilidade ao contraste espacial de luminância superiores que aqueles apresentados pelo grupo de sujeitos tratados com isoniazida nas frequências espaciais de 10 e 15 cpg. O grupo controle também apresentou valores de sensibilidade ao contraste espacial de luminância superiores àqueles apresentados pelo grupo de sujeitos tratados com a combinação etambutol e isoniazida nas frequências espaciais de 4, 6, 10, 15 e 20 cpg. Não houve diferença de sensibilidade ao contraste espacial de luminância entre os dois grupos de sujeitos expostos a terapia medicamentosa em nenhuma frequência espacial. / The drugs isoniazid and ethambutol, usually administed for tubercolosis treatment, are well known to cause damage in the visual system of the patients that use them. As vision is an important sense for the quality of life and the luminance contrast is considered a good biomarker for visual evaluation, the present study aimed to compare the contrast sensitivity estimated from subjects that used anti-tuberculosis drug therapy and age-matched healthy subjects. The study was performed in Imperatriz city, Balsas city, Davinópolis city and Governador Edson Lobão city, in Maranhão state, Brazil from 2009 to 2012. The current study had a transversal, analytic, and case control profile. Three group of subjects participated from the present study: Control group (n=40), group of subjects treated with isoniazid (n = 19), and group of subjects that used isoniazid associated with ethambutol (n=18). It was used a CRT monitor, 21”, 6 x 5 degrees of visual angle to investigate the contrast sensitivity function. The comparison of the contrast sensitivities at different spatial frequencies among the three studied groups showed statistical differences (Two-way ANOVA, Tukey test, p < 0,05). Control group had higher contrast sensitivity at 10 and 15 cpd than the group that used only isoniazid as drug therapy for tuberculosis treatment and control group had higher contrast sensitivity at 4, 6, 10, 15 and 20 cpd than the group the received isoniazid and ethambutol together. There were no differences between the groups that received anti-tuberculosis therapy.

Os métodos termo-analíticos são ferramentas úteis na avaliação da compatibilidade entre fármacos e adjuvantes, com destaque à calorimetria exploratória diferencial. Neste trabalho foram avaliados a compatibilidade e o comportamento térmico entre a isoniazida e adjuvantes tecnológicos primários usualmente empregados em formas farmacêuticas sólidas. A compatibilidade foi examinada por meio da preparação de misturas físicas binárias do tipo fármaco/adjuvante. Foi investigada também a influência da granulação por via úmida e do processo de compactação para as misturas de isoniazida e adjuvantes com função de material de enchimento e carga e deslizante. A isoniazida apresentou um comportamento térmico não encontrado na literatura. Os adjuvantes avaliados foram: ácido esteárico, amido, celulose microcristalina, crospovidona, croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal estearato de magnésio, glicolato de amido sódico, hipromelose, lactose, manitol, polidona e talco. Para as misturas físicas, a maioria dos adjuvantes mostrou-se compatível com o fármaco em questão. Foram verificadas interações com o ácido esteárico, o glicolato de amido sódico, a lactose, o manitol e a povidona. A isoniazida mostrou a formação de uma mistura eutética com o manitol e de interação química com a lactose. A agregação por via úmida e o processo de compactação não mostraram influências adicionais na compatibilidade das misturas avaliadas. Os resultados observados foram confirmados por métodos não-térmicos como difratometria de raios X, espectroscopia de infravermelho e ressonância nuclear magnética. / Thermo-analytical methods, and specially Differential Scanning Calorimetry, are useful support for the evaluation of compatibility between drug substances and pharmaceutical excipients. In this work were studied the compatibility and the thermal behavior of isoniazid and pharmaceutical excipients, commonly used for the formulation of solid dosage forms. Colloidal silicon dioxide, corn starch, crospovidone, hypromellose, lactose, magnesium stearate, mannitol, microcrystalline cellulose, povidone, sodium croscarmellose, sodium starch glycolate, stearic acid and talc were the excipients employed in these experiments. The compatibility was analyzed testing binary physical drug/excipient admixtures. The effect of wet granulation and compression was also investigated, in this case especially between isoniazid, fillers and lubricant. For almost all excipients no incompatibilities with isoniazid were observed. Interactions were detected when the drug substance was added to stearic acid, sodium starch glycolate, lactose, mannitol and povidone. Isoniazid formed a euthetic mixture with mannitol, whereas a possible chemical reaction occurred between isoniazid and lactose. Wet granulation and compaction of the tested admixtures did not affect the results observed above. These observations were confirmed by non-thermal techniques, such as X-Ray diffractometry, infrared spectroscopy and nuclear magnetic resonance.

Orientador: Fabio Furlan Ferreira / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Nanociências e Materiais Avançados, 2013

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:30:54Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007-03-02Bitstream added on 2014-06-13T20:40:48Z : No. of bitstreams: 1 dias_mvb_dr_sjrp.pdf: 1876290 bytes, checksum: 23b7eed3a1969047a218e84730531e7a (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / A tuberculose representa hoje um dos principais problemas de saúde pública mundial. É estimado que cerca de cem milhões de pessoas sejam infectadas anualmente. Para este grande número de casos, dois fatores têm contribuído significativamente, a resistência da Mycobacterium tuberculosis aos antibióticos existentes e o aumento de casos de co-infecção com HIV. Por isso, é importante o desenvolvimento de novas drogas contra o seu agente causador. Há duas abordagens principais para o desenvolvimento de drogas. Primeiramente pode-se identificar e inibir proteínas que estejam presentes em uma determinada classe de microorganismos, mas não sejam conservadas em humanos, levando a antibióticos de largo espectro, ou ainda pode-se identificar e inibir proteínas de um determinado microorganismo, levando a drogas específicas. Exemplos da primeira abordagem são as enzimas da via do ácido chiquímico e suas ramificações, como a via de síntese de triptofano. A via do ácido chiquímico é responsável pela biossíntese de corismato, que é o precursor comum utilizado na geração de vários compostos aromáticos importantes para sobrevivência da bactéria, entre eles os aminoácidos e co-enzimas; e exemplos da segunda abordagem são enzimas relacionadas com a síntese de ácidos micólicos, que são importantes constituintes da parede celular de micobactérias. O objetivo do presente trabalho foi realizar estudos estruturais de quatro proteínas que são alvos em potencial para o desenvolvimento de drogas contra tuberculose, sendo elas: a Chiquimato quinase e Corisamto sintase, ambas da via do ácido chiquímico; Triptofano sintase, última enzima da via de síntese de triptofano; e a enzima dependente de NADH enoil ACP redutase (InhA), relacionada com a síntese de ácidos micólicos... / Tuberculosis represents today a large problem of world public health. It is estimated that approximately a hundred million people are infected annually. For this large number of cases, two factors have contributed significantly, the resistance of Mycobacterium tuberculosis to existent antibiotics and the increase of the cases of the co-infection with HIV. Therefore, the development of new drugs against its etiologic agent is important. There are two main approaches for the development of drugs. Firstly, proteins of a determined class of microorganism, that are not present in humans, can be identified and inhibited leading to large-spectra antibiotics; or it can identify and inhibit proteins of a determined organism leading to specific drugs. Examples of the first approach are enzymes of the shikimate pathway and its branches, such as the tryptophan synthesis pathway. The shikimate pathway is responsible for biosynthesis of chorismate, it is a common precursor utilized in the production of various important aromatic compounds used in the survival of the bacteria, such as amino acids and coenzymes; an example of the second approach are enzymes related to the synthesis of mycolic acids, they are important constituents of the cellular wall of mycobacteria. The objective of the present work was to perform structural studies of four enzymes that are potential targets to the development of drugs against tuberculosis, such as: shikimate kinase and chorismate synthase, both of the shikimate pathway; tryptophan synthase, last enzyme of the trytophan pathway; and the dependent of NADH enzyme enoyl ACP reductase (InhA) related to the synthesis of mycolic acids. Here, the shikimate kinase structures from M. tuberculosis in complex with ADP and magnesium ion, in the absence of shikimate and the shikimate kinase in complex with ADP and shikimate, in the absence of the magnesium ion, are presented...(Complete abstract click eletronic access below)

FundaÃÃo de Amparo à Pesquisa do Estado do Cearà / Baixas concentraÃÃes sÃricas de drogas antituberculose podem ser causa da resistÃncia de Mycobacterium tuberculosis Ãs drogas utilizadas para tratamento, a qual à mais freqÃente em pacientes em tratamento irregular, mas pode ser verificada em pacientes em tratamento diretamente observado. Os objetivos desse estudo foram avaliar a permeabilidade intestinal e a biodisponibilidade de rifampicina, isoniazida e pirazinamida em pacientes com tuberculose pulmonar ativa. Realizou-se estudo transversal controlado. No perÃodo entre julho de 2004 e dezembro de 2005 foram selecionados 56 pacientes consecutivos com tuberculose pulmonar ativa, atendidos no Centro de SaÃde Carlos Ribeiro em Fortaleza, Cearà e 29 controles sadios recrutados entre profissionais de saÃde, seus familiares e vizinhos para avaliaÃÃo da permeabilidade intestinal. Foram coletadas informaÃÃes sociodemogrÃficas e exames bioquÃmicos e realizou-se o teste de lactulose/manitol de todos. Os primeiros 30 casos de tuberculose e os 29 controles dessa amostra foram selecionados para a avaliaÃÃo da biodisponibilidade sÃrica de rifampicina, isoniazida e pirazinamida em amostras coletadas duas horas e seis horas depois da ingestÃo. A mÃdia de idade dos casos foi de 39,2  15 anos e a dos controles 34  11,0 (p=0,61). Eram do sexo masculino 71 % dos casos e 66% dos controles (p=0,57). O peso mÃdio dos casos (52,4  6,3 kg) foi significativamente menor do que o dos controles (71,1  14,0 kg) (p=0,014). Verificou-se menor excreÃÃo de lactulose entre os casos (mediana de 0,1721%; variando de 0,0-5.0139%) do que entre os controles (0,4301%; variando de 0,0-2,064) (p=0,049%); a excreÃÃo de manitol entre os casos foi 17,9910% (1,9567-71,5446%) e entre controles foi de 24,3899% (1,3883-63,0539%) (p=0,147); a relaÃÃo lactulose/manitol foi de 0,0095 (0,0-0,0759%) entre os casos e 0,0136 (0,0-0,0136%) entre os controles (p=0,018). A concentraÃÃo sÃrica mÃxima de rifampicina teve mÃdia de 1,46  0,72 Âg/ml nos casos e de 6,69  3,07 Âg/ml nos controles (p<0,001); a de isoniazida foi 2,62  1,53 Âg/ml entre os casos e 1,98  0,76 Âg/ml entre os controles (p=0,057) e a de pirazinamda foi de 44,10  10,40 Âg/ml entre os casos e 36,32  12,02 Âg/ml entre os controles (p=0,007). Quatro (13,3%) casos nÃo chegaram a alcanÃar os limites mÃnimos das concentraÃÃes normais esperadas de nenhuma das drogas de primeira linha para o tratamento da tuberculose; 21 (70,0%) alcanÃaram essa concentraÃÃo sÃrica apenas para uma droga (pirazinamida) e cinco (16,7%) apenas para duas drogas (pirazinamida e isoniazida). Nenhum caso alcanÃou as concentraÃÃes sÃricas normais esperadas para as trÃs drogas, simultaneamente. Em conclusÃo, observou-se reduÃÃo da absorÃÃo paracelular entre os pacientes com tuberculose bem como mà absorÃÃo intestinal de rifampicina e isoniazida. Estes resultados sugerem a necessidade da avaliaÃÃo de medidas para reduzir a mà absorÃÃo intestinal de drogas e evitar o retardo ou a impossibilidade de cura da doenÃa, bem como o risco de multirresistÃncia / Reduced antituberculosis drugs concentrations are associated with Mycobacterium tuberculosis resistance, mostly in patients in irregular but also in directly observed treatment. This study aims to evaluate intestinal permeability and bioavailability of rifampin (R), isoniazid (I) and pyrazinamide (P) in patients with active pulmonary tuberculosis. A controlled cross sectional study evaluated intestinal permeability from 56 consecutive active pulmonary tuberculosis (TB) patients who attended Carlos Ribeiro Health Unit in Fortaleza, CearÃ, northeast of Brazil, from July 2004 to December 2005. The Thirty who first came were selected to have R, I and P serum concentration dosed. Twenty nine healthy controls were select among health professionals, their relatives and neighboring. To access intestinal permeability lactulose/manitol (L/M) test was performed by HPLC in urine samples collected during five hours. To access bioavailability two blood samples were collect at 2 and 6 hours after drug ingestion. Demographic information was recorded from all volunteers. Mean age was 39.2  15 years in cases and 34  11.0 in controls (p=0.61); 71.4% cases and 65.5% controls were men (p=0.57). Lactulose urinary excretion was significantly lower in TB patients (median 0.1721%; range 0.0-5.0139) than in controls (median 0.4301%; range 0.2125-2.064) (p=0.0194); median manitol excretion in cases was 17.9910% (1.9567-71.5446) and in controls, 24.39894% (range 1.3883-63.0539) (p=0.147) and the lactulose/manitol ratio was of 0.0095 (range 0.0-0.0759) in cases and 0.0153 (0.0-0.0136) in controls (p=0.0698). Maximum means seric rifampin concentration in cases was1.46  0.72 Âg/ml and in controls, 3.07  6.69Âg/ml (p<0.001); maximum means seric isoniazid concentration was 2.62  1.53 Âg/ml in cases and 0.76  1.98 Âg/ml in controls (p=0.057); maximum means seric pirazinamide concentratio was 44.10  10.40 Âg/ml in cases and 12.02  36.32 Âg/ml in controls (p=0.007). Four cases (13.3%) had all tested drugs serum concentrations under expected normal; 21/30 (70.0%) had expected normal concentrations only for one drug (pyrazinamide) and 5/30 (16.7%) for 2 drugs only (pirazinamide and isoniazid). None of the cases had expected concentration levels for all 3 drugs, simultaneously. In conclusion, there was lesion in the functional intestinal barrier and malabsorption for rifampin and isoniazid in active pulmonary TB patients suggesting it is necessary a deeper evaluation of measures to reduce malabsorption, since only these drugs are used during last the four months of treatment

Recomendações para rastreamento de Tuberculoses Latente (TBL) em pacientes que receberão tratamento com antagonistas do TNF-alfa (anti- TNF) permanecem controversas para regiões endêmicas Objetivo: Esse estudo buscou demonstrar a eficácia em longo prazo do rastreamento e tratamento da TBL em pacientes portadores de Artrite Reumatoide (AR) recebendo anti-TNF. Métodos: 202 pacientes com AR, antes do início do anti-TNF, foram rastreados para TBL por meio do teste tuberculínico (TT), Radiografia de tórax (RX) e história de prévia de exposição à tuberculose (EXP). Todos os pacientes foram seguidos com intervalos de um a três meses. Resultados: 85 pacientes (42%) foram tratados com um único agente anti-TNF e 117 pacientes (58%) mudaram de anti-TNF uma ou duas vezes. O rastreamento para TBL foi positivo em 66 pacientes, 44 apresentaram TT positivo, 23 apresentavam história de exposição (EXP), e 14, alterações radiográficas (RX). EXP isoladamente foi responsável por 14 diagnósticos em pacientes TT negativos. Pacientes portadores de TBL receberam tratamento com Isoniazida (300 mg/dia por seis meses) e nenhum deles desenvolveu TB. Durante os seguimentos, o TT foi repetido em 51 pacientes. A conversão foi observada em cinco: três foram diagnosticados com TBL e dois com TB ativa (14 e 36 meses após receber terapia anti-TNF), sugerindo nova exposição a TB. Conclusão: O rastreamento e tratamento da TBL antes do início da terapia com anti-TNF é efetiva em regiões endêmicas, e reforça a relevância da história de contato com TB para o diagnóstico da TBL em pacientes com AR / Recommendations for screening of latent tuberculosis infection (LTBI) in patients eligible for anti-TNF agents remain unclear in endemic regions. Objective: This study aimed to evaluate the long-term efficacy of LTBI screening/treatment in patients with rheumatoid arthritis (RA) receiving TNF blockers. Design: 202 RA patients were screened for LTBI prior to receiving anti-TNF treatment, by means of tuberculin skin test (TST), chest radiography (X-Ray), and history of tuberculosis exposure (EXP). All subjects were regularly followed at 1- to 3-month intervals. Results: Eighty-five patients (42%) were treated with a single anti-TNF agent, and 117 patients (58%) switched anti-TNF agents once or twice. LTBI screening was positive in 66 patients, 44 presented positive TST, 23 had a history of EXP, and 14, abnormal X-Ray. Exposure alone accounted for LTBI diagnosis in 14 patients with negative TSTs. LTBI patients were treated with Isoniazid (300 mg/day during six months) and none developed TB. During follow up, TST was repeated in 51 patients. Conversion was observed in five: three were diagnosed with LTBI and two with active TB (14 and 36 months after receiving anti-TNF therapy, suggesting new TB exposure). Conclusion: LTBI screening and treatment prior to anti-TNF treatment is effective in endemic areas and reinforces the relevance of contact history for diagnosing LTBI in RA patients

Submitted by Rosivalda Pereira (mrs.pereira@ufma.br) on 2017-06-02T20:34:02Z No. of bitstreams: 1 KayniLima.pdf: 2329691 bytes, checksum: f4483166f9b35c9a8cce0606f988ddb5 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-02T20:34:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 KayniLima.pdf: 2329691 bytes, checksum: f4483166f9b35c9a8cce0606f988ddb5 (MD5) Previous issue date: 2016-07-27 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / The present work describes the development of a novel platform for the electrocatalysis of isoniazid (INH) employing a glassy carbon electrode (GCE) modified with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (DDQ) adsorbed on reduced graphene oxide (rGO). The modified electrode (GCE/OGr/DDQ) was covered with a Náfion® film to avoid the leaching out of the composite from electrodic surface. The materials rGO, DDQ and rGO/DDQ were characterized by Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) and the analytical response of the sensor for the analyte was studied by cyclic voltammetry (CV) and amperometry techniques. The sensor showed excellent electrocatalytic activity for INH oxidation with a decrease in the overpotential about 660 mV vs Ag/AgCl and anodic peak current about 4 times higher than the observed response at an electrode unmodified. The increase of the reaction rate for INH was attributed to the efficient electron transfer between the studied specie and immobilized material on the surface of the GCE surface. The number of electrons determined in the INH oxidation process on the modified electrode was equal to 2. Under the optimized operational and experimental conditions, the sensor showed a wide linear range for INH from 0.5 to 380 µmol L-1 for n = 16 (r2 = 0.999); good sensibility and limit of detection equal to 0.42 µA µmol-1 L, and 0.15 µmol L-1, respectively. The proposed sensor was successfully applied for INH determination in drug samples used in the tuberculosis treatment and results obtained in studies of addition and recovery showed that the proposed method has good accuracy with recovery values between 98.46 and 101 % to INH. / O presente trabalho descreve o desenvolvimento de uma nova plataforma para a eletrocatálise de isoniazida (INH) empregando um eletrodo de carbono vítreo (ECV) modificado com 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ) adsorvido em óxido de grafeno reduzido (OGr). O eletrodo modificado (ECV/OGr/DDQ) foi coberto com um filme de náfion® para evitar o lixiviamento do compósito da superfície eletródica. Os materiais OGr, DDQ e OGr/DDQ foram caracterizados por Espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) e a resposta analítica do sensor para o analito foi estudada através das técnicas voltametria cíclica (CV) e amperometria. O sensor apresentou uma excelente atividade eletrocatalítica para a oxidação de INH com uma diminuição do sobrepotencial cerca de 660 mV vs Ag/AgCl e corrente de pico anódica quatro vezes maior que a resposta observada em um eletrodo não modificado. O aumento na velocidade de reação para a INH foi atribuído à eficiente transferência eletrônica entre a espécie estudada e os materiais imobilizados na superfìcie do ECV. O número de elétrons determinado no processo de oxidação de INH sobre o eletrodo modificado foi igual a 2. Sob as condições experimentais e operacionais otimizadas, o sensor apresentou uma relação linear para a INH de 0,5 à 380 µmol L-1 para n=16 (r2 = 0,999); boa sensibilidade e limite de detecção igual a 0,42 µA µmol-1 L e 0,15 µmol L-1, respectivamente. O sensor proposto foi utilizado com sucesso para a determinação INH em amostras de medicamentos utilizadas no respectivo tratamento da tuberculose e os resultados obtidos nos estudos de adição e recuperação mostraram que o método proposto apresenta boa exatidão com valores de recuperação entre 98,46 e 101% para a INH.

Os métodos termo-analíticos são ferramentas úteis na avaliação da compatibilidade entre fármacos e adjuvantes, com destaque à calorimetria exploratória diferencial. Neste trabalho foram avaliados a compatibilidade e o comportamento térmico entre a isoniazida e adjuvantes tecnológicos primários usualmente empregados em formas farmacêuticas sólidas. A compatibilidade foi examinada por meio da preparação de misturas físicas binárias do tipo fármaco/adjuvante. Foi investigada também a influência da granulação por via úmida e do processo de compactação para as misturas de isoniazida e adjuvantes com função de material de enchimento e carga e deslizante. A isoniazida apresentou um comportamento térmico não encontrado na literatura. Os adjuvantes avaliados foram: ácido esteárico, amido, celulose microcristalina, crospovidona, croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal estearato de magnésio, glicolato de amido sódico, hipromelose, lactose, manitol, polidona e talco. Para as misturas físicas, a maioria dos adjuvantes mostrou-se compatível com o fármaco em questão. Foram verificadas interações com o ácido esteárico, o glicolato de amido sódico, a lactose, o manitol e a povidona. A isoniazida mostrou a formação de uma mistura eutética com o manitol e de interação química com a lactose. A agregação por via úmida e o processo de compactação não mostraram influências adicionais na compatibilidade das misturas avaliadas. Os resultados observados foram confirmados por métodos não-térmicos como difratometria de raios X, espectroscopia de infravermelho e ressonância nuclear magnética. / Thermo-analytical methods, and specially Differential Scanning Calorimetry, are useful support for the evaluation of compatibility between drug substances and pharmaceutical excipients. In this work were studied the compatibility and the thermal behavior of isoniazid and pharmaceutical excipients, commonly used for the formulation of solid dosage forms. Colloidal silicon dioxide, corn starch, crospovidone, hypromellose, lactose, magnesium stearate, mannitol, microcrystalline cellulose, povidone, sodium croscarmellose, sodium starch glycolate, stearic acid and talc were the excipients employed in these experiments. The compatibility was analyzed testing binary physical drug/excipient admixtures. The effect of wet granulation and compression was also investigated, in this case especially between isoniazid, fillers and lubricant. For almost all excipients no incompatibilities with isoniazid were observed. Interactions were detected when the drug substance was added to stearic acid, sodium starch glycolate, lactose, mannitol and povidone. Isoniazid formed a euthetic mixture with mannitol, whereas a possible chemical reaction occurred between isoniazid and lactose. Wet granulation and compaction of the tested admixtures did not affect the results observed above. These observations were confirmed by non-thermal techniques, such as X-Ray diffractometry, infrared spectroscopy and nuclear magnetic resonance.

Made available in DSpace on 2016-04-04T12:26:00Z (GMT). No. of bitstreams: 2 2.pdf: 3729000 bytes, checksum: 78661b59dc7c742033ca6ce5a153cc47 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2013 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / O crescimento do número de casos de tuberculose no Brasil fez com que o Governo Federal desenvolvesse uma política nacional de controle da tuberculose que possibilitasse melhorar e prolongar a qualidade de vida dos indivíduos infectados. Esta política inclui, entre várias outras iniciativas, o aumento na adesão de pacientes com um tratamento terapêutico adequado utilizando Formulações de Doses Fixas Combinadas (FDC), contendo os fármacos aos quais o bacilo de Koch é mais sensível. Um dos pontos críticos para o desenvolvimento de tuberculostáticos é o desenvolvimento de metodologias analíticas para seu controle que sejam viáveis, eficazes e robustas, uma vez que a rifampicina um dos insumos farmacêuticos ativos (IFAs) da associação apresenta características peculiares como a sua baixa estabilidade em solução, o que pode levar à formação de muitos produtos de degradação. O presente estudo tem por objetivo otimizar e validar uma metodologia analítica que seja adequada à rotina de um laboratório de controle de qualidade para a determinação dos fármacos isoniazida e rifampicina (ambos IFAs da formulação) e suas substâncias relacionadas, associados em comprimidos de dose fixa combinada para serem utilizados no tratamento dos casos da tuberculose e serem distribuídos pelo Sistema Único de Saúde. Para tanto, foi otimizada e validada uma metodologia analítica utilizando a técnica de cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) capaz de determinar não só o teor dos insumos farmacêuticos ativos (IFAs) presentes na formulação, mas também de quantificar as suas substâncias relacionadas. Um estudo de estabilidade de longa e acelerada durações também foi conduzido e a metodologia analítica otimizada e validada foi usada para avaliação dos comprimidos, mostrando sua capacidade de detectar o esperado decaimento do teor dos IFAs e o aumento no teor de suas substâncias relacionadas. Posteriormente, houve a transferência do método para a técnica de cromatografia líquida de ultraeficiência (CLUE), visando uma análise cromatográfica em tempo mais curto e uma maior sensibilidade do método. Essa metodologia utilizando a técnica de CLUE também foi validada. / As the number of tuberculosis (TB) cases in Brazil is rising, the brazilian Government implemented a national policy for TB control that would enable to improve and endure the quality of life in infected individuals. This policy includes, among many actions, the increase of the patient’s adhesion by a therapeutic treatment using suitable formulations of Fixed Dose Combination (FDC) including drugs to which M. tuberculosis is more sensitive. One critical point for FDC formulation development is the establishment of viable, effective and robust analytical methods for its quality control, since rifampicin – one of the formulation’s active pharmaceutical ingredient (API) – has particular characteristics such as its low stability in aqueous solution, which can lead to formation of many degradation products. This study aims to optimize and validate an analytical methodology for the determination of isoniazid and rifampicin (both APIs in the formulation) and their related substances en tablets with fixed dose. This medicines will be distributed by the national health system for the treatment of tuberculosis patients. Therefore, an analytical method was optimized and validated using the technique of high performance liquid chromatography (HPLC) that can evaluate not only the dosage of APIs in the formulation, but also to determine their related substances. A stability study of accelerated and long durations was also conducted and the optimized analytical method was used to evaluate the tablet, showing its ability to detect the expected reduction of API dosage and the increase in the amount of its related products. Later, an upgrade of the optimized and validated method to ultra-high performance liquid chromatography (UPLC) was succefully performed, with the reduced chromatographic analysis time and increased sensitivity. This UPLC methodology has also been validated.

Os métodos termo-analíticos são ferramentas úteis na avaliação da compatibilidade entre fármacos e adjuvantes, com destaque à calorimetria exploratória diferencial. Neste trabalho foram avaliados a compatibilidade e o comportamento térmico entre a isoniazida e adjuvantes tecnológicos primários usualmente empregados em formas farmacêuticas sólidas. A compatibilidade foi examinada por meio da preparação de misturas físicas binárias do tipo fármaco/adjuvante. Foi investigada também a influência da granulação por via úmida e do processo de compactação para as misturas de isoniazida e adjuvantes com função de material de enchimento e carga e deslizante. A isoniazida apresentou um comportamento térmico não encontrado na literatura. Os adjuvantes avaliados foram: ácido esteárico, amido, celulose microcristalina, crospovidona, croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal estearato de magnésio, glicolato de amido sódico, hipromelose, lactose, manitol, polidona e talco. Para as misturas físicas, a maioria dos adjuvantes mostrou-se compatível com o fármaco em questão. Foram verificadas interações com o ácido esteárico, o glicolato de amido sódico, a lactose, o manitol e a povidona. A isoniazida mostrou a formação de uma mistura eutética com o manitol e de interação química com a lactose. A agregação por via úmida e o processo de compactação não mostraram influências adicionais na compatibilidade das misturas avaliadas. Os resultados observados foram confirmados por métodos não-térmicos como difratometria de raios X, espectroscopia de infravermelho e ressonância nuclear magnética. / Thermo-analytical methods, and specially Differential Scanning Calorimetry, are useful support for the evaluation of compatibility between drug substances and pharmaceutical excipients. In this work were studied the compatibility and the thermal behavior of isoniazid and pharmaceutical excipients, commonly used for the formulation of solid dosage forms. Colloidal silicon dioxide, corn starch, crospovidone, hypromellose, lactose, magnesium stearate, mannitol, microcrystalline cellulose, povidone, sodium croscarmellose, sodium starch glycolate, stearic acid and talc were the excipients employed in these experiments. The compatibility was analyzed testing binary physical drug/excipient admixtures. The effect of wet granulation and compression was also investigated, in this case especially between isoniazid, fillers and lubricant. For almost all excipients no incompatibilities with isoniazid were observed. Interactions were detected when the drug substance was added to stearic acid, sodium starch glycolate, lactose, mannitol and povidone. Isoniazid formed a euthetic mixture with mannitol, whereas a possible chemical reaction occurred between isoniazid and lactose. Wet granulation and compaction of the tested admixtures did not affect the results observed above. These observations were confirmed by non-thermal techniques, such as X-Ray diffractometry, infrared spectroscopy and nuclear magnetic resonance.