Cette thèse porte sur William Gaddis (1922-1998), écrivain majeur de la littérature américaine, traditionnellement associé à la mouvance postmoderne, et sur son premier roman The Recognitions (1955). Ce travail s’inscrit dans une perspective interdisciplinaire, il est à la croisée des champs d’étude entre la littérature, la peinture, la philosophie et l’histoire des religions. L’enjeu principal consiste à montrer que le William Gaddis de 1955 est un écrivain moderne – c’est-à-dire ni moderniste ni postmoderniste – car son premier roman l’est. La réflexion de Gaddis sur l’absence de centre, liée à la perte d’une origine stable, témoigne de sa modernité. Son ironie à l’égard du passé et sa distance critique à l’encontre de la religion et de l’esthétique souligne sa modernité. Son approche nouvelle de l’origine en art la met en évidence. De même, son étude sur le faux et l’authenticité, sur l’art et l’origine indique sa modernité. L’interaction qui se joue entre peinture et écriture dans The Recognitions contribue également à la révéler. L’acentralité, le cubisme narratif et la modernité de l’origine sont les trois concepts critiques proposés qui permettent d’analyser la modernité à l’œuvre dans The Recognitions. Ils envisagent trois variations de la modernité dans le roman qui mènent à une réflexion sur la création. / This doctoral dissertation focuses on The Recognitions (1955), which was the first novel by the major American writer, William Gaddis (1922-1998), who is generally classified as a postmodernist. By addressing this work through an interdisciplinary lens, I have chosen to place it at a crossroads between literature, painting, philosophy and the history of religions. The aim is to show that especially in Gaddis’s initial literary effort, the author can be seen as an exponent of a kind of modernity—which is not entirely modernist or postmodernist as traditionally defined--notably in his exploration of centerlessness, as articulated in the loss of a stable origin. In the same modern vein is the author’s ironic attitude toward the past and his maintaining of a certain critical distance from religion and aesthetics. His inventive approach to the theme of origins in art as well as his treatment of fakeness, forgery and authenticity highlight his modernity. In addition, his modern approach in The Recognitions will be shown to be revealed in the interplay between painterly and literary techniques and concerns. Centerlessness and cubism in the novel’s narrative techniques and the notion of origin in art are three critical concepts. They allow us to envision three variant threads of Gaddis’s modernity, opening up a profound meditation on artistic and literary creation.

Géant lusophone d'Amérique Latine et deuxième puissance agro-exportatrice mondiale, le Brésil est un pays émergent. Depuis les années 1990, de nouveaux outils de promotion de l'origine des produits agroalimentaires se développent à l'initiative du gouvernement et de la société civile. Leur foisonnement interroge les modes d'interprétation et d'appropriation de référentiels de normes internationaux et nationaux. En Europe, le lien à l'origine et l'ancrage territorial des produits locaux se sont forgés sur un temps assez long et confirment l'hypothèse de la construction sociale de la qualité. Pays du nouveau monde, la première image associée au Brésil est celle d'un pays dont la frontière agricole ne cesse d'avancer et donc a priori sans ancrage fort des populations à un territoire. Or la structure et les modes d'occupation de l'espace sont plus complexes. Ils résultent des traditions des différentes vagues d'immigration, de leur mode d'appropriation locale et de la construction d'identités spécifiques. La construction du lien à l'origine reflète l'insertion au marché international d'un pays qui, à l'heure actuelle, participe pleinement à une économie mondialisée. Aussi, la promotion de l'origine au Brésil réactualise-t-elle le regard porté sur l'agriculture brésilienne, dépassant le champ d'une agriculture d'exportation et interrogeant celui de l'économie locale et régionale. Au-delà des intérêts économiques liés à l'ouverture à l'export de marchés de niche, la revendication du local apparaît comme un indice de l'émergence d'un marché national enclin à protéger et promouvoir son patrimoine culturel et naturel ; un marché où le local fait sens pour des acteurs qui mobilisent l'origine.

La discrimination est un traitement différentiel – entendu le plus souvent au sens défavorable - et illégitime. <br />Après avoir présenté les politiques d'accès aux soins menées en France à l'égard du précaire et de l'étranger, sont analysés des entretiens et des observations menés auprès de 175 professionnels de l'accès aux soins, en France métropolitaine et en Guyane, de 2001 à 2003. <br />A partir des données métropolitaines est dressée une typologie des processus discriminatoires selon l'origine dans l'accès aux soins. Dans les deux premiers types, le professionnel justifie le traitement discriminatoire par l'altérité qu'il perçoit chez l'usager. Cette altérité est avant tout une illégitimité dans le premier type, une différence dans le second. Le troisième type est produit par des logiques structurelles, indépendamment de toute perception d'une altérité.<br />L'application de cette typologie à un contexte précisément situé, la Guyane française, permet ensuite de saisir l'articulation d'enjeux macro (géographiques, démographiques, politiques, etc.) et micro-sociaux (professionnels, institutionnels, etc.) dans la production de discriminations dans l'accès aux soins.

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Le carcinome spinocellulaire (SCC) est le 2ème cancer de la peau le plus fréquent avec plus d’un million de nouveaux patients diagnostiqués dans le monde chaque année. On retrouve également des SCCs associés à un pronostic plus sombre au niveau de la tête, du cou, de la cavité orale et de l’œsophage. Des travaux récents ont démontré l’existence de cellules souches cancéreuses (CSCs) dans les SCCs cutanés mais les mécanismes moléculaires contrôlant leurs fonctions restent indéterminés. Dans une première étude, nous avons montré que Sox2, un facteur de transcription (TF) associé aux cellules souches, est détecté de manière hétérogène dans une grande majorité des papillomes et des SCCs chez la souris et chez l’humain. La délétion conditionnelle de Sox2 dans l’épiderme réduit drastiquement l’apparition de tumeurs démontrant le rôle clé de Sox2 dans l’initiation tumorale. En utilisant une souris génétiquement modifiée Sox2-GFP knock-in, nous avons démontré que les cellules tumorales Sox2+ sont enrichies en cellules propagatrices de tumeurs dont la proportion augmente au fur et à mesure des transplantations sériées. L’ablation des cellules Sox2+ dans les papillomes et les SCCs conduit à une importante régression des tumeurs, indiquant que ces cellules ont un rôle crucial dans le maintien des tumeurs. La délétion conditionnelle de Sox2 dans des papillomes et SCCs préexistants provoque également une régression majeure des tumeurs, soulignant le rôle essentiel de Sox2 dans la régulation des fonctions des cellules tumorales. Une analyse transcriptionnelle et des expériences d’immunoprécipitation de chromatine nous ont permis de mettre en évidence un réseau de gènes associés à des fonctions essentielles des cellules tumorales et régulés par Sox2 dans les tumeurs primaires in vivo. Dans une 2ème étude, nous avons montré que les SCCs issus de l’épiderme inter-folliculaire (IFE) présentent en général un caractère différencié alors que ceux issus du follicule pileux (HF) présentent fréquemment des caractéristiques de transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). En réalisant une analyse transcriptionnelle et épigénétique, nous avons démontré que les différentes cellules à l’origine expriment un réseau de gènes spécifiques et présentent une accessibilité différentielle à des sites de liaison d’importants TFs associés soit à un phénotype épithélial soit à l’EMT. Ces résultats démontrent que l’état transcriptionnel et épigénétique de la cellule à l’origine amorce spécifiquement les tumeurs vers le processus d’EMT. L’ensemble de ces résultats souligne des mécanismes cruciaux à l’établissement de l’hétérogénéité tumorale et seront essentiels pour parvenir à des pronostics affinés et au développement de nouvelles thérapies ciblées dans le traitement du cancer. / Skin squamous cell carcinoma (SCC) is the second most frequent skin cancer with more than a million new patients affected every year throughout the world. It is also the predominant cancer of the head, neck, oral cavity and esophagus, associated with a poor prognosis. Recent studies have identified cancer stem cells (CSCs) in skin SCC but the molecular mechanisms controlling their functions remain unclear. In a first study, we show that Sox2, a transcription factor (TF) associated with stemness, is expressed in a heterogeneous manner in the vast majority of benign and malignant skin tumors in mouse and human. Sox2 conditional deletion in the epidermis impairs tumor development showing that Sox2 plays a crucial role in tumor initiation. Using a Sox2-GFP knock-in mouse model, we show that Sox2-expressing tumor cells are greatly enriched in tumor-propagating cells, which further increase upon serial transplantations. Lineage ablation of Sox2-expressing cells in primary benign and malignant SCCs leads to tumor regression, consistent with the critical role of Sox2-expressing cells in tumor maintenance. Conditional Sox2 deletion in pre-existing skin papilloma and SCC leads to tumor regression, supporting the essential role of Sox2 in regulating cancer cells functions. Using transcriptional profiling and chromatin immunoprecipitation, we uncovered a gene network controlling many cancer hallmarks regulated by Sox2 in primary tumour cells in vivo.In a second study, by targeting the same oncogenic mutations to distinct skin compartments, we show that interfollicular epidermis (IFE)-derived SCCs are generally well-differentiated, while hair follicle stem cells (HFSCs)-derived SCCs frequently exhibit features of epithelial-mesenchymal transition (EMT). Using transcriptional and epigenetic profiling, we show that IFE and HF tumor-initiating cells harbor distinct chromatin landscapes and gene regulatory networks associated with tumorigenesis and EMT. These different chromatin landscapes correlate with the differential accessibility of key epithelial and EMT TFs binding sites in the cancer cell of origin. These findings demonstrate that cell type-specific chromatin and transcriptional states differentially prime tumours towards EMT.Altogether, these results highlight crucial mechanisms for the establishment of tumor heterogeneity which will be relevant for better prognostic assessment and the development of novel targeted therapies for cancer treatment. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2017-2018 / Ce mémoire affronte le problème de l'unité de la pensée de Rousseau, en particulier dans son versant politique. Il met en évidence la place centrale qu'occupe, dans sa philosophie, la thèse de la bonté naturelle de l'homme, et défend l'idée que les grandes articulations du Contrat social en sont des ramifications. Pour ce faire, il montre d'abord que les principes du droit politique représentent pour Rousseau la solution à un problème inhérent à la condition sociale de l'homme, problème développé dans le Discours sur l'inégalité. Les deux premiers chapitres du mémoire sont pour cette raison consacrés entièrement à une étude du second discours, où Rousseau pose le principe de la bonté naturelle de l'homme, puis décrit la façon dont celle-ci s'altère et finit par se corrompre dans la vie sociale. Les troisième et quatrième chapitres, quant à eux, contiennent une étude minutieuse du Contrat social, qui met d'une part en lumière le lien de continuité unissant l'ouvrage au Discours sur l'inégalité, et qui, d'autre part, démontre que ses tensions doctrinales résultent justement de son rattachement à la thèse de la bonté naturelle de l'homme.

Le Magistère catholique a accueilli la théorie de l’évolution et a reconnu sa valeur. L’encyclique Humani Generis en constitue le moment-clé. Mais le Magistère ne va pas loin. Il refuse de sacrifier les points forts de l’anthropologie chrétienne traditionnelle sur l’autel de l’évolution. Il insiste sur la création directe de l’âme humaine par Dieu. Quelques théologiens catholiques, comme G. Martelet, J.-M. Maldamé et J. Arnould, voient la nécessité d’articuler les discours théologiques et les acquis de la théorie de l’évolution, où la conceptualité de l’émergence est dominante ; une démarche qui repose sur l’idée que si Dieu est unique, la vérité de sa révélation ne saurait s’opposer à la vérité manifestée par le monde. Ce travail veut cerner les prises de position du Magistère, de Pie XII à Jean-Paul II. Il se propose aussi d’explorer les apports des trois théologiens dans le travail d’approfondissement de la théologie de la création, de montrer comment leurs réflexions contribuent à l’intelligence de la spécificité humaine et de l’action de Dieu dans la création. Les acquis scientifiques contribuent au progrès de notre connaissance de l’univers et de l’homme. Il en va de la compréhension de l’action de Dieu dans le monde. Celle-ci cesse de se penser à partir des schèmes mécaniques où le Créateur apparaît comme un ingénieur cosmique ; elle se dit en termes d’accompagnement des possibles inscrits dans l’intime de l’être. Le moins que nous puissions dire est que la Bible s’intéresse moins au passé de l’humain qu’à son origine. Selon la Bible, être humain, c’est répondre à l’appel de Dieu et appel de l’humanité en termes de responsabilité. C’est cela être à l’image de Dieu. / The Catholic Magisterium welcomed the theory of evolution and recognizes its value. The encyclical Humani Generis constitutes its key moment. However, the Magisterium went no further. It declined to sacrifice the cornerstone of traditional Christian anthropology on the altar of evolutionary theory. It insists on the direct creation of the human soul par God. A few theologians like G. Martelet, J.-M. Maldamé and J. Arnould, saw the need to articulate this theological discourse and the advances of evolutionary theory, where the conceptuality of emergence dominates ; an approach that is based on the idea that if God is unique then the truth of is revelation would by no means oppose to the truth showed by the world. The present study attempts to grasp the stance taken by the Magisterium, from Pius XII to John-Paul II. It explores the contribution of the three mentioned theologians to a deeper reflection on the theology of creation, on how their work has contributed to the understanding of the human identity and God’s action within creation. The scientific knowledge contributes to the improvement of our awareness of the Universe and mankind. Indeed, the understanding of God’s action in the world is at stake. It is not considered according to mechanical patterns where the Creator is described as a cosmic engineer. It is more represented in terms of support and arousing of the potential within the innermost being. The least we can say is that the Bible is not as interested about the past of mankind but rather about its origin. According to the Bible, answering the call of God and the one of mankind in terms of responsibility defines what being human is. That is what being in the image of God.

Les associations locales jeunes (YMG ; young moving group) sont des groupes d’étoiles jeunes, principalement des étoiles naines M, partageant une cinématique commune, situées dans le voisinage solaire et formées à la même époque lors de l’effondrement d’un nuage moléculaire unique à chaque association. Ce sont des laboratoires idéals pour l’étude des dernières étapes de la formation stellaire et l’imagerie directe d’exoplanètes. L’association β Pictoris (βPMG ; β Pictoris moving group) est l’une des plus jeunes et des plus rapprochées, mais son âge demeure incertain : les méthodes des isochrones et de la limite d’épuisement du lithium (LDB ; lithium depletion boundary ; 21−24 Ma) sont incohérentes avec la méthode du retracement à l’origine (11−13 Ma), consistant à retracer le parcours des étoiles membres jusqu’à l’époque où l’étendue de l’association était minimale, soit l’époque de la formation stellaire. Cette étude présente une nouvelle méthode numérique, appelée Traceback, permettant de trouver un âge cinématique pour une association par retracement à l’origine avec les données du catalogue Gaia Data Release 2 (DR2). Sa précision théorique maximale est calculée et deux biais sont caractérisés : un biais dû aux erreurs de mesure (∼ −4,5 Ma) et un biais ∆v_r, grav = 0,5 km/s sur les mesures de vitesse radiale (v_r) dû au décalage vers le rouge gravitationnel (∼ −1,8 Ma). En appliquant cette méthode à un échantillon de 46 membres validés de l’association β Pictoris, un âge cinématique corrigé de 17−19 Ma, compatible avec les âges obtenus avec les méthodes des isochrones et de la LDB, est trouvé en minimisant la déviation médiane absolue (MAD ; median absolute deviation), une mesure de l’étendue de l’association résiliente aux données déviantes, et la covariance X-U entre les positions X et les vitesses U des étoiles membres. De plus, on montre que l’usage d’un arbre couvrant de poids minimal (MST ; minimum spanning tree) n’apporte aucun avantage. / Young moving groups (YMGs) are associations of young stars, mainly M dwarfs, that share a common kinematics, located in the solar neighbourhood and formed at the same epoch by the collapse of a molecular cloud that is unique to every association. They are ideal laboratories for the study of the last steps of stellar formation and the direct imaging of exoplanets. The β Pictoris moving group (βPMG) is one of the youngest and closest YMGs, although its age remains uncertain: ages found using isochrones or the lithium depletion boundary (LDB; 21 − 24 Myr) are inconsistent with traceback ages (11 − 13 Myr), found by tracing back the trajectories of member stars up to the epoch when the size of the YMG was minimal, which coincides with the epoch of stellar formation. This study presents a new numerical method, called Traceback, capable of finding a kinematic age for a YMG by traceback with data from the Gaia Data Release 2 (DR2) catalog. Its maximal theoretical precision is calculated and two important biases are characterized: a bias due to measurement errors (∼ −4.5 Myr) and a ∆v_r, grav = 0.5 km/s bias on radial velocity (v_r ; vitesse radiale) measurements due to gravitational redshift (∼ −1.8 Myr). When this method is applied to a sample of 46 validated members of βPMG, a corrected kinematic age of 17 − 19 Myr, in agreement with isochrones and LDB ages, is found by minimizing the median absolute deviation (MAD), a measure of the size of the association that is robust against outliers in the data, and the X-U covariance between the X positions and the U velocities of member stars. Furthermore, the use of a minimum spanning tree (MST) is shown not to be advantageous.

L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires. C’est une maladie complexe et hétérogène, présentant un large spectre de manifestations cliniques dans lequel l’âge de début joue un rôle important. L’asthme résulte de nombreux facteurs génétiques et environnementaux et des interactions entre ces facteurs.Afin d’identifier de nouveaux gènes de susceptibilité à l’asthme et aux maladies allergiques, nous avons réalisé des études d’association pan-génomiques et de clonage positionnel en prenant en compte des mécanismes complexes : 1) empreinte parentale, 2) hétérogénéité de la maladie et 3) interactions gène-environnement.Nous avons tout d’abord réalisé une étude de clonage positionnel pour le phénotype asthme-plus-rhinite dans des familles d’origine européenne de quatre études indépendantes (770 familles recensées par un asthmatique et incluant 3200 sujets) en prenant en compte l'effet de l'origine parentale. L’intégration de données génétiques et épigénétiques, nous a permis d’identifier un mécanisme de médiation de l’effet d’un variant génétique transmis par le père sur le phénotype combiné asthme-plus-rhinite, par une méthylation différentielle d’un site CpG localisé dans le gène MTNR1A.Nous avons ensuite pris en compte la variabilité de l’âge de début de l'asthme dans la modélisation de la maladie par des méthodes d’analyse de survie et avons réalisé une méta-analyse d’études d'association pan-génomiques du délai de survenue de l’asthme dans neuf populations d’origine européenne (5462 asthmatiques et 8424 non asthmatiques). Nous avons ainsi identifié un nouveau locus de susceptibilité à l’asthme localisé dans la région 16q12. Nous avons également mis en évidence que les variants génétiques des régions 9p24 et 17q12-q21 étaient associés à un asthme précoce alors que les variants en 16q12 étaient associés à un asthme plus tardif. Enfin, nous avons réalisé une méta-analyse de cinq études d’interaction pan-génomiques du délai de survenue de l’asthme avec l’exposition au tabagisme passif dans l’enfance (3643 exposés et 5275 non-exposés). Nous avons montré que l’effet des variants génétiques des régions 9p24 et 17q12-q21 sur le délai de survenue de l’asthme était augmenté par l’exposition au tabagisme parental dans l’enfance.La prise en compte de mécanismes complexes dans les études génétiques, nous a permis d’identifier de nouveaux gènes de susceptibilité à l’asthme et de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques à l'origine de l’asthme et de son expression variable au cours de la vie. / Asthma is a chronic airway inflammatory disease. It is a complex and heterogeneous disease with a wide spectrum of clinical manifestations in which the age of onset plays an important role. Asthma results from many genetic and environmental factors and from interactions between these factors.To identify new susceptibility genes to asthma and allergic diseases, we performed genome-wide association studies and positional cloning studies, while taking into account complex mechanisms: 1) parental imprinting, 2) heterogeneity of the disease and 3) gene-by-environment interactions.We first conducted a positional cloning study for asthma-plus-rhinitis in European families of four independent studies (770 families ascertained through an asthmatic and including 3200 subjects) while taking into account parent-of-origin effects. The integration of genetic and epigenetic data enabled us to identify that the effect of a paternally inherited genetic variant on the combined phenotype asthma-plus-rhinitis was mediated by a differentially methylated CpG site within MTNR1A gene. We then took into account the variability of age-of-asthma onset in the disease modeling using survival analysis methods and conducted a meta-analysis of genome-wide association studies of time-to-asthma onset in nine European populations (5,462 asthmatics and 8,424 non-asthmatics). We identified a new asthma susceptibility locus in 16q12. We also showed that genetic variants of 9p24 and 17q12-q21 regions were associated with early-onset asthma while 16q12 variants were associated with later-onset asthma. Finally, we performed a meta-analysis of five genome-wide interaction studies of time-to-asthma onset with early-life tobacco smoke exposure (3,643 exposed and 5,275 unexposed). We showed that the effect of genetic variants of 9p24 and 17q12-q21 regions on time-to-asthma onset was increased by early-life tobacco smoke exposure.Studying complex mechanisms in genetic studies led to identify new asthma susceptibility genes and to better understand the pathophysiological mechanisms underlying asthma and its variable expression throughout life.