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Les rhumatismes inflammatoires juvéniles sont des maladies chroniques débutant avant l’âge de 16 ans. Comprennent des pathologies classées dans un continuum, allant de la dérégulation de l’immunité innée à la dérégulation de l‘immunité adaptative. L’arthrite juvénile idiopathique (AJI) reste la plus fréquemment diagnostiqué. Les options thérapeutiques se sont élargies à partir des années 2000 avec le développement des thérapies ciblées, les biothérapies, associés aux traitements standard utilisés en rhumatologie pédiatrique (ex : anti-inflammatoires non stéroïdiens, corticostéroïdes, méthotrexate, et autres immunosuppresseurs). L’objectif de ce travail de thèse était d’estimer la relation bénéfice-risque des biothérapies utilisés dans les rhumatismes inflammatoires juvéniles à partir des essais cliniques randomisés (ECR) et d’explorer la tolérance à long cours à partir des essais observationnels. Premièrement, en utilisant une approche méta-analitique, les données des ECR en double aveugle contre placebo ou en ouvert dans l’AJI ont été analysées pour modéliser la relation bénéfice-risque des biothérapies avec le bénéfice net. Pour cela, l’efficacité clinique, mesuré par un score composite clinique et biologique (ACRped30), a été confronté à la tolérance clinique pendant la phase randomisée des ECR. Le critère de tolérance était la survenue d’un évènement indésirable (EI) grave (EIG). La balance bénéfice-risque reste favorable pour les biothérapies. Cependant, ces résultats sont limités par le suivi de faible durée, qui peut sous-estimer l’incidence des EI. Deuxièmement, nous avons conduit une étude observationnelle pour étudier la tolérance à moyen et long-terme des biothérapies utilisant les EI et les EIG décrits dans une base de données multicentrique rétrospective. La sécurité globale des biothérapies a été acceptable chez les enfants atteints de rhumatismes inflammatoires. Nous avons observé une variation des EIG au cours du temps et que la prescription concomitante des immunosuppresseurs a représenté un risque indépendant pour la survenue des EI. Afin d’explorer ces éléments et connaître la tolérance au long-terme, une méta-analyse des études observationnelles a été fait. Nous avons utilisé les EIG pour étudier précisément la tolérance à court et à long terme / Juvenile inflammatory rheumatism is a chronic disease that begins before the age of 16. Includes conditions classified along a continuum, ranging from the deregulation of innate immunity to the deregulation of adaptive immunity. Juvenile idiopathic arthritis (JIA) remains the most frequently diagnosed disease. Therapeutic options have expanded since the 2000s with the development of targeted therapies: biological agents (BAs). They can be combined with standard treatments used in paediatric rheumatology (e.g. non-steroidal anti-inflammatory drugs, corticosteroids, methotrexate, and other immunosuppressive drugs). The objective of the work of this thesis was to model the benefit-risk balance of BAs used in JIA from randomized clinical trials (RCTs) and to explore long-term tolerance from observational trials. First, using a meta-analytical approach, the data from double-blind, placebo-controlled or open RCTs in JIA were analysed for modelling the benefit-risk balance of BAs. For this purpose, the efficacy measured by a composite clinical and biological score (ACRped30), was compared with clinical safety during the randomized phase of RCTs. Safety criterion was the occurrence of adverse events (AEs). The risk-benefit balance remains favourable for biotherapies. However, these results are limited by the short follow-up period, which may underestimate the incidence of AEs. Second, we conducted an observational study to investigate the medium- and long-term safety of biotherapies using AEs and serious AEs described in a retrospective multicentre database. The overall safety of biotherapies has been acceptable in children with inflammatory rheumatic diseases. We observed a variation in the SAEs over time and that the concomitant prescription of immunosuppressants represented an independent risk for the occurrence of AEs. In order to explore these elements and long-term safety, a meta-analysis of observational studies was conducted. We used the SAEs to study precisely the short and long-term tolerance

Juvenil idiopatisk artrit (JIA) är en autoimmun reumatisk sjukdom som drabbar barn före 16 års ålder. Den vanligaste varianten är oligoartikulär JIA, vilket innebär att den påverkar två till fyra leder med symptom så som svullnad, ömhet, stelhet, rodnad eller nedsatt motorik. Oligoartikulär JIA är även associerad med uveit, vilket är en autoimmun ögonsjukdom som förstör synen. Sjukdomen är i nuläget dåligt förstådd och forskning behövs för att kunna identifiera markörer som kan användas för diagnostik. Enzymkopplad immunadsorberande analys (ELISA) är inom vårdens laborativa arbete en mycket vanlig metod för att undersöka patienters serum och identifiera specifika markörer som tyder på sjukdom. En ELISA kan utföras på olika sätt beroende på om den letar efter antigen eller antikroppar. Syftet med denna studie var att optimera en indirekt ELISA för detektion av autoantikroppar och genomföra en metodjämförelse med en redan väl undersökt kulbaserad autoantikroppsmetod. Studien omfattar 14 serumprov från olika patienter och använder sig av rekombinant framställda protein epitope signature tag (PrEST)-antigener för att identifiera autoantikroppar. PrEST-antigener består av ett humant variabelt proteinsegment och en protein-tag som består av ett albuminbindande protein (ABP) med en N-terminal HIS-tag (His6ABP). För att förhindra ospecifik inbindning till His6ABP-delen av PrEST-antigenerna så framställdes His6ABP, med vilket serum inkuberades innan de undersöktes med ELISA. Då resultatet tolkades binärt kunde stor likhet ses mellan de två olika metoderna för samtliga PrEST-antigener som undersöktes, vilket innebär att metoden kan fortsätta utforskas. Resultatet visade också att His6ABP-delen skulle kunna orsaka korsreaktivitet, vilket dock inte är något negativt för metodens validitet. / Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is an autoimmune rheumatic disease that affects children before the age of 16. The most common variant is oligoarticular JIA, which means it affects two to four joints with symptoms such as swelling, tenderness, stiffness, redness, or reduced mobility. Oligoarticular JIA is also associated with uveitis, an autoimmune eye disease which damage eyesight. The disease is currently poorly understood, and research is needed to identify markers that can be used for diagnostics. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) is a very common method in healthcare laboratory work to examine patients' serum and identify specific markers that indicate disease. An ELISA method can be performed in different ways depending on whether it is looking for antigen or antibodies. The aim of this study was to optimize an indirect ELISA for detection of autoantibodies and conduct a method comparison with an already well established bead-based autoantibody array method. The study included 14 sera samples from different patients and used recombinantly produced protein epitope signature tag (PrEST) antigens to identify autoantibodies. PrEST antigens consist of a human variable protein segment and a protein tag consisting of albumin binding protein (ABP) with an N-terminal HIS-tag (His6ABP). To prevent non-specific binding to the His6ABP portion of the PrEST antigens, His6ABP were recombinantly produced and used for pre-absorption of serum before being examined by ELISA. When the result was interpreted binary, great similarity could be seen between the two different methods for all PrEST antigens examined, which calls for further exploring of the method. The result also showed that the His6ABP part could possibly cause cross-reactivity, which is interesting but doesn’t affect the validity of the method.

Contexte Un objectif important de la prise en charge de l'arthrite juvénile oligoarticulaire serait d'altérer le cours de la maladie à l'aide d'une thérapie hâtive. Nous avons étudié l'effet des injections intra-articulaires de corticostéroïdes hâtives sur les chances d'atteindre un décompte d'articulation active de zéro et une maladie inactive. Méthode Les données démographiques, cliniques et thérapeutiques des patients avec oligoarthrite juvénile enrôlés dans une étude prospective longitudinale pancanadienne ont été collectées pendant 2 ans. Une injection hâtive était définie comme étant reçue dans les 3 premiers mois suivant le diagnostic. Les équations d'estimation généralisées ont été utilisées pour l'analyse statistique. Résultats Trois cent dix patients ont été inclus. Cent onze (35.8%) ont reçu une injection hâtive. Ces derniers avaient une maladie plus active lors de l'entrée dans l'étude. Les patients exposés à une injection hâtive avaient une chance similaire d'obtenir un décompte d'articulation active de zéro, OR 1.52 (IC95% 0.68-3.37), p=0.306 mais étaient significativement moins à risque d'avoir une maladie inactive, OR 0.35 (IC95% 0.14-0.88), p=0.026. Interprétation Dans cette cohorte de 310 patients avec oligoarthrite juvénile, les injections hâtives de corticostéroïdes n'ont pas mené à une probabilité plus élevée d'atteindre un décompte d'articulation active de zéro ou une maladie inactive. Des problématiques méthodologiques intrinsèques à l'utilisation de données observationnelles pour fins d'estimation d'effets thérapeutiques auraient pu biaiser les résultats. Nous ne pouvons affirmer avec certitude que les injections hâtives n'améliorent pas le décours de la maladie. Des études prospectives adressant les limitations soulevées seront requises pour clarifier la question. / Background One of the goals in oligoarticular juvenile idiopathic arthritis would be to alter the disease course with early therapy. We examined the association between early intra-articular corticosteroid injections and the achievement of an active joint count of zero and inactive disease during the first two years after study enrollment. Methods We included oligoarticular juvenile idiopathic arthritis patients enrolled into a prospective longitudinal cohort across Canada. Demographic, clinical and treatment-related information were collected. Early intra-articular corticosteroid injections was defined as having received the first injection within 3 months of diagnosis. Generalized estimating equations were used for data analysis. Results A total of 310 patients were included, of whom 111 (35.8%) received an early injection. Participants who received an early injection had more severe disease at baseline. Patients exposed to early injections had a similar chance to achieve an active joint count of zero, OR 1.52 (95%CI 0.68-3.37), p=0.306 but were significantly less likely to achieve inactive disease, OR 0.35 (95%CI 0.14-0.88), p=0.026. Interpretation In this cohort of 310 oligoarticular juvenile idiopathic arthritis patients, early intra-articular corticosteroid injections did not result in an increased risk of achieving an active joint count of zero or inactive disease. Methodological issues encountered when estimating treatment effect using observational data might have biased the estimates obtained. Firm conclusion on the inefficacy of early injections in improving outcomes in this population cannot be drawn from this study. Prospective studies addressing the limitations raised will be needed to clarify if early injections can alter the disease course.

Contexte : Les enfants atteints de maladies chroniques utilisent souvent des médecines complémentaires. Plusieurs études traitent de l’utilisation de ces traitements et des facteurs qui y sont associés chez les enfants atteints d’arthrite juvénile mais aucune étude n’est longitudinale. De plus, aucune n’a documenté l’utilisation de ces traitements chez les enfants ayant des incapacités physiques en attente de services publics de réadaptation. Objectifs : Les objectifs de cette étude étaient de déterminer la fréquence d’utilisation des médecines complémentaires chez les enfants atteints d’arthrite juvénile et d’incapacités physiques, d’évaluer leur efficacité telle que perçue par les parents et d’explorer les facteurs associés à leur utilisation. Méthodes : Une cohorte d’enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique (n=182, âge moyen : 10,2 ans) qui fréquentent des cliniques d’arthrite et une cohorte d’enfants ayant des incapacités physiques en attente de services de réadaptation publics (n=224, âge moyen : 2,6 ans) ont été suivis durant une période d’un an. L’utilisation des médecines complémentaires et la perception de leur efficacité d’après les parents ont été évaluées à l’aide de statistiques descriptives à chaque trois mois pour la cohorte d’enfants atteints d’arthrite et au début de l’étude pour la cohorte d’enfants ayant des incapacités physiques. Les facteurs associés à l’utilisation de ces traitements ont été explorés par des analyses de type GEE (« Generalized estimating equations ») et des régressions polytomique et logistique. Résultats : L’utilisation antérieure de ces médecines était de 51,1% pour les enfants atteints d’arthrite et de 15% pour les enfants ayant des incapacités physiques. Les médecines complémentaires étaient considérées comme étant efficaces dans 72% des cas par les parents d’enfants atteints d’arthrite et dans 83% des cas par les parents d’enfants ayant des incapacités physiques. Les facteurs associés à l’utilisation des médecines complémentaires chez les enfants atteints d’arthrite étaient l’utilisation antérieure des médecines complémentaires par les parents et la perception des parents que les médicaments prescrits ne sont pas utiles pour leur enfant. Chez les enfants ayant des incapacités physiques, les facteurs associés à l’utilisation des médecines complémentaires étaient l’origine culturelle canadienne, un niveau de scolarité plus élevé que le diplôme d’études secondaires et une moins bonne qualité de vie reliée à la santé. Finalement, l’utilisation des médecines complémentaires semblait associée à de moins bons résultats chez les enfants atteints d’arthrite. Conclusion: Une proportion non-négligeable des enfants participant à la présente étude ont utilisé des médecines complémentaires. Leur utilisation était plus fréquente chez les enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique, surtout chez ceux dont les parents avaient déjà utilisé les médecines complémentaires par le passé et chez ceux qui trouvaient la médication peu efficace. Chez les enfants ayant des incapacités physiques, l’utilisation des médecines complémentaires était associée à des facteurs socio-démographiques et à des besoins plus élevés en matière de santé. Les médecines complémentaires étaient considérées comme étant efficaces dans les deux cohortes mais leur utilisation était associée à de faibles résultats chez les enfants atteints d’arthrite. Ces résultats démontrent l’importance d’évaluer l’utilisation des médecines complémentaires afin de mieux renseigner les parents et de les aider à prendre les meilleures décisions possibles concernant le traitement de leur enfant. / Background: Children with chronic diseases often use complementary and alternative health care (CAHC). Several studies described the use of these treatments and the factors associated with it. However, no longitudinal studies were conducted to determine the use of these treatments over time. Furthermore, no study has evaluated CAHC use in children who were waiting for public rehabilitation services. Objective: The aim was to determine the frequency of CAHC use in children with juvenile idiopathic arthritis (JIA) and children with various physical disabilities (PD), to evaluate its effectiveness from the parents’ points of view and to explore the factors associated with their utilization. Methods: A cohort of children with JIA (n=182, mean age: 10.2 years) who attended arthritis clinics and a cohort of children with physical disabilities (n=224, mean age: 2.6 years) waiting for public rehabilitation services were followed for one year. We evaluated the use of CAHC and its effectiveness from the parents’ points of view at three month intervals for children with JIA and at the beginning of the study for children with PD, using descriptive statistics. We explored factors associated with their utilization, using GEE (“Generalized estimating equations »), polytomous and logistic regression. Results : Previous use of CAHC was 51.1% for children with JIA and 15% for children with PD. CAHC was considered beneficial in 72% of the cases by parents of children with JIA and in 83% of the cases by parents of children with PD. Factors associated with higher use of CAHC in children with JIA were previous use of CAHC by parents and lower perceived helpfulness of prescribed medications (p<0.05). In children with PD, factors associated with higher use of CAHC were Canadian cultural background, mother’s level of education higher than high school and lower health-related quality of life. Finally, in children with JIA, CAHC use was associated with worse outcomes. Conclusions: Many children in our study used CAHC. Its use was more common in children with JIA, particularly among those whose parents used it previously and found medications to be less helpful. For children with PD, use of CAHC was associated with socio-demographic factors as well as higher children’s health needs. CAHC were perceived to be beneficial in both cohorts but its use was associated with worse outcomes for children with JIA. This underlines the importance for health professionals to evaluate CAHC use in order to better inform parents, which may help them make the best decisions regarding their child’s treatment.

Modern medical practice and science involve complex phenotypic definitions. Understanding patterns of association across this range of phenotypes requires co-analysis of high-dimensional association studies in order to characterise shared and distinct elements. In this thesis I address several problems in this area, with a general linking aim of making more efficient use of available data. The main application of these methods is in the analysis of genome-wide association studies (GWAS) and similar studies. Firstly, I developed methodology for a Bayesian conditional false discovery rate (cFDR) for levering GWAS results using summary statistics from a related disease. I extended an existing method to enable a shared control design, increasing power and applicability, and developed an approximate bound on false-discovery rate (FDR) for the procedure. Using the new method I identified several new variant-disease associations. I then developed a second application of shared control design in the context of study replication, enabling improvement in power at the cost of changing the spectrum of sensitivity to systematic errors in study cohorts. This has application in studies on rare diseases or in between-case analyses. I then developed a method for partially characterising heterogeneity within a disease by modelling the bivariate distribution of case-control and within-case effect sizes. Using an adaptation of a likelihood-ratio test, this allows an assessment to be made of whether disease heterogeneity corresponds to differences in disease pathology. I applied this method to a range of simulated and real datasets, enabling insight into the cause of heterogeneity in autoantibody positivity in type 1 diabetes (T1D). Finally, I investigated the relation of subtypes of juvenile idiopathic arthritis (JIA) to adult diseases, using modified genetic risk scores and linear discriminants in a penalised regression framework. The contribution of this thesis is in a range of methodological developments in the analysis of high-dimensional association study comparison. Methods such as these will have wide application in the analysis of GWAS and similar areas, particularly in the development of stratified medicine.

Contexte: L’arthrite juvénile idiopathique (AJI) est l’une des maladies chroniques auto-immune les plus répandues chez les enfants et est caractérisée par des enflures articulaires (maladie active), de la douleur, de la fatigue et des raideurs matinales pouvant restreindre leur niveau de participation aux activités quotidiennes (par exemple: les loisirs, l’activité physique, la mobilité et les soins personnels) à la maison comme à l’école. Participer aux activités de loisirs et à l’activité physique a des bienfaits au niveau de la santé et du développement de tous les enfants et démontrent aussi des effets positifs qui réduisent les symptômes des maladies chroniques telle l’AJI. Malgré ces bienfaits la participation aux loisirs chez les jeunes avec l’AJI demeure largement sous-étudiée. Objectifs: Cette étude vise à évaluer le niveau de participation aux loisirs et à l’activité physique chez les enfants et les adolescents atteints d’AJI, ainsi qu’à identifier les facteurs liés à la maladie, la personne et l’environnement. Méthodes : L’évaluation du niveau de participation et l’exploration des facteurs associés aux loisirs et à l’activité physique ont été complétés par l’entremise d’une revue systématique de la littérature, l’analyse de données d’un échantillon national représentatif d’enfants canadiens atteints d’arthrite âgés entre 5 et 14 ans (npondéré = 4350), ainsi que l’analyse standardisée du niveau de participation aux loisirs à l’aide du Children’s Assessment of Participation and Enjoyment (n=107) et la mesure objective de l’activité physique par accéléromètre (n=76) auprès d’un échantillon d’enfants (âgés entre 8 et 11 ans ) et d’adolescents (âgés entre 12 et 17 ans) suivis en clinique de rhumatologie à l’hôpital de Montréal pour enfants, Centre Universitaire de Santé McGill. Les résultats cliniques ont été comparés à des données normatives, ainsi qu’à un groupe contrôle sans AJI. Nous avons exploré les facteurs associés avec le niveau de participation aux loisirs et à l’activité physique en utilisant les modèles de régression linéaire multiple et l’analyse hiérarchique. Résultats : Les enfants et les adolescents atteints d’AJI participent à une multitude d’activités de loisirs; cependant ils sont moins souvent impliqués dans des activités physiques et de raffinement en comparaison aux autres types d’activités de loisirs. Ceux avec l’AJI étaient en général moins actifs que leurs pairs sans arthrite et la plupart n’atteignaient pas les recommandations nationales d’activité physique. Les garçons avec l’AJI participent plus souvent à des activités physiques et moins aux activités sociales, de raffinement et de développement de soi en comparaison avec les filles ayant l’AJI. En général, être un garçon, être plus âgé, avoir une meilleure motivation pour participer aux activités de motricité globale, avoir un statut socio-économique plus élevé et être d’origine culturelle canadienne sont associés à un niveau de participation plus élevé aux activités physiques. La préférence pour les activités de raffinement, un niveau d’éducation maternelle plus élevé et être une fille étaient associés à un niveau de participation plus élevé aux activités de raffinement. Conclusion: La participation aux loisirs et à l’activité physique en AJI est un concept complexe et semble surtout être expliqué par des facteurs personnels et environnementaux. L’identification des facteurs associés aux loisirs et à l’activité physique est très importante en AJI puisqu’elle peut permettre aux professionnels de la santé de développer des interventions significatives basées sur les activités préférées des enfants, améliorer l’observance au traitement et promouvoir des habitudes de vie saine. / Background: Juvenile idiopathic arthritis (JIA), one of the most common chronic childhood autoimmune diseases, is a heterogeneous inflammatory condition characterised by joint inflammation (i.e. active disease), chronic pain, fatigue and morning stiffness, which may interfere with age-appropriate daily activities (i.e. leisure and physical activity, mobility and self-care), both at home and at school. Involvement in leisure and physical activity is beneficial to the health and development of all children and adolescents, and has also shown to help mitigate the effects of disease among those with chronic conditions such as JIA. Despite the benefits of leisure participation this subject remains vastly understudied in JIA. Objective: The aim of this thesis was to assess participation in leisure and physical activity among children and adolescents with JIA, as well as identify associated disease-related, personal and environmental factors. Methods: The assessment of patterns and exploration of potential predictors of participation in leisure and physical activity in children and adolescents with JIA was completed through a systematic review of the literature, analysis of survey data from a nationally representative sample of Canadian children with arthritis (age range = 5 to 14 years, nweighted = 4350), as well as the standardized assessment of leisure with the Children’s Assessment of Participation and Enjoyment (n=107) and the objective measurement of physical activity with accelerometer (n=76) among a clinical sample of children (age range = 8 to 11 years) and adolescents (age range = 12 to 17 years) with JIA followed at the Rheumatology clinic at the Montreal Children’s Hospital, McGill University Health Center. Clinical data were also compared to normative data and children and adolescents without JIA. We explored factors associated with participation in leisure and physical activity using multiple linear regression models and hierarchical analysis. Results: Children and adolescents with JIA participated in an array of leisure activities; however involvement was least frequent in active physical and skill-based leisure activities compared to other types of activity. Those with JIA were generally less physically active than healthy peers without JIA, and most with JIA did not meet national recommendations for physical activity. Boys with JIA were more likely to engage in physical activities, and less likely to take part in social, skill-based and self-improvement activities than girls with JIA. In general, being a boy, older age, greater mastery motivation for gross motor skills, higher socio-economic status and being of Canadian cultural background were associated with increased participation in more physical activities. Preference for skill-based activities, higher maternal education and being a girl were associated with increased participation in skill-based activities. Conclusion: Participation in leisure and physical activity in JIA is a complex concept and is mostly explained by personal and environmental factors. The identification of factors associated with leisure participation and physical activity is of utmost importance in JIA as it may aid health care professionals to tailor meaningful intervention plans based on preferred activities, improve adherence to treatment and help promote healthier lifestyles.

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