Einleitung: Periphere Neuropathien sind häufige neurologische Erkrankungen des Rindes. Dabei stellt die Schädigung des Nervus tibialis (Tibialis-Neuropathie; TN) neben Klauenerkrankungen eine häufige Lahmheitsursache bei Milchkühen post partum dar. Erkrankungen des Bewegungsapparates zählen neben Erkrankungen des Euters und Fruchtbarkeitsstörungen zu den Hauptabgangsursachen von Milchkühen. Lahmheiten sind Ausdruck von Schmerzen und beeinträchtigen somit maßgeblich das Tierwohl. Darüber hinaus führen sie zu wirtschaftlichen Verlusten. Weiterhin werden periphere Neuropathien häufig nicht als solche erkannt oder deren Prognose meist zu schlecht eingeschätzt. Dies führt zu einem frühzeitigen Abgang der Tiere, was wiederum unwirtschaftlich ist. Ziele der Untersuchung: Im ersten Schritt sollte anhand einer Literaturübersicht ein Überblick über allgemeingültige Grundlagen der Neurologie sowie die klinische Ausprägung spezieller peripherer Neuropathien beim Rind gewonnen werden. Im zweiten Schritt sollten auf Grundlage einer prospektiven Fallserie Aussagen zum klinischen Bild, zur Ätiologie und zu Therapie und Prognose der TN getroffen werden. Tiere, Material und Methoden: In die Fallserie wurden von Januar 2013 bis Oktober 2017 prospektiv insgesamt 88 Deutsch-Holstein-Kühe mit einseitiger (ETN, n = 71) und beidseitiger (BTN, n = 17) TN eingeschlossen. Einschlusskriterium war das Vorliegen deutlichen Überkötens eines Fesselgelenks einer Hintergliedmaße in der Bewegung. Die Tiere stammten aus 31 verschiedenen Betrieben in Brandenburg (n = 2), Sachsen (n = 21), Sachsen-Anhalt (n = 3) und Thüringen (n = 5) und wurden in 50 Fällen stationär sowie in 38 Fällen im Rahmen von Bestandsbesuchen vorgestellt. Die Studientiere wurden retrospektiv vier Gruppen zugeteilt, abhängig davon, ob eine spontane Ausheilung eintrat, ob behandelt wurde und welche Art der Behandlung gewählt wurde: Gruppe Spontan, spontane Ausheilung innerhalb 48 Stunden; Gruppe 0Cast, keine Behandlung und keine Ausheilung innerhalb 48 Stunden; Gruppe StV, Behandlung mit Dexamethason und Stützverband; Gruppe Cast, Behandlung mit Dexamethason und Kunstharzverband. Nach Ausschluss von 20 Tieren aufgrund fehlerhafter Dokumentation der Tiernummern oder frühzeitigen Abgangs, weshalb in diesen Fällen keine Aussage zu einer möglichen Ausheilung der TN getroffen werden konnte, ergaben sich zur Auswertung Datensätze von insgesamt 68 Kühen (56 ETN, 12 BTN). Deren Aufteilung auf die vier Gruppen war wie folgt: Spontan, 5 ETN; 0Cast, 8 ETN, 3 BTN; StV, 3 ETN; Cast, 40 ETN, 9 BTN. Die Tiere der Gruppe Cast wurden entweder stationär (CastKlin; n = 32, 24 ETN, 8 BTN) oder im Herkunftsbetrieb (CastBetr; n = 17, 16 ETN, 1 BTN) behandelt. Zur Erstvorstellung erfolgte außerdem eine umfassende Datenerhebung zu Vorbericht, klinischer Symptomatik (Einteilung in drei Paresegrade) sowie die labordiagnostische Untersuchung des aus der Vena jugularis entnommenen Blutes. Neben der täglichen Kontrolle der stationär aufgenommenen Tiere in den ersten 14 Tagen wurden alle behandelten Tiere zu fünf Zeitpunkten (14, 21, 28, 42, 56 Tage nach Erstvorstellung) nachuntersucht. Zur Abschlussuntersuchung an Tag 56 erfolgte eine erneute labordiagnostische Untersuchung des Blutes. Bis zum Studienabschluss im Oktober 2021 wurde in regelmäßigen Abständen der Status der Studientiere erfragt. Ergebnisse: Im angegebenen Untersuchungszeitraum trat bei 2,2 % der aufgrund einer Erkrankung des Bewegungsapparates vorgestellten Deutsch-Holstein-Kühe eine TN auf. Die ETN war vorwiegend post partum nach Dystokie oder infolge vermehrten seitlichen Liegens aufgrund einer Grunderkrankung aufgetreten. Kühe mit BTN waren vor allem im Zeitraum der ersten Brunst mit Anzeichen einer zentralen Nachhandparese vorgestellt worden. Bei fast allen untersuchten Tieren wurden an Tag 0 erhöhte Aktivitäten der Muskelenzyme Kreatinkinase (CK; ETN: 98 %, BTN: 100 %) und Aspartataminotransferase (AST; ETN: 89 %, BTN: 100 %) beobachtet. Nach Behandlung der ETN war die ermittelte Ausheilungsrate deutlich höher als ohne Behandlung (Cast 98 % und StV 100 % vs. 0Cast 62 %). Bei den BTN-Tieren fiel dieser beobachtete Unterschied nicht so deutlich aus (78 % vs. 67 %). Insgesamt war nach Ausheilung der TN die ermittelte Überlebensdauer höher als ohne Ausheilung (545 Tage vs. 100 Tage). Zur Abschlussuntersuchung hatten sich bei den Tieren mit ausgeheilter ETN die CK- und AST-Aktivitäten wieder dem Referenzbereich angenähert (CK: von 434 U/l auf 152 U/l; AST: von 169 U/l auf 77 U/l). Schlussfolgerungen: Die TN ist eine regelmäßig vorkommende und somit relevante Erkrankung von Deutsch-Holstein-Kühen im Einzugsgebiet der Klinik für Klauentiere der Veterinärmedizinischen Fakultät Leipzig. ETN und BTN sind als eigenständige Erkrankungen anzusehen, da sie sich maßgeblich in Ätiologie, klinischem Bild und Prognose unterscheiden. Die TN geht mit einer Traumatisierung der ausgefallenen Muskulatur einher und die Stabilisierung der Gliedmaße in physiologsicher Position mittels Cast oder Verband wirkt sich, besonders ab einem Paresegrad 2, positiv auf die Ausheilung aus. Eine genaue Differenzierung zwischen neurogener und myogener Parese ist nur mit weiterführenden Diagnostika wie Elektrodiagnostik und Neurosonographie möglich. Besonders bei ETN scheint nur ein geringgradiger Nervenschaden zugrunde zu liegen, sodass die Prognose günstig und eine Therapie aus wirtschaftlicher Sicht zu empfehlen ist. Da das Wohlbefinden der Tiere durch eine TN aufgrund von Schmerzen und Bewegungseinschränkung nachweislich gestört ist, sollte die Erkrankung in den Fokus der Inzidenz- und Prävalenzanalyse im Rahmen der tierärztlichen Bestandsbetreuung genommen werden.:1. EINLEITUNG 2. LITERATURÜBERSICHT 2.1 Präambel 2.2 Lähmungen vom peripheren Typ im Gliedmaßenbereich des Rindes. Teil 1: Allgemeine Ursachen und spezielle Lähmungen an Vorder- und Hintergliedmaßen (Publikation 1) 2.3 Lähmungen vom peripheren Typ im Gliedmaßenbereich des Rindes. Teil 2: Diagnostik, Prognose und therapeutisches Vorgehen (Publikation 2) 2.4 Schmerz als Symptom einer Neuropathie – neuropathischer Schmerz 2.5 Weiterführende Diagnostik als Ausblick 2.5.1 Elektrodiagnostik 2.5.2 Brightness-Mode-Sonographie peripherer Nerven und der dazugehörigen Muskulatur 2.6 Zusammenfassende Schlussfolgerungen aus der Literaturrecherche 3. MATERIAL UND METHODEN 3.1 Präambel 3.2 Patientengut 3.3 Studienprotokoll und Gruppenzuteilung 3.3.1 Erstuntersuchung 3.3.1.1 Anamnese 3.3.1.2 Klinische Untersuchung 3.3.1.3 Weiterführende Labordiagnostik 3.3.1.4 Herleitung einer möglichen Ätiologie der Tibialis-Neuropathie aus Ergebnissen der Erstuntersuchung 3.3.2 Behandlung 3.3.2.1 Anlegen des Kunstharzverbandes 3.3.2.2 Medikamentöse Behandlung 3.3.3 Stationäre Aufnahme 3.3.4 Nachuntersuchungen und Therapieabschluss 3.3.4.1 Folgeanamnese Einzeltier 3.3.4.2 Klinische Folgeuntersuchung 3.3.4.3 Verbandswechselschema 3.3.4.4 Dokumentation von Druckstellen 3.3.4.5 Abschlussuntersuchung 3.3.5 Studienabschluss 3.4 Foto- und Videodokumentation 3.5 Statistik 4. PUBLIKATION 3 5. PUBLIKATION 4 6. WEITERE ERGEBNISSE 6.1 Präambel 6.2 Zusammenhang zwischen Erkrankungsdauer und Paresegrad zur Erstuntersuchung 6.3 Einfluss des Betreuungsmanagements auf die Ausprägung von Druckstellen während der Behandlung mit Verband 6.3.1 Kühe mit einseitiger, ausgeheilter Tibialis-Neuropathie und initialer Behandlung mit Kunstharzverband in der Klinik 6.3.2 Kühe mit einseitiger, ausgeheilter Tibialis-Neuropathie und initialer Behandlung mit Kunstharzverband im Betrieb 6.3.3 Kühe mit beidseitiger, ausgeheilter Tibialis-Neuropathie und initialer Behandlung mit Kunstharzverband in der Klinik und im Betrieb 7. DISKUSSION 7.1 Studiendesign und Auswahl der Studientiere 7.2 Ätiologie der Tibialis-Parese 7.2.1 Tibialis-Neuropathie – neurogene Parese 7.2.2 Fibrilläre Ruptur der Muskulatur – myogene Parese 7.3 Angewandtes Therapieschema 7.3.1 Antiphlogistika 7.3.2 Verband 7.3.2.1 Verbandsart und Hilfsmittel 7.3.2.2 Verhinderung von Komplikationen 7.4 Wirtschaftliche Aspekte einer Therapie 7.5 Möglichkeiten zur Prävention 7.6 Ausblick: Klärung offener Fragen durch Elektrodiagnostik und Neurosonographie 8. ZUSAMMENFASSUNG 9. SUMMARY 10. LITERATURVERZEICHNIS 11. ANHANG 12. DANKSAGUNG

The present study focuses on the biological functions of the transcription factor EMA/E2F-6, a member of the E2F-family of transcription factors that play an import role in cell cycle progression, differentiation and apoptosis. EMA/E2F-6 functions as a transcriptional repressor by recruiting a large protein complex, that includes polycomb group proteins, to specific target genes in order to silence their expression. To identify the biological functions of EMA/E2F-6 mice lacking this factor were developed and subsequently analysed. EMA/E2F6-/- mice are born with the expected frequency, are fertile and develop normally up to 18 months of age. Then about 25 % of these mice develop a paralysis of the hind limbs and present with a severe primary myelination defect of the spinal cord (and in part of peripheral nerves, too) that is accompanied by a massive infiltration of macrophages. Importantly, the histological findings were also detected in EMA/E2F-6-/- mice lacking clinical symptoms albeit to a lesser extend. With respect to EMA/E2F-6 association with polycomb group (Pc-G) proteins there were no significant findings such as skeletal transformations. In addition, only a mild proliferation defect of T-lymphocytes was observed that, in a more severe form, is typical for Pc-G mutations in the mice. Surprisingly, embryonic fibroblasts from EMA/E2F-6-/- mice have no obvious cell cycle defects. Accordingly, gene expression profiles showed that classical E2F target genes were normally regulated in these cells. However, EMA/E2F-6-/- fibroblasts ubiquitously express genes like alpha-tubulin-3 and -7 that are normally expressed in a strictly testis-specific manner. All EMA/E2F-6-dependent target genes identified contain a conserved E2F-binding site in their promoters that is required both for EMA/E2F-6 binding and regulation.