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La veille sanitaire dans le champ de la santé au travail est cruciale pour détecter l’apparition de nouveaux risques. Le réseau National de Vigilance et de Prévention des Pathologies Professionnelles (RNV3P), réseau national d’experts opérationnel depuis 2011, y participe activement. Pour cela, le RNV3P a déployé plusieurs méthodes pour détecter les nouveaux risques : émergence clinique et émergence statistique. La méthode des mesures de disproportion couramment utilisée dans le domaine de la pharmacovigilance a déjà été appliquée avec succès aux données du RNV3P. Néanmoins, une limite importante peut être soulevée. Les professionnels de santé déclarant les expositions qui leur semble liées à la pathologie déclarée, nous pouvons légitimement suspecter l'existence d'un biais de sélection de ces expositions : l'exposition la plus reconnue par le monde professionnel sera forcément déclarée. Pour tenter de maîtriser ce biais, nous avons proposé d’appliquer les matrices emploi / exposition (MEE) sur les données du RNV3P et d’examiner leur impact sur les mesures de disproportion. Dans un premier temps, nous avons testé la faisabilité de l’application des MEE au RNV3P et leur apport. Pour cela, 3 MEE issues du programme Matgéné ont été appliquées (benzène, poussières respirables de silice cristalline libre et solvants chlorés). Les données d’exposition rapportées respectivement par les experts et par la MEE ont été comparées en particulier pour des associations bien connues comme la silicose/silice ou les maladies hématopoïétiques/benzène, et pour des associations moins connues ou douteuses comme la sclérose systémique/silice et les maladies hématopoïétiques/solvants chlorés (trichloréthylène). Dans un second temps, nous avons appliqué les mesures de disproportion de type fréquentielle et bayésienne en comparant les résultats obtenus par les experts et les MEE pour trois nuisances : silice, trichloroéthylène et tétrachloroéthylène. Au final, les MEE permettent de rapporter plus d’expositions que les experts pour chaque nuisance testée et ce d’autant plus que l’association est peu connue. Cet apport d’information permet la génération de nouveaux signaux avec les mesures de disproportion qu’il est intéressant de discuter et d’explorer avec des experts / Health surveillance in the field of occupational health is crucial to detect the emergence of new risks The National Network of Vigilance and Prevention of Occupational Pathologies (RNV3P), a national network of experts operating since 2011, actively participates in. The RNV3P has deployed several methods to detect new risks: clinical emergence and statistical emergence. In the latter case, the disproportionate measures used in the field of pharmacovigilance have been successfully applied to RNV3P. Nevertheless, an important limitation can be raised. As health professionals report exposures associated with the declared pathology, we can legitimately suspect the existence of a selection bias: the most well known exposures of the professional community inevitably are most liable to be more frequently declared. To try to control this bias, we proposed to apply job / exposure matrices (JEM) on the data of the RNV3P and to examine their impact on the measures of disproportion. Initially, we tested the feasibility of applying MEE to the RNV3P data and their contribution. For this, 3 JEMs from the Matgéné program were applied (benzene, free crystalline silica breathing dusts and chlorinated solvents). The exposure data reported by the experts and the JEM were compared in particular for well-known associations such as silicosis / silica or hematopoietic / benzene diseases, and for less known or doubtful associations such as systemic sclerosis and hematopoietic diseases / chlorinated solvents (trichloroethylene). Secondly, we applied the frequency and Bayesian disproportion measures by comparing the results obtained for experts and JEM and for three nuisances: silica, trichloroethylene and tetrachloroethylene. In summary, MEE help to provide more exposure than the experts for each tested chemicals and especially if the association is little known. These new data allow the generation of new signals with the disproportion measures that it is interesting to discuss and explore with experts

Notre avons étudié le rôle de la profession et des expositions professionnelles aux solvants pétroliers et chlorés dans deux études épidémiologiques sur les facteurs de risque professionnels des cancers du sein chez l'homme et chez la femme. A l’inverse du cancer du sein féminin (50000 nouveaux cas par an en France), le cancer du sein chez l’homme est un cancer rare (<500 cas par an). Il constitue cependant un modèle intéressant pour l’étude des expositions professionnelles qui sont généralement plus élevées chez l’homme que chez la femme. Chez les hommes, nos résultats suggèrent un risque de cancer augmenté chez les mécaniciens de véhicules à moteur et un rôle cancérogène des solvants tels que le benzène et le trichloréthylène. Chez les femmes, malgré des risques élevés mais non significatifs dans plusieurs professions, aucune association avec les expositions aux solvants n’était mise en évidence pour les faibles niveaux d’exposition observés. / We have investigated the role of the occupation and of occupational exposures to petroleum and chlorinated solvents using the data of two epidemiological studies on occupational risk factors of breast cancers in men and in women. Unlike female breast cancer (50,000 new cases per year inFrance), cancer of male breast cancer is a rare disease (<500 cases per year). It should be seen as an interesting model for studying the effects of occupational exposures in the disease as these exposure are generally much higher in men than in women. For men, our results suggest that the risk of cancer is increased among motor vehicle mechanics and support the hypothesis of a carcinogenic effect of solvents such as benzene and trichloroethylene in disease occurrence. In women, several occupations were at increased risk of breast cancer, but results were generally not statistically significant. No association of female breast cancer incidence with exposure to solvents was observed.

In a large population-based study among adults in northern Europe the relation between occupational exposure and new-onset asthma was studied. The study comprised 13 284 subjects born between 1945 and 1973, who answered a questionnaire 19891992 and again 19992001. Asthma was defined as Asthma diagnosed by a physician with reported year of diagnose. Hazard ratios (HR), for new-onset adult asthma during 19802000, were calculated using a modified job-exposure matrix as well as high-risk occupations in Cox regression models. The analyses were made separately for men and women and were also stratified for atopy. During the observation period there were 429 subjects with new-onset asthma with an asthma incidence of 1.3 cases per 1000 person-years for men and 2.4 for women. A significant increase in new-onset asthma was seen for men exposed to plant-associated antigens (HR 3.6; 95% CI [confidence interval] 1.49.0), epoxy (HR 2.4; 95% CI 1.34.5), diisocyanates (HR 2.1; 95% CI 1.23.7) and accidental peak exposures to irritants (HR 2.4; 95% CI 1.34.7). Both men and women exposed to cleaning agents had an increased asthma risk. When stratifying for atopy an increased asthma risk were seen in non-atopic men exposed to acrylates (HR 3.3; 95% CI 1.47.5), epoxy compounds (HR 3.6; 95% CI 1.67.9), diisocyanates and accidental peak exposures to irritants (HR 3.0; 95% CI 1.27.2). Population attributable risk for occupational asthma was 14% for men and 7% for women. This population-based study showed that men exposed to epoxy, diisocyanates and acrylates had an increased risk of new-onset asthma. Non-atopics seemed to be at higher risk than atopics, except for exposure to high molecular weight agents. Increased asthma risks among cleaners, spray painters, plumbers, and hairdressers were confirmed.

Objective: To determine the association between smoking and occupational exposures, and DNA methylation levels in the lung cancer-related genes, AHRR and F2RL3. Methods: CARTaGENE is the largest ongoing prospective cohort study in Quebec, Canada. Currently, a nested case-control study in CARTaGENE is examining the association between AHRR and F2RL3 gene methylation and lung cancer risk (200 cases; 400 controls). Using the methylation data measured from this nested case-control study, information on participants’ smoking behavior and longest-held occupation were obtained from questionnaires. Information on smoking status and, where applicable, the average number of cigarettes smoked, duration of smoking, and time since cessation, was parameterized into a cumulative smoking index (CSI, continuous). Occupational exposures were estimated using the Canadian Job Exposure Matrix. Eighteen agents present in the occupational environment that are also found in cigarette smoke were of interest. In DNA isolated from blood samples collected at baseline, methylation ratios of 40 CpG sites in the AHRR and F2RL3 genes were measured using the Sequenom Epityper. In each gene, average methylation levels across all CpG sites were calculated and parametrized as a continuous variable. Separate least squares regression models were used to estimate the associations between smoking and occupational exposures, and AHRR and F2RL3 methylation levels while adjusting for potential confounders identified using directed acyclic graphs. Results: In both genes, smoking was associated with lower average methylation levels after adjusting for confounding factors (AHRR: -0.014 per standard deviation increase in CSI, 95% CI: -0.019, -0.010; F2RL3: -0.019 per standard deviation increase in CSI, 95% CI: -0.025, -0.012). No association was found between the selected occupational exposures and average DNA methylation levels in the two genes. Conclusion: Our findings support the hypothesis that tobacco smoking is associated with DNA hypomethylation of the AHRR and F2RL3 genes. / Objectif: Déterminer l’association entre le tabagisme et les expositions professionnelles, et les niveaux de méthylation dans les gènes AHRR et F2RL3, deux gènes impliqués dans le cancer du poumon. Méthodes : CARTaGENE est la plus grande étude de cohorte prospective au Québec, Canada. Actuellement, une étude de cas-témoin nichée dans CARTaGENE examine l’association entre la méthylation des gènes AHRR et F2RL3 et le risque de cancer du poumon (200 cas; 400 témoins). En utilisant les données de méthylation mesurées à partir de cette étude de cas-témoin nichée, les informations à propos du comportement tabagique et de l’emploi avec la plus longue durée des participants ont été obtenues à partir de questionnaires. Les informations concernant le statut tabagique, le nombre moyen de cigarettes fumées, la durée du tabagisme et le temps depuis la cessation (quand applicable) ont été paramétrées sous la forme d’un index cumulatif de tabagisme (continu). Les expositions professionnelles ont été estimées à partir de la matrice canadienne de l’exposition professionnelle. Dix-huit agents présents dans les milieux professionnels et également présents dans la fumée de tabac ont été retenus. Les ratios de méthylation de 40 sites CpG dans les gènes AHRR et F2RL3 ont été mesurés avec le Sequenom Epityper. La moyenne des ratios de méthylation de tous les sites CpG a été calculée par gène et paramétrée comme une variable continue. Des modèles séparés de régression des moindres carrés ont été utilisés pour estimer les associations entre chacun des facteurs de risque et les niveaux de méthylation des gènes AHRR et F2RL3 tout en ajustant pour des variables confondantes identifiées à l’aide de graphes acycliques dirigés. Résultats : Le tabagisme est associé avec des niveaux moyens de méthylation plus faible dans chacun des gènes après ajustement pour les variables confondantes (AHRR : -0.014 par augmentation de l’écart-type de l’index cumulatif de tabagisme, 95% IC : -0.019, -0.010; F2RL3 : -0.019 par augmentation de l’écart-type de l’index cumulatif de tabagisme, 95% IC : -0.025, -0.012). Aucune association n’a été observée entre les expositions occupationnelles sélectionnéeset les niveaux de méthylation dans ces deux gènes. Conclusion : Nos observations indiquent que le tabagisme est associé avec une hypométhylation des gènes AHRR et F2RL3.

Thèse en cotutelle internationale (Université Paris-Saclay) / Thesis completed under international cotutelle (Université Paris-Saclay) / CONTEXTE : Des résultats issus d'études sur les migrants suggèrent que les facteurs de risque environnementaux peuvent jouer un rôle dans la pathogenèse du cancer du sein, de l'ovaire et du poumon. Néanmoins, le rôle de ces facteurs dans l’étiologie de ces cancers reste mal connu. Les facteurs de risque professionnels chez les femmes ont été relativement peu étudiés malgré la proportion importante de la main-d'œuvre féminine à travers le monde. Peu d'études ont en effet examiné les professions fréquentes chez les femmes et les risques professionnels liés aux cancers féminins. OBJECTIFS : Etudier les associations entre 1) la profession, les expositions professionnelles et le cancer de l'ovaire, 2) les expositions professionnelles et le cancer du sein, et 3) la profession, les expositions professionnelles et le cancer du poumon. METHODES : Les données de trois études cas-témoins réalisées en population générale chez des femmes au Canada et en France qui disposaient d’informations sur l'historique professionnel ont été utilisées : l'étude PROVAQ sur le cancer de l'ovaire (491 cas, 897 témoins), l'étude CECILE sur le cancer du sein (1 206 cas, 1 294 témoins) et l'étude WELCA sur le cancer du poumon (731 cas, 751 témoins). Dans ces trois études, un hygiéniste industriel a codé la profession de chaque emploi de chaque participante. Les codes de profession ont été croisés avec une matrice emplois-expositions canadienne afin d’estimer les expositions professionnelles aux agents les plus répandus. La relation entre l'exposition à chacun des agents et le risque de cancer a été évaluée : 29 agents pour le cancer de l'ovaire, 49 agents pour le cancer du sein et 41 agents pour le cancer du poumon. Pour les cancers de l'ovaire et du poumon, les risques associés aux professions les plus fréquemment rencontrées ont également été étudiés. Les associations avec le risque de cancer pour les professions et les expositions professionnelles ont été estimées par régression logistique et en ajustant pour des facteurs de confusion, identifiés à l'aide de graphes acycliques dirigés. RESULTATS : Des risques accrus de cancer de l'ovaire ont été suggérés pour les professions dans le domaine de la comptabilité, de la vente, de la coiffure et de la couture, ainsi que pour les expositions aux agents chimiques utilisés dans les métiers de la coiffure. Pour le cancer du sein, les expositions professionnelles aux poussières de fibres textiles, aux solvants organiques, aux hydrocarbures aromatiques polycycliques, aux poussières de plastique et aux fumées de pyrolyse, étaient associées à des augmentations du risque. Les odds ratios différaient selon les sous-types de cancer du sein et en fonction du statut ménopausique pour certains agents. Pour le cancer du poumon, des odds ratios élevés ont été observés dans les métiers de l'enseignement, les professions libérales, chez les cols-blancs, la vente et les services. Des associations étaient également observées avec de nombreuses expositions professionnelles, en cohérence avec des études antérieures chez les femmes, telles que les fumées de cuisson, le formaldéhyde, les solvants organiques, les hydrocarbures aromatiques polycycliques, les métaux et les peintures/vernis. Les risques de cancer du poumon pour certains agents semblaient différer selon le statut tabagique. CONCLUSIONS : Certaines professions et expositions professionnelles peuvent être associées à des risques accrus de cancer de l'ovaire, du sein et du poumon chez les femmes. Du fait de la nature exploratoire du travail, d'autres recherches chez des femmes en population générale doivent être menées afin de confirmer ces résultats. Des études portant sur des échantillons plus importants et l’évaluation des expositions par experts, permettant d’utiliser des méthodes statiques avancées, pourraient être utiles pour identifier le rôle spécifique de certaines expositions professionnelles dans le risque de cancer. / BACKGROUND: Evidence from migrant studies suggests that environmental risk factors may play a role in the pathogenesis of breast, ovarian, and lung cancers, yet the etiology of these cancers remains poorly understood. Women account for a significant proportion of the labour force worldwide, yet research on occupational hazards of female workers is limited. Few studies have examined occupations common to women and occupational risks in relation to female cancers. OBJECTIVES: The specific objectives of the thesis were: 1) to study the association between occupation, occupational exposures and ovarian cancer, 2) to study the association between occupational exposures and breast cancer, and 3) to study the association between occupation, occupational exposures and lung cancer in women. METHODS: Data from three population-based case-control studies on women in Canada and France that collected occupational history information was used to achieve the objectives: the PROVAQ study on ovarian cancer (491 cases, 897 controls), the CECILE study on breast cancer (1,206 cases, 1,294 controls), and the WELCA study on lung cancer (731 cases, 751 controls). In all three studies, an industrial hygienist coded the occupation of each participant’s job. Job codes were linked to the Canadian job-exposure matrix, thereby generating exposure estimates for many agents. The relationship between exposure to each of the most prevalent agents and cancer risk was assessed, specifically 29 agents for ovarian cancer, 49 agents for breast cancer, and 41 agents for lung cancer. For ovarian and lung cancers, prevalent occupations were additionally examined by comparing participants employed in an occupation for <10 years and ≥10 years vs. never employed in the occupation. Associations with cancer risk for occupations and occupational exposures were estimated using logistic regression and adjusting for minimally sufficient confounder sets, identified using directed acyclic graphs. RESULTS: Excess ovarian cancer risks were suggested for accountancy, sales, hairdressing, and sewing occupations, and for occupational exposure to agents linked to hairdressing-related occupations. Interpretations of results for single agents were limited due to multiple correlated exposures. For breast cancer, occupational exposure to agents, particularly textile fibre dusts, organic solvents, polycyclic aromatic hydrocarbons, plastic dusts and pyrolysis fumes, were potentially associated with increased risks. Relative risks were suggested to differ among breast cancer subtypes and according to menopausal status for some agents. For lung cancer, elevated odds ratios were observed for teaching, professional, white-collar, sales, and service occupations, and for numerous occupational exposures, some of which were consistent with previous studies in women, such as cooking fumes, formaldehyde, organic solvents, polycyclic aromatic hydrocarbons, metals, and paints/varnishes. Lung cancer risks for some agents were suggested to differ by smoking status. CONCLUSIONS: Certain occupations and occupational exposures may be associated with excess ovarian, breast, and lung cancer risks in women. As many odds ratios observed were imprecise, further population-based research on women is warranted to replicate findings. Studies with larger sample sizes and expert assessment information that can perform more advanced statistical methods accounting for multiple exposures may be useful in disentangling the effects of correlated agents in the estimation of cancer risk.

Contexte. Au cours du siècle, les expositions aux champs électromagnétiques se sont multipliées avec l'électricité et les moyens de télécommunications. En 2002, les champs électromagnétiques d'extrêmement basse fréquence (CEM-EBF) ont été classés comme possiblement cancérogène pour l'homme, suivis des radiofréquences en 2011. A ce jour, ce rôle cancérigène reste controversé. L'association entre les tumeurs cérébrales (TC) et l'exposition aux champs électromagnétiques a été étudiée dans une étude cas-témoins, CERENAT. Méthodes. Les sujets de plus de 16 ans, résidant dans quatre départements français, avec un diagnostic de TC posé en 2004-2006 ont été inclus, ainsi que 2 témoins appariés par cas. Le calendrier professionnel détaillé et l'utilisation du téléphone portable (TP) ont été recueillis dans un questionnaire standardisé lors d'un entretien en face-à-face afin d'estimer l'exposition aux CEM-EBF (par l'application d'une matrice emploi-exposition), et aux radiofréquences. Résultats. L'étude a inclus 596 cas et 1192 témoins. Aucune association n'a été observée entre l'exposition aux CEM-EBF et les gliomes ou les méningiomes. Pour les neurinomes, le risque augmentait avec l'exposition, non significativement, atteignant un rapport de cotes (RC)=2,7 [0,8-9,0] pour une exposition moyenne sur la vie ≥ 0,2μT. Par ailleurs, l'usage régulier du TP (O/N) n'était pas associé aux TC (RC=1,1 [0,8-1,4]). Cependant, une association significative était observée pour les gliomes chez les plus grands utilisateurs pour une durée cumulée des appels ≥ 896 heures (RC=2,3 [1,4-3,8]). Les risques étaient plus élevés pour les tumeurs temporales, l'utilisation professionnelle et l'utilisation urbaine du téléphone. Conclusion. Nos résultats vont dans le sens des études antérieures, montrant une association entre les tumeurs cérébrales et l'utilisation importante du TP; et l'absence d'association avec l'exposition aux CEM-EBF. Cependant, le lien entre CEM-EBF et neurinomes reste à explorer, de même que le suivi à plus long terme des effets du TP. / Context. During the century, exposure to electromagnetic fields have increased with electricity and telecommunications facilities. In 2002, extremely low frequency electromagnetic fields (ELF-EMF) have been classified as possibly carcinogenic to humans, followed by radiofrequencies in 2011. To date, this carcinogenic role remains controversial. We investigated the association between brain tumors and exposure to electromagnetic fields in a case-control study, CERENAT. Methods. Subjects over 16 years, living in four French areas, with a diagnosis of brain tumor in 2004-2006 were included, with 2 matched controls per case. The detailed occupational history and mobile telephone use were collected in a standardized questionnaire during a face- to-face interview to estimate exposure to ELF-EMF (using job-exposure matrix) and to radiofrequencies. Results. The study included 596 cases and 1192 controls. No association was observed between exposure to ELF-EMF and gliomas or meningiomas. For neuromas, the risk increased with exposure, not significantly, reaching an odds ratio (OR)=2.7 [0.8 - 9.0] for a life-long mean exposure ≥ 0.2 μT. Moreover, regular use of mobile phone (Y/ N) was not associated with brain tumor (OR=1.1 [0.8 - 1.4]). However, a significant association was observed for gliomas in the heaviest users when considering a life-long cumulative duration of calls ≥ 896 hours (OR=2.3 [1.4 - 3.8]). Risks were higher for temporal tumors, occupational or urban mobile phone use. Conclusion. Our results are consistent with previous studies showing an association between brain tumors and the extensive use of MP, and no association with exposure to ELF-EMF. However, the association between ELF-EMF and neuromas remains to be explored, as well as the follow of mobile phone effects in the long term.

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