Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / Suite aux traumatismes crâniens pénétrants, le cerveau devient graduellement hyperexcitable et génère des activités paroxystiques spontanées. Les mécanismes qui sous-tendent l’épileptogénèse demeurent cependant peu connus. La ligne directrice de nos travaux consiste en l'hypothèse que la diminution de l'activité corticale engendrée par la déafférentation déclenche des mécanismes homéostatiques agissant tant au niveau cellulaire qu’au niveau du réseau cortical, et qui mènent à une excitabilité neuronale accrue culminant en crises d’épilepsie. Nous avons testé cette hypothèse chez des chats adultes, lors de différents états de vigilance ou sous anesthésie, ayant subits une déafférentation partielle du gyrus suprasylvien. Nous avons évalué les effets de la déafférentation corticale aigue et chronique sur la survie des neurones et des cellules gliales et nous avons investigué comment la privation chronique d'afférences neuronales pourrait modifier les propriétés du réseau cortical et déclencher des crises d’épilepsie. Après la déafférentation du gyrus suprasylvien, les neurones situés dans les couches corticales profondes, en particulier les neurones inhibiteurs GABAérgiques, dégénèrent progressivement et parallèlement à une fréquence croissante des activités paroxystiques, notamment pendant le sommeil à ondes lentes. La privation chronique d'afférences neuronales et la perte de neurones activent les mécanismes homéostatiques de plasticité qui favorisent une plus grande connectivité neuronale, une efficacité plus élevée des connexions synaptiques excitatrices et des changements des propriétés neuronales intrinsèques. Ensemble, ces facteurs favorisent une excitation accrue du réseau cortical. L'activité corticale spontanée, mesurée par les taux moyens de décharge, augmente progressivement, en particulier pendant le sommeil à ondes lentes, caractérisé par des périodes silencieuses alternant avec des périodes actives. Ceci soutient, en outre, notre hypothèse concernant la participation des mécanismes de plasticité homéostatique. La dégénération des neurones des couches corticales profondes produit des changements importants dans la distribution laminaire de l'activité neuronale, qui est déplacée vers les couches plus superficielles, dans la partie déafferenté du gyrus. Ce changement dans la distribution de profils de profondeurs de décharges neuronales modifie également le déclenchement de l'activité corticale spontanée. Dans le cortex normal et dans la partie relativement intacte du gyrus suprasylvien, l'activité corticale est générée dans les couches corticales profondes. Pourtant, dans le cortex chroniquement déafferenté, l'oscillation lente et les activités ictales sont générées dans les couches superficielles et puis diffusent vers les couches plus profondes. Le traumatisme cortical induit également une importante gliose réactive et une altération de la fonction normale des cellules gliales, ce qui cause l’enlèvement dysfonctionnel du K+ extracellulaire et qui augmente l'excitabilité des neurones favorisant ainsi la génération d’activités paroxystiques. En conclusion, les mécanismes de plasticité homéostatique déclenchés par le niveau diminué d'activité dans le cortex déafferenté produisent une hyperexcitabilité corticale incontrôlable et génèrent finalement les crises d’épilepsie. Dans ces conditions, l’augmentation de l'activité corticale plutôt que la diminution avec des médicaments antiépileptiques pourrait être salutaire pour empêcher le développement de l'épileptogenèse post-traumatique. / After penetrating cortical wounds, the brain becomes gradually hyperexcitable and generates spontaneous paroxysmal activity, but the progressive mechanisms of epileptogenesis remain virtually unknown. The guiding line of our experiments was the hypothesis that the reduced cortical activity following deafferentation triggers homeostatic mechanisms acting at cellular and network levels, leading to an increased neuronal excitability and finally generating paroxysmal activities. We tested this hypothesis either in anesthetized adult cats, or during natural sleep and wake, using the model of partially deafferented suprasylvian gyrus to induce posttraumatic epileptogenesis. We evaluated the effects of acute and chronic cortical deafferentation on the survival of neurons and glial cells and how long-term input deprivation could shape up the properties of neuronal networks and the initiation of spontaneous cortical activity. Following cortical deafferentation of the suprasylvian gyrus, the deeply laying neurons, particularly the inhibitory GABAergic ones, degenerate progressively in parallel with an increased propensity to paroxysmal activity, mainly during slow-wave sleep. The chronic input deprivation and the death of neurons activate homeostatic plasticity mechanisms, which promote a gradual increased neuronal connectivity, higher efficacy of excitatory synaptic connections and changes in intrinsic cellular properties favoring increased excitation. The spontaneous cortical activity quantified by means of firing rate augments also progressively, particularly during slow-wave sleep, characterized by periods of silent states alternating with periods of active states, which supports furthermore our hypothesis regarding the involvement of homeostatic plasticity mechanisms. The degeneration of neurons in the deep cortical layers generates important changes in the laminar distribution of neuronal activity, which is shifted from the deeper layers to the more superficial ones, in the partially deafferented part of the gyrus. This change in the depth profile distribution of firing rates modifies also the initiation of spontaneous cortical activity which, in normal cortex, and in the relatively intact part of the deafferented gyrus, is initiated in the deep cortical layers. Conversely, in late stages of the undercut, both the cortical slow oscillation and the ictal activity are initiated in the more superficial layers and then spread to the deeper ones. Cortical trauma induces also an important reactive gliosis associated with an impaired function of glial cells, responsible for a dysfunctional K+ clearance in the injured cortex, which additionally increases the excitability of neurons, promoting the generation of paroxysmal activity. We conclude, that the homeostatic plasticity mechanisms triggered by the decreased level of activity in the deafferented cortex, generate an uncontrollable cortical hyperexcitability, finally leading to seizures. If this statement is true, augmenting cortical activity rapidly after cortical trauma rather than decreasing it with antiepileptic medication, could prove beneficial in preventing the development of posttraumatic epileptogenesis.

Objectifs : L’objectif de cette étude consiste à déterminer la prévalence, les facteurs de risque et le délai d’apparition de complications pulmonaires tardives (i.e. hémothorax ou pneumothorax) chez les adultes avec un traumatisme thoracique mineur fermé. Méthode : Une cohorte multicentrique prospective de 450 patients consécutifs a été recrutée. Les patients éligibles devaient consulter pour un traumatisme thoracique survenu depuis moins de 72 heures et avoir eu leur congé de l'urgence. Les patients ont été suivis de façon systématique à 2, 7 et 14 jours suivant leur traumatisme. L'issue principale recherchée était la présence de complications pulmonaires tardives à la radiographie pulmonaire. Résultats : Au total, 12,0% (K W , 9,0-15,0%) des patients ont présenté au moins une complication tardive durant les premiers 14 jours de suivi : l’hémothorax est apparu chez 53 patients soit 11,8% (IC95% 8,8-14,8%) des patients et le pneumothorax chez quatre patients soit 0,9% (IC95%0 , 2 -2 , 3 %) des patients. Plus de la moitié des complications tardives ont été détectées dans les deux premiers jours (53,7%), 33,3% entre les jours 2 et 7 tandis que 13,0% ont été diagnostiqués durant la 2e semaine post-trauma. Le seul facteur de risque de complications tardives qui est demeuré statistiquement significatif, après ajustement pour l’ensemble des facteurs de risque potentiels, était la localisation des fractures sur la radiographie de l’hémithorax. Le rapport de cote ajusté se situe à 1,52 (KW , , 0,62-3,73) pour les côtes inférieures (10-12e côte), à 3,11 (KW , , 1,60-6,08) pour les côtes du milieu (6-9e côte) et à 5,05 (IC95% 1,80-14,19) pour les côtes supérieures (3e-5e côte) par rapport aux patients sans fracture de côte visible à la radiographie. Conclusion : L’hémothorax tardif est apparu chez près de 12 % des patients et le pneumothorax tardif chez près de 1 % des patients durant les premiers 14 jours de suivi. Durant la période de suivi, 87% de ces complications tardives sont survenues au cours de la première semaine. La présence d'au moins une fracture de côte entre la 3e et la 9e côte à la radiographie de Phémithorax est un facteur de risque significatif de complications pulmonaires tardives.

Les aînés (≥65 ans) représentent une proportion grandissante des admissions pour traumatismes. Cependant, on connait peu sur leur utilisation des ressources hospitalières. Pour améliorer les connaissances sur l’utilisation des ressources, nos objectifs étaient d’identifier les déterminants de l’utilisation des ressources, étudier la variation inter-hospitalière et évaluer l’association avec les résultats cliniques. Nous avons réalisé une étude de cohorte multicentrique en incluant tous les aînés admis dans le système de traumatologie du Québec (2013-2016) avec blessures traumatiques (N=16463) et avec fractures de fragilité (N=16721). Nous avons estimé l’utilisation des ressources avec la méthode de coûts basés sur les centres d’activité. Nous avons utilisé des modèles linéaires et logistiques multiniveaux pour nos analyses. L’utilisation des ressources augmentait avec l’âge et le nombre de comorbidités. La destination à la sortie de l’hôpital était aussi un important déterminant (soins longue durée vs domicile; blessures traumatiques; ratio de moyennes géométriques [RMG]=1,68; IC 95%=1,61-1,75; fracture de fragilité; RMG=1,28 IC 95%=1,24-1,32). L’utilisation des ressources ajustée variait significativement entre les hôpitaux. Cette variation était plus importante chez les patients avec des fractures de fragilité (coefficient de corrélation interclasse [CCI]=0,093; IC 95%=0,079-0,102) que chez ceux avec des blessures traumatiques (CCI=0,047; IC 95%=0,037-0,051). Les hôpitaux avec une plus importante utilisation des ressources avaient tendance à avoir une incidence plus élevée de mortalité (fracture de fragilité : coefficients de corrélation de Pearson [r]=0,41; IC 95%=-0,16-0,60) et de complications (blessures traumatiques : r=0,55; IC 95%=0,33-0,71; fracture de fragilité : r=0,54; IC 95%=0,32-0,70). Nos résultats suggèrent qu’il y a place à l’optimisation des ressources pour les aînés admis pour blessures. L’augmentation de mortalité et morbidité dans les hôpitaux utilisant plus de ressources pourrait être expliquée par la confondance résiduelle mais aussi par les effets indésirables reliés aux interventions ou aux journées d’hospitalisation potentiellement non-nécessaires. Ces hypothèses seront à confirmer lors d’études futures. / Elderly trauma admissions are increasing exponentially. However, little is known about resource use for this population. To advance knowledge on resource use and its optimization, our objectives were to identify resource use determinants, assess inter-hospital variation in resource use, and examine the impact of hospital resource use on patient outcomes for elderly injured patients. We conducted a multicenter cohort study of elders (≥65 years) with trauma (N=16,463) and with fragility fractures (N=16,721) admitted in the Québec trauma system (2013-2016). We estimated resource use with activity-based costing. We used intraclass correlation coefficients (ICC) to examine inter-hospital variation in resource use, multilevel linear models to identify determinants, and Pearson correlation coefficients (r) to assess the impact of resource use on patient outcomes. Resource use increased with age and the number of comorbidities for both groups. Patients discharged to long-term care had higher resource use than those discharged home (geometric mean ratio [GMR]=1.68; 95% CI [1.61, 1.75] for trauma and GMR=1.28; 95% CI [1.24, 1.32] for fragility fractures). Risk-adjusted resource use varied significantly across trauma centers for elderly patients. There was greater variation for elders with fragility fractures (ICC=0.093; 95% CI [0.079, 0.102]) than with trauma (ICC=0.047; 95% CI [0.035, 0.051]). Trauma centers with higher risk-adjusted resource use tended to have a higher incidence of mortality (r=0.41; 95% CI [0.16, 0.60]) for fragility fractures and complications for trauma (r=0.55; 95% CI [0.33, 0.71]) and for fragility (r=0.54; 95% CI [0.32, 0.70]). Our results suggest that there is room for resource use optimisation for elders admitted for injuries. The observed increase in mortality and morbidity in hospitals with higher resource use might be due to residual confounding but could also be due to adverse effects of potentially unnecessary interventions and hospitals stays. These hypotheses need to be confirmed in future studies.

Les troubles de la mémoire épisodique sont fréquents à la suite d'un traumatisme cranio-cérébral (TCC). De même, le vieillissement est caractérisé par un déclin de la mémoire épisodique. Conséquemment, l'effet synergique du vieillissement et du TCC pourrait exacerber les atteintes de la mémoire épisodique à la suite d'un TCC chez les personnes âgées. La technique des potentiels évoqués (PE) est une méthode ayant la capacité de mettre en évidence des dysfonctionnements neuronaux subtils pouvant être à l'origine de troubles de la mémoire épisodique. Jusqu'à présent, aucune étude n'a porté sur les corrélats neuronaux de la mémoire épisodique à l'aide de la méthode des potentiels évoqués, lors de l'utilisation de stratégies d'encodage par des personnes âgées ayant subi un TCC. Pour combler cette lacune, la présente thèse comporte des travaux menés sur les PE lors de l'encodage (étude 1) et de la récupération épisodique (étude 2) auprès de personnes âgées saines et ayant subi un TCC lors d'un paradigme de mémoire épisodique dans lequel le niveau d'organisation sémantique est manipulé en encodage. Les résultats comportementaux obtenus au paradigme de mémoire montrent des déficits mnésiques à la suite d'un TCC. Les résultats électrophysiologiques de l'encodage (étude 1) montrent un dysfonctionnement, chez les personnes âgées ayant subi un TCC, des bases neuronales sous-tendant les processus attentionnels et associatifs impliqués dans les stratégies mnésiques. L'altération de ces processus pourrait être attribuable à des déficits des fonctions exécutives. Les résultats suggèrent également qu'un TCC exacerbe les difficultés à auto-initier des stratégies mnésiques. Les résultats électrophysiologiques de la récupération (étude 2) suggèrent que le TCC induit une altération des mécanismes neuronaux de la familiarité et de la remémoration consciente. De plus, la présence d'un old/new effect précoce (P200, 150-300 ms) et d'un late frontal old/new effect uniquement chez le groupe témoin révèle que le TCC induit un déficit d'allocation des ressources attentionnelles et de la mémoire de travail nécessaire à la récupération. Les résultats de ces deux études permettent de décrire les effets couplés du vieillissement et du TCC sur la mémoire épisodique, et montrent que le TCC entraîne des dysfonctionnements neuronaux de l'encodage et de la récupération à l'origine des troubles de la mémoire épisodique. Ces travaux permettent d'amorcer une réflexion sur la prise en charge des patients cérébrolésés âgés et d'orienter des stratégies de récupération qui prennent en considération les sphères de la mémoire épisodique altérées.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / J'ai effectué ce projet de maîtrise en même temps que mes études au doctorat de premier cycle en médecine (profil M. D.-M.Sc.), sous la supervision de Dr Étienne Belzile et de Dr Stéphane Pelet. Il s'agit d'abord d'une étude de cohorte observationnelle prospective qui a pour objectif principal de décrire les circonstances ainsi que la sévérité des blessures survenant chez un groupe de joueurs de hockey d'âge secondaire (12-17 ans). La pandémie de COVID-19 avant forcé l'annulation de la saison 2020-2021, le projet a été modifié afin de décrire l'épidémiologie des blessures survenant chez des footballeurs d'âge secondaire. Des données collectées par la docteure Mireille Marquis, à l'époque résidente en chirurgie orthopédique à l'Université Laval, ont été utilisées, ce qui était acceptable compte tenu que le travail d'écriture du protocole, de soumission au comité d'éthique de l'université Laval ainsi que de recrutement avait été effectué au complet pour le projet hockey. Seule la collecte des données a été abandonnée, et le projet de la Dre Marquis repris avec les données déjà collectées. Cette étude observe donc une cohorte de joueurs de football de niveau secondaire sur deux saisons et les blessures qui surviennent sont compilées. Des analyses uni et multivariées ont été effectuées afin d'identifier des facteurs de risques de blessures en tenant compte des données démographiques et des habitudes de vie que nos participants nous ont fournies au début de l'étude. À la fin de l'étude, les joueurs ayant une blessure active ou ancienne ainsi que les joueurs avec un indice de masse corporelle (IMC) plus élevé et les joueurs fumeurs étaient significativement plus à risque de blessures que leurs coéquipiers. Nous avons donc conclu qu'il faudrait agir sur la prévention des blessures et des re-blessures ainsi que sur la promotion d'un poids santé et de bonnes habitudes de vie pour réduire l'incidence des blessures dans une population de footballeurs d'âge secondaire. / This project was completed during my medical studies, as part of the M. D.- M.Sc. curriculum. Under the supervision of Dr Étienne Belzile and Dr Stéphane Pelet, we conducted a prospective observational cohort study that had as a primary objective to describe the circumstances and severity of injuries occurring in a cohort of high-school hockey players. The COVID-19 pandemic forcing the cancellation of the 2020-2021 hockey season, we re-focused the scope of the study to the epidemiology of high-school football injuries. We used data which had been previously collected by Dr Mireille Marquis, who was at that time an orthopaedic surgery resident. This was acceptable because the writing of the protocol, the ethical committee submission as well as the recruitment of participants had already been completed for the hockey project before the pandemic hit. Therefore, we observed a cohort of high-school football player over the course of two seasons and compiled the injuries that occurred over that time. We conducted uni and multivariate analyses to identify risk factors of injuries in our cohort, using demographic data which was collected prior to the start of the investigation. Our results show that players who had a history of injury, who had an ongoing injury, those with a higher body mass index, and players who smoked cigarettes were at a significantly greater risk of sustaining an injury. We concluded that the previously mentioned factors should be the main point of focus of future injury-prevention strategies in a population of high-school football players.

Although emotions are a frequent and common attribute shared by all of humanity little consensus exists among theorists who set out to understand and explain what this phenomena is all about. René Descartes set the tone about 360 years ago with his dichotomous interpretation that separated body from mind and therefore left little room for the influence that emotions actually could have upon the mind. Many contemporary authors speak of emotions in terms of desires and beliefs but do so by dismissing physiology altogether. A new and promising approach seen as a continuation of the physiological understanding as initiated by William James seeks out to understand emotions and related phenomena by carefully using neurobiological evidence in order to develop a new theory for understanding them. This approach used by Antonio Damasio is the main focus of this thesis. Damasio combines neurobiological evidence from patients who have suffered damage to specific parts of the brain along with philosophical insight. l will explain how he uses this method in order to describe emotions in terms of the influence they have upon reason and decision making as well as their role in the creation and development of consciousness and the self. / Bien que les émotions constituent un attribut partagé par l'ensemble des humains, on s'étonnera de constater qu'il existe peu de consensus chez les théoriciens qui tentent de comprendre ce phénomène. René Descartes fut probablement celui qui aura le plus influencé notre compréhension des émotions, il y a environ 360 ans, en élaborant son interprétation dichotomique qui séparait le corps et l’esprit. Toutefois, on peut reprocher à cette approche d ' avoir accordé peu d ' attention à l’influence réelle des émotions sur l’esprit. De même, plusieurs auteurs contemporains abordent les émotions en termes de désirs et croyances mais négligent souvent l’aspect physiologique du sujet. Une approche neurobiologique nouvelle et prometteuse constituant une suite logique de la compréhension physiologique des émotions telle qu'initiée par William James tente de comprendre les émotions et les phénomènes apparentés en utilisant méticuleusement des preuves neurobiologiques dans le but de développer une nouvelle théorie. C'est sur cette approche, due à Antonio Damasio, que se concentre ce mémoire. Damasio fait la combinaison de données scientifiques issues de cas de patients ayant subi des dommages à des régions spécifiques du cerveau et d'intuitions philosophiques. Je montrerai comment il tente ainsi d'expliquer l'influence des émotions sur la raison et sur la prise de décision, ainsi que leur rôle dans la création et le développement de la conscience et du soi.

Au cours de la cicatrisation cutanée, la production et le remodelage de la matrice extracellulaire (MEC) sont des étapes importantes modulées par les communications entre les cellules. Les microvésicules (MV) produites par les myofibroblastes humains de plaie cutanée contiennent des molécules potentiellement impliquées dans la cicatrisation pouvant être transmises à d'autres cellules. Mon hypothèse est que les MV stimulent la production/remodelage de la MEC par les fibroblastes. Le but de cette étude est d'évaluer l'effet potentiel des MV sur les différents paramètres liés à la MEC et de déterminer les molécules signalétiques responsables de ces effets. Nous avons d'abord évalué les contacts possibles entre les fibroblastes et les MV. Des fibroblastes ont été traités avec des MV fluorescentes et la quantification de la fluorescence des fibroblastes a ensuite été réalisée par cytométrie en flux. Le dosage de 45 cytokines par ELISA multiplex sur des échantillons de MV a été réalisé. Des fibroblastes de peau ont été cultivés en présence de MV et de cytokines purifiées. Après les traitements, les paramètres liés à la MEC ont été étudiés: croissance cellulaire par comptage cellulaire, sécrétion de procollagène I dosée par ELISA, activité des métalloprotéinases sécrétées déterminée par un test enzymatique et expression de l'α-smooth muscle actine (α-SMA) évaluée par cytométrie en flux. Enfin, les fibroblastes ont été traités avec des MV prétraitées avec des anticorps neutralisant une cytokine afin de valider l'action de celle-ci sur le mécanisme étudié. L'incubation de fibroblastes avec des MV fluorescentes a augmenté la fluorescence des cellules, suggérant une absorption des MV par les fibroblastes. Le PLGF-1 (Facteur de croissance placentaire 1) est la cytokine détectée dans les MV en plus grande quantité. Le traitement des fibroblastes avec des MV ou avec le PLGF-1 stimule faiblement leur croissance sans modifier le taux d'α-SMA ou de métalloprotéinases. Par contre, il stimule significativement la migration cellulaire et la sécrétion de procollagène. La neutralisation du PLGF-1 au niveau des MV inhibe cette sécrétion de procollagène. Nos résultats suggèrent que les MV peuvent participer à la régulation de la MEC en stimulant les fibroblastes à produire du collagène. Ces résultats représentent une opportunité de mieux comprendre comment les MV et les myofibroblastes de plaie peuvent contribuer à la cicatrisation des plaies. / During normal wound healing, production and remodeling of the extracellular matrix (ECM) are important steps modulated by cell-to-cell communications. Microvesicles (MVs) produced by human skin wound myofibroblasts (Wmyos) contain molecules involved in healing that can be transmitted to other cells. My hypothesis is that MVs stimulate the production/remodeling of ECM by fibroblasts. The purpose of this study is to evaluate the potential effect of MVs on various parameters related to the ECM and to determine the signalling molecules responsible for these effects.We first evaluated the possible contacts between fibroblasts and MVs. The fibroblasts were treated with fluorescent MVs and quantification of cell fluorescence was then performed by flow cytometry. A multiplex ELISA assay of 45 cytokines was performed on MV samples. The fibroblasts were cultured in the presence of MVsand purified cytokines. After the treatments, parameters related to the ECM were studied: cell growth assessed by cell count, secretion of procollagen I determined by ELISA, activity of the secreted metalloproteinases determined by an enzymatic test and expression of the α-smooth muscle actin (α-SMA) evaluated using flow cytometry. Finally, the fibroblasts were stimulated with MVs pretreated with antibodies neutralizing cytokines to verify their action on the studied mechanism.Incubation of fibroblasts with fluorescent MVs increased cell fluorescence suggesting an uptake of MV by the fibroblasts. The cytokine detected at the highest level in MVs was PLGF-1. Treatment of fibroblasts with MVs or with PLGF-1(Placental growth factor 1) weakly stimulated cell growth without altering the level of α-SMA or metalloproteinases. On the other hand, these treatments significantly stimulated cell migration and procollagen secretion. The neutralization of PLGF-1 on MVs inhibited this secretion.Our results suggest that MVs can participate in the regulation of ECM by stimulating fibroblasts to produce collagen.These results represent a promising opportunity to better understand how MVs and myofibroblasts of normal wounds can contribute to wound healing.

Cette thèse de doctorat porte sur l'étude des notions fondamentales de la vision, plus particulièrement de la compréhension de l'homéostasie et de la cicatrisation de la cornée. En fait, l'attention de ces travaux est accordée à la modulation de l'expression d'un récepteur important dans l'adhésion de l'épithélium cornéen : la sous-unité d'intégrine a6. Les intégrines sont des protéines transmembranaires, des composantes essentielles de l'adhésion entre cellules et la matrice extracellulaire. D'ailleurs, les intégrines sont impliquées dans la plupart des processus cellulaires et sont un élément clef de tout tissu, incluant le tissu oculaire. Les intégrines a6(31 et a6|34 sont toutes deux exprimées au niveau de l'épithélium cornéen, deux intégrines ayant comme ligand la laminine. Lors de la cicatrisation cornéenne, l'expression de la laminine ainsi que celle de la sous-unité a6 est favorisée. Cependant, le rôle des intégrines a6(31 et a6(34 ainsi que la modulation de l'expression du gène de la sous-unité a6 au niveau de l'épithélium cornéen demeuraient des éléments obscurs avant le début de ces travaux. L'objectif principal des travaux était donc d'identifier les facteurs importants dans la modulation du promoteur du gène de la sous-unité d'intégrine a6 dans la réponse des cellules épithéliales de l'épithélium cornéen lors de la cicatrisation cornéenne. Ces travaux ont permis de démontrer l'importance des facteurs Spl, Sp3 et NFI dans la régulation de la transcription du gène a6 dans l'homéostasie, ainsi qu'à des étapes précises du processus de la cicatrisation cornéenne. De plus, l'effet global de la laminine dans la réponse des cellules épithéliales de la cornée suite à l'activation des intégrines a6(31 et a6(34 est mieux défini. / This doctoral thesis is a study based on the fundamental notions of vision, more particularly the comprehension of corneal homeostasis and wound healing. It pays a particular attention to the modulation of expression of a gene that encodes a membrane-bound receptor subunit, the a6 subunit from the a6|31 and a6(34 integrins, important for adhesion of the corneal epithelium to the basement membrane. These integrins constitute essential components of cell-to-cell and cell-extracellular matrix adhesions. These trans-membrane receptors are involved in most cellular processes and represent key elements in ail tissues, including ocular tissues. Expression of both the a6|31 and a6(34 integrins, whose respective ligand is laminin, has been reported in the corneal epithelium. Recently, expression of the a6 subunit has been shown to be coordinated with the massive secretion of laminin that occurs 24 hours following damage to the corneal epithelium. However, the precise function played by laminin on the modulation of expression of the a6 subunit gene had never been explored before the present study. The a6 gene promoter is deprived of a TATA binding cassette. On the other hand, it possesses a high content in guanine and cytosine residue (GC-rich promoter), a condition required in order to ensure proper regulation of a6 gene transcription. This study demonstrates the importance of the transcription factors Spl, Sp3 and NFI in the transcription regulation of the a6 gene during corneal wound healing. In addition, the global influence of laminin in the response of the corneal epithelial cells following activation of the a6|31 and a6(34 integrins is further explored. In conclusion, the results presented in this work shed light at least in part on the extreme complexity of the gene regulation network that takes place at the corneal epithelium during wound healing

Une blessure à la moelle épinière (BME) est un traumatisme qui endommage les fibres nerveuses permettant la communication entre le cerveau et le reste du corps. La prévalence d'une BME est d'environ 1.3 million de Nord-Américains. Il n'existe malheureusement aucune cure pour réparer la moelle épinière lésée. La principale conséquence d'une BME est une perte des fonctions sensorielles et motrices volontaires, sous le niveau de la lésion (ex, lésion thoracique entraîne paraplégie). Les patients souffrent également de problèmes de santé qui se développent progressivement. Des problèmes immunitaires, métaboliques, hormonaux, cardiovasculaires, musculaires, osseux et mentaux apparaîtront chez une majorité de patients. Le manque de connaissance lié au développement de ces troubles de santé constitue la problématique de recherche au coeur de cette thèse. Le but de cette thèse est de mieux comprendre l'étendue de ces problèmes de santé, et de concevoir un traitement novateur pour diminuer, voire prévenir, certains de ces problèmes. En se sens, les objectifs sont : 1) De terminer la caractérisation des ces problèmes chez notre modèle animal. 2) De bien établir les conséquences fonctionnelles de la plasticité neuronale sous-lésionnelle sur le système moteur et locomoteur. 3) D'établir le rôle précis des récepteurs 5-HT2 dans l'activation pharmacologique des circuits spinaux locomoteurs in vivo. 4) De déterminer les effets de substances aux propriétés anaboliques sur le système musculaire et locomoteur. 5) D'évaluer les effets de d'un entraînement seul, puis d'une approche multidisciplinaire combinant l'entraînement locomoteur, l'administration d'agents aux propriétés anaboliques et d'activateurs des réseaux locomoteurs spinaux, sur les dérèglements des systèmes locomoteur, musculaire et osseux.

Introduction : La diminution du contrôle volontaire de la marche représente un déficit majeur affectant la qualité de vie des personnes ayant une lésion médullaire incomplète (LMi). À ce jour, les moyens utilisés pour favoriser la récupération locomotrice sont principalement des entraînements du « rythme locomoteur de base » qui ciblent principalement le contrôle automatique de la marche. Bien que ces entraînements aient démontré certains bénéfices, les améliorations de la capacité locomotrice qui en résultent demeurent limitées. Une explication serait que ces entraînements peu challengeants ne recrutent qu’une partie des circuits neuraux contrôlant la locomotion, ne permettant pas une récupération optimale post-LMi. Notre hypothèse générale est donc que l’utilisation d’un entraînement locomoteur plus challengeant permettrait de solliciter davantage les circuits neuraux impliqués dans le contrôle volontaire de la marche (en particulier la voie corticospinale), en plus des circuits déjà impliqués (automatiques), et mènerait à une amélioration globale de la fonction locomotrice en termes de vitesse et d’endurance, incluant aussi la fonction sensorimotrice avec l’équilibre et la proprioception. À la suite d’une LMi, une deuxième conséquence impactant considérablement la qualité de vie des patients est le développement de douleur neuropathique (DN). Plusieurs études chez l’animal suggèrent que les mécanismes impliqués dans le développement de la DN et ceux impliqués dans la récupération locomotrice partagent certains circuits neuronaux et qu’une inhibition réciproque existerait entre les 2. Cependant, chez l’homme, ces effets demeurent encore méconnus. Notre hypothèse secondaire est donc que l'utilisation d’un entraînement locomoteur sollicitant davantage les circuits neuronaux diminuerait la DN, grâce aux effets d’inhibition réciproque. L’objectif général de cette thèse est de développer un entrainement capable de solliciter davantage les circuits neuraux impliqués dans le contrôle volontaire de la marche, afin de mesurer son effet sur la récupération locomotrice incluant la vitesse et l’endurance à la marche, et incluant la fonction sensorimotrice avec la proprioception et l’équilibre, et enfin de mesurer son effet sur la DN. Méthodologie : Afin de mesurer la sollicitation de la voie corticospinale lors de la marche, l’excitabilité corticospinale a été mesurée de manière non-invasive à l’aide de la stimulation magnétique transcrânienne lors d’une tâche de marche simple et lors d’une tâche de précision à la marche tout d’abord chez des participants en santé (étude 1), puis par la suite chez des individus ayant une LMi (étude 2). La tâche de précision à la marche consistait à marcher sur tapis roulant tout en plaçant les pieds sur des cibles virtuelles rétro-projetées sur un écran placé en face du tapis. Les cibles étaient séparées par différentes distances. Dans l’étude 3, un nouveau test de mesure de proprioception à la cheville pendant la marche à la suite d’une LMi a été mis au point à l’aide d’une orthèse robotisée afin de caractériser l’aspect sensorimoteur lors d’une tâche dynamique. Dans l’étude 4, la tâche de précision à la marche a été réalisée sous forme d’entrainement pour un total de 16 sessions étalées sur 4 à 5 semaines chez des individus ayant une LMi. Des mesures de vitesse, d’endurance, d’équilibre, de proprioception et de douleur neuropathique ont été prises pré- et post-entrainement puis comparées. La satisfaction des participants envers l’entrainement a aussi été documentée. Résultats : Les résultats des études 1 et 2 ont montré qu’une tâche de précision à la marche permettait de solliciter davantage la voie corticospinale comparée à une tâche de marche simple chez des participants sains et des individus avec une LMi. L’étude 3 a montré une bonne fidélité et validité du test mis au point afin de mesurer la proprioception à la cheville pendant la marche. L’étude 4 a montré la faisabilité d’effectuer un entrainement de précision à la marche chez des individus avec une LMi. Une amélioration de la vitesse, de l’endurance, de la proprioception et de l’équilibre a été observée pour le groupe tandis qu’une tendance vers la diminution de douleur neuropathique a été observée pour les individus préalablement atteints. Les participants ont montré une excellente satisfaction envers l’entrainement en général. Conclusions : Les résultats de cette thèse ont permis de montrer qu’il était possible, avec une tâche de précision à la marche, d’augmenter l’excitabilité de la voie corticospinale chez un groupe de participants sains et un groupe de participants ayant une LMi. L’utilisation de cette tâche sous forme d’entrainement a mis en évidence le bénéfice de l’utilisation d’un entrainement challengeant sur la récupération locomotrice incluant l’aspect sensorimoteur, et sur la douleur neuropathique chez une population neurologique. / Introduction: After an incomplete spinal cord injury (iSCI), the voluntary control of walking is often compromised. This reduces the ability to participate in daily activities and has a negative impact on quality of life. Conventional locomotor trainings, based on spinal circuits stimulation, in other words stimulation of the “automatic control” have shown some benefits, but improvements in walking function after iSCI remain limited. It was proposed that these less challenging trainings do not recruit all the circuits involved in gait control, and so, are not sufficient to optimize gait recovery after an iSCI. The hypothesis is that a more challenging training that stimulate all gait circuits including voluntary control (more particularly the corticospinal tract), and automatic control, could lead to an improvement of gait recovery. This recovery included improvements in gait speed, gait endurance, and in sensorimotor function measured with balance and proprioception. Another important issue after an iSCI is the development of neuropathic pain (NP). While there is a large body of evidence in animal studies showing that locomotor recovery and NP might be competing for some shared neural circuits, human studies are still sparse. A secondary hypothesis is that a training that further stimulate all gait circuits could reduce NP. The objective of this thesis is therefore to develop a gait training that further stimulate voluntary control of gait to measure the effects on gait recovery including gait speed, endurance and sensorimotor aspects (proprioception and balance) and to measure its effect on NP. Methods: Corticospinal excitability was assessed using transcranial magnetic stimulation during a simple walking task, and during a precision walking task firstly in healthy participants (study1), and secondly in individuals with an iSCI (study 2). The precision walking task consisted of stepping onto virtual targets projected on a screen in front of them and separated by different distances during treadmill walking. In study 3, a new robotic test was developed to measure the ankle proprioception during gait in individuals with an iSCI and characterize sensorimotor function during a dynamic task. In study 4, a protocol training using the precision task was performed for 16 sessions over 4 to 5 weeks in individuals with an iSCI. Locomotor recovery including gait speed, endurance, balance and ankle proprioception and neuropathic pain were assessed pre- and post-training and compared. Participants’ satisfaction regarding the training protocol was measured post training. Results: Results from studies 1 and 2 showed that it is possible to further increase the corticospinal excitability during a precision walking task compared to a simple walking task in healthy participants and in individuals with an iSCI. Results from study 3 showed a good reliability and validity of the robotic test to measure ankle proprioception during gait. Results from study 4 showed the feasibility to perform a precision gait training in individuals with an iSCI. Significant improvements of gait speed, endurance, proprioception and posture and a trend of NP decrease were measured after training. Participants’ satisfaction regarding this training was excellent. Conclusions: Results from this thesis showed that it is possible, using a precision walking task, to further increase corticospinal tract involvement than during normal gait in healthy participants and in individuals with an iSCI. This approach highlights the potential of a more challenging gait training for gait rehabilitation in humans and provide a simple solution to enhance corticospinal drive to optimize gait recovery including sensorimotor function, and to decrease NP after CNS lesions such as spinal cord injury.