Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-07-14T12:48:19Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Jean Carlo de Sousa e Silva - 2016.pdf: 1067779 bytes, checksum: b4f60747c4efb9967cd66d2dba3afc20 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-07-14T12:49:42Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Jean Carlo de Sousa e Silva - 2016.pdf: 1067779 bytes, checksum: b4f60747c4efb9967cd66d2dba3afc20 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-14T12:49:42Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Jean Carlo de Sousa e Silva - 2016.pdf: 1067779 bytes, checksum: b4f60747c4efb9967cd66d2dba3afc20 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2016-03-30 / The simple pendulums have oscillatory and periodic movements. Thus, if we analyze some of them with independent movements, they may again return to be in the same spot, if your periods are comensurávies. We present the basic concepts needed to understand this phenomenon. Ending with a hint of implementation. / Os pêndulos simples possuem movimentos oscilatórios e periódicos. Assim, se analisarmos alguns deles com movimentos independentes, eles poderão voltar a se encontrar no mesmo ponto se seus períodos forem comensurávies. Para isso apresentamos os conceitos básicos necessários para a compreensão desse fenômeno. Finalizando com uma sugestão de aplicação do mesmo.

Les antennes microruban et en particulier l’antenne microruban rectangulaire sont étudiées et utilisées depuis plusieurs dizaines d’années.<p>Comme pour toute antenne, il est important de disposer pour ces antennes d’un modèle analytique qui permette une bonne compréhension du fonctionnement et fournisse de manière rapide des valeurs pour les principaux paramètres (fréquence de travail, impédance, gain, rendement et bande passante).<p>Au fil des ans, deux modèles, chacun comprenant de nombreuses variantes, ont été développés :le modèle dit « de la ligne de transmission » et le modèle dit « de la cavité ». Ces modèles sont soit peu rigoureux, soit complexes et donnent souvent des résultats assez éloignés de la réalité.<p>L’objectif de ce travail est double :définir un modèle qui soit d’une part aussi simple et direct que possible et d’autre part aussi précis que possible.<p>Le premier objectif est atteint dans la mesure où on n’utilise que la loi fondamentale du rayonnement des courants réels (électriques) en excluant tout recours à des courants virtuels (magnétiques).<p>Concernant l’objectif de précision, des comparaisons nombreuses avec des résultats d’un simulateur purement numérique et des mesures indiquent une amélioration pour tous les paramètres mais en particulier pour l’impédance qui est le point faible de tous les modèles existants.<p><p><p>Microstrip antennas and the rectangular microstrip antenna in particular have been studied and used for several decades.<p>As every antenna, the microstrip antenna requires a good analytical model that provides physical insight and an easy prediction of the antenna parameters (resonance frequency, impedance, gain, efficiency and bandwidth).<p>Over the years, two families of models have been developed, each involving many variants: the “transmission line” and the “cavity” models. These models either lack accuracy or are very complex and produce results that may be far away from reality. <p>The objective of this work is double: defining a model as simple and direct as possible and on the other hand as accurate as possible.<p>The first objective has been reached as all our calculations rest on the fundamental radiation formula by real (electrical) currents excluding any virtual (magnetic) currents.<p>Regarding accuracy, comparisons to numerical simulations and measurements show an improvement, in particular with regard to the prediction of the impedance parameters, which is the weak point of all existing models.<p> / Doctorat en Sciences de l'ingénieur / info:eu-repo/semantics/nonPublished

[EN] In this work, first, it has been conducted a study on the experimental determination of the permeability of a fibrous reinforcement. To reach this end, a test bench have been designed and mounted. After calibration and preliminary tests, the test bench has been used within the framework of a concurrent measurement exercise, namely "Permeability Benchmark II", in which has taken part a dozen research centers worldwide. The results obtained are analyzed in order to determine the different factors that cause dispersions during experimental determination of permeability values. Moreover, it has been studied the impact behavior of a composite material from a matrix fiber reinforced polybutylene terephthalate basalt. The work has focused on two main points. First, the manufacturing process via vacuum-assisted resin transfer molding. Subsequently it has been performed some physical characterizations to determine some properties as crucial as the density, crystallinity, void content and fiber properties. In order to make a robust interpretation of the response to impacts of rolling, besides the actual impact characterization, the interlaminar strength characterization has been considered. The range of incident energy ranges from very low levels to achieve energy penetration. For obvious reasons, it has been conducted a duplicate study on a equivalent material made of a commercial epoxy matrix reinforced with the same fabric. Due to environmental concerns, it is important to find an alternative to traditional materials used for the manufacture of composite materials. In this work, it has been conducted a study on the manufacturing and mechanical characterization of an asymmetric sandwich laminate from a bio-reinforced epoxy and flax and basalt matrix, being the core of natural cork. The dynamics of water absorption and the flexural behavior have been e experimentally estimated. Modifying the initial parameters allows influencing the infiltration of the resin through the pores of the cork thus changing the local stiffness and therefore the behavior of the material. / [ES] En este trabajo, en primer lugar, se ha llevado a cabo un estudio sobre la determinación experimental de la permeabilidad de un refuerzo fibroso. Para llegar a tal fin, se ha concebido y fabricado un banco de ensayo. Después de su calibración y ensayos preliminares, se realizaron unos ensayos dentro del marco de un ejercicio de medición concurrente Permeability Benchmark II, que re'une una docena de laboratorios a nivel internacional. Los resultados obtenidos se analizan con el objetivo de determinar los diferentes factores que provocan dispersiones en los resultados recolectados. Por otra parte, se ha estudiado el comportamiento a impacto de un material compuesto a partir de una matriz de polibutilén tereftalato reforzada con fibra de basalto. El trabajo se ha centrado en dos puntos principales. En primer lugar, la fabricación vía moldeo por transferencia de resina asistida por vacío. Posteriormente se ha realizado una caracterización física para determinar algunas propiedades tan determinantes como la densidad, la cristalinidad, el contenido de vacíos y de fibras. Teniendo en cuenta que para poder realizar una sólida interpretación de la respuesta frente a impactos de los laminados, además de la caracterización a impacto propiamente dicha, se ha estudiado la resistencia interlaminar. El rango de energía incidente cubre desde niveles muy bajos hasta alcanzar la energía de penetración. Cabe destacar que por motivos obvios, se ha realizado un estudio paralelo sobre una matriz epoxi reforzada con el mismo tejido. Actualmente, por razones relacionadas con el medioambiente, es importante buscar algunas alternativas a los materiales tradicionales utilizados para la fabricación de materiales compuestos. En este trabajo se ha realizado un estudio sobre la fabricación y la caracterización mecánica de un material tipo sándwich asimétrico a partir de una matriz bio-epoxi y refuerzos de lino y basalto, siendo el n'ucleo de corcho natural. Se ha estudiado la dinámica de absorción de agua y el comportamiento a flexión. Modificando los parámetros iniciales de ha podido influenciar la infiltración de la resina a través de los poros del corcho lo que modifica la rigidez local y por lo tanto el comportamiento del material. / [CAT] En este treball, en primer lloc, s'ha dut a terme un estudi sobre la determinació experimental de la permeabilitat d'un reforç fibrós. Per a arribar a aquest fi, s'ha concebut i fabricat un banc d'assaig. Després del seu calibratge i assajos preliminars es van realitzar uns assajos dins del marc d\'un exercici de mesurament concurrent Permeability Benchmark II, que reunix una dotzena de laboratoris a nivell internacional. Els resultats obtinguts s'analitzen amb l'objectiu de determinar els diferents factors que provoquen dispersions en els resultats recol·lectats. Per altra banda, s'ha utilitzat el comportament a impacte d'}un material compost a partir d\t'una matriu de polibutén tereftalato reforçada amb fibra de basalt. El treball s'}ha centrat en dos punts principals. En primer lloc, la fabricació via model per transferència de resina assistida per buit. Posteriorment s'ha realitzat una caracterització física per determinar algunes propietats tan determinants com la densitat, la cristal·linitat, el contingut de buits i de fibres. Tenint en compte que per a poder realitzar una sòlida interpretació de la resposta enfront d'impacte dels laminats, a més de la caracterització a impacte pròpiament dita, s'ha estudiat la resistència interlaminar. El rang d'energia incident cobreix des de nivells molt baixos fins a aconseguir l'energia de penetració. Cal destacar que per motius obvis, s'ha realitzat un estudi paral·lel sobre una matriu epoxi reforçada amb el mateix teixit. Actualment, per raons relacionades amb el medi ambient, és important buscar algunes alternatives als materials tradicionals utilitzats per a la fabricació de materials compostos. En este treball s'ha realitzat un estudi sobre la fabricació i la caracterització mecànica d'un material tipus sandvitx asimètric a partir d'una matriu bio-epoxi i reforços de lli i basalt, sent el nucli de suro natural. S'ha estudiat la dinàmica d'absorció d'aigua i el comportament a flexió. Modificant els paràmetres inicials s'ha pogut influenciar la infiltració de la resina a través dels porus del suro, el que modifica la rigidesa local i per tant el comportament del material. / Hoto, R. (2015). Fabricación mediante procesos de transferencia de resina y caracterización mecánica de materiales compuestos a partir de matrices poliméricas reforzadas con fibra de basalto [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/53932 / TESIS

The diploma thesis is related to the preparation of hydroxyapatite complex structures by additive manufacturing known as Lithography based ceramics manufacturing – LCM. A photosensitive suspension containing hydroxyapatite particles was used for 3D printing of ceramic complex structures. The influence of printing parameters on the resulting macrostructure, microstructure, density, and dimensional accuracy was evaluated. The aim was to obtain ceramic components without delamination of the layers and optimise following post-processing steps (cleaning and thermal treatment). It was found that the exposure time has a significant effect on the dimensional accuracy of printed parts. During observation microstructure of printed parts, a microporosity at the interface of printed layers, which can cause delamination of several layers was identified. High-temperature dilatometry showed different temperature of beginning densification process in the longitudinal and perpendicular directions to the layers. That could be an initiation mechanism for delamination of the layers. X-ray diffraction analysis determined a single-phase composition of powder in photosensitive suspension and sintered parts. A commercial product LithaSol 20 was suggested as a suitable cleaning agent and efficiency of the ultrasound field for cleaning was demonstrated. Based on the thermogravimetric analysis an optimized cycle of heat treatment was designed. The optimisation led to time saving (49 hours), while maintaining density, dimensional accuracy and macrostructure of the 3D printed structures.

For years, researchers have examined financial data in corporate earnings announcements and their influence on market participants. More recently, a body of research has been developing recognizing the impact of narrative disclosures and managers' deliberate language choices. However, no prior studies have investigated those language choices of managers which are likely unintentional in composing such narratives; language choices which, as previous research has revealed, escape conscious access. Using an empirically-grounded model which systematically classifies different predicates, I examined whether managers use systematic patterns of language when construing the earnings press release in a likely unintentional effort to channel or direct readers' attention. I found that managers write positive information using a more concrete construal than negative information. Additionally, I used experimental data to examine whether these systematic differences lead to different perceptions of the company and its value as an investment alternative. Nonprofessional investors performed an analysis of an earnings press release where I manipulated the valence of the narrative as positive or negative and the construal of the narrative as abstract or concrete. I found that these manipulations had an interactive influence on investment decisions. Specifically, investors were least likely to invest when a negatively valenced narrative was written concretely. I also found that the influence of the narrative on the investment decision was direct and not the result of the narrative influencing the investors' focus of attention on the accompanying financial statements. Additionally, I tested whether the investor judgments were due to intentional cognitive effects and found that the influence of the narrative on the investment decision was not conscious on the part of the investor. Lastly, I conducted an analysis of archival data to examine the relationship between managers' language use in forward-looking statements of the earnings press release and future firm performance and the extent to which the market responds to these linguistic clues. Results from the analysis suggest that construal is predictive of future firm performance and the market is incorporating this into pricing for firms that meet or beat earnings expectations.

Composite flow simulation tools for LCM processing can be expensive and time-consuming but necessary to design a mold system with proper placement of resin inlets and vacuum outlets. Composites manufacturing engineers would benefit from data regarding the impact of mold curvature radius on resin flow. This could help determine whether or not a particular part and mold would require expensive simulation software designed to handle complex flow paths through curved fabric architectures exhibiting variable permeability over the curvature, or if simple flow modeling would provide accurate enough simulations for sound tooling setup decision making. Four molds, with double curvature having equal radii, were fabricated with radii ranging from 3.2 to 25.4 mm to characterize the permeability of two different fiber reinforcements 1) a carbon biaxial NCF and 2) a fiberglass CSM over the mold curvatures. Three infusions of each material type were conducted on each of the 4 molds for a total of 24 test infusions. Flow front position vs. time data was captured during each experimental infusion. The permeability in the bend regions, KB, was first estimated by the integrated form of Darcy's Law to evaluate the permeability for average flow across the entire bend region. This was done for both the convex and concave regions using a geometric estimate for the increased compaction in the bend regions. The permeability increases as the tool radius increases, and the rate of increase diminishes as the tool radius increases and the permeability approaches the flat region permeability. An estimate of KB for VI was then made by applying a ratio calculated from the resulting permeability from the rigid- and VI-based models in the flat regions. Generic power law fits are reported that could be used in LCM process simulation, to give a model to estimate the permeability for any bend in the reinforcement part geometry. The results suggest that any curve with a radius higher than 25 mm requires no adjustment to the flat permeability.

Cette étude porte sur la mise en œuvre par infusion d'une nouvelle génération de renfort spécialement dédiée aux procédés LCM (Liquid Composite Molding) pour la réalisation de pièces composites. Par l’expérimentation et la simulation numérique, l’objectif de ces travaux est de comprendre et maîtriser les paramètres de fabrication afin de définir des outils de modélisation et de simulation représentatifs voir prédictifs du procédé. La caractérisation des paramètres du procédé et de la santé matière finale des pièces ont ainsi permis de définir l'échelle de modélisation et les phénomènes physiques devant être simulés. La stratégie numérique adoptée repose sur un couplage fort entre les équations de Stokes et de Darcy dans un cadre de grandes transformations et où les interfaces sont représentées par des Level-Set. Ce couplage modélise l'écoulement dans la préforme fibreuse assimilée à un milieu poreux homogène équivalent (modèle de Darcy) et l'écoulement dans les drainants (modèle de Stokes). Un modèle de Terzaghi réalise le couplage fluide-solide en représentant l'action du fluide sur le renfort via sa pression hydrostatique. L’évolution du taux volumique de fibres et de la perméabilité du milieu sont ainsi actualisés dans les différents problèmes. La confrontation des simulations numériques aux caractérisations expérimentales mettent en évidence qu'un effort important doit être réalisé dans la compréhension, la définition et la caractérisation de la perméabilité. Sur les renforts de l'étude, la question même de la représentation et de l'homogénéisation d'écoulements locaux complexes à travers la seule notion de perméabilité est à poser. / This study deals with the manufacturing by infusion of a new high performance fibrous reinforcement solution developed for LCM (Liquid Composite Molding) composite materials manufacturing processes. Combining simulations with experimentations, the aim of this work is to understand and control the process parameters in order to develop accurate simulation tools. Involving specific experimental plan and protocols combined with in-situ monitoring technologies this study points out the physics and length scales challenging the process simulation. The numerical strategy considered in this works is based on a strong coupling between a Stokes and Darcy model undergoing large strains and where interfaces are represented and managed by a Level-Set method. At the process scale, the fluid mechanics problem describes the resin flow through the distribution medium and then through fibrous preforms assimilated to porous medium. A key feature of our approach is the fluid-solid interaction leading to couple a fluid/porous flow with a non-linear solid mechanic problem. The interaction phenomenon due to the resin flow in the orthotropic highly compressible preform is based on both Terzaghi’s law and explicit relations expressing permeability as function of porosity. Some numerical simulations are presented and compared to the experimental characterizations. The results point out the the first necessity to work on the permeability comprehension, definition and characterization. Applied to the specific reinforcements of the study, the representation of the complex local flows and their homogenization through this single permeability notion can also be questionable.

La fabrication de pièces composites géométriquement complexes et de grande dimension est une orientation actuelle forte de nombreux secteurs industriels. L'injection de la résine dans le renfort fibreux par voie liquide est le point central des procédés LCM (Liquid Composite Moulding). La simulation de cette phase d'injection est aujourd'hui impérative, étant donné la complexité des pièces considérées. A cette fin, il est nécessaire de prendre en compte l'influence des déformations locales du renfort fibreux comme le cisaillement et la compression en tous points de la pièce considérée sur le tenseur de perméabilité de celui-ci. La détermination expérimentale de la perméabilité des renforts fibreux est étudiée par le biais d'un dispositif de mesure développé dans ce travail de thèse et permettant de réaliser des mesures en régime stationnaire en utilisant l'air ou à l'huile comme liquide de perméation. Une méthode inverse est utilisée afin de déterminer la perméabilité des milieux anisotropes et ce pour n'importe quelle géométrie de préforme. Les mesures réalisées sur deux renforts tissés montrent une excellente corrélation entre les résultats obtenus au moyen des deux fluides de perméation. Parallèlement aux mesures expérimentales, une chaîne numérique permettant de prédire l'influence des déformations du renfort fibreux considéré sur sa perméabilité a été mise en place. Les principales étapes de cette chaîne sont l'obtention du VER 3D du renfort fibreux, la déformation de celui-ci, le maillage des deux régions inter-torons et intra-torons sur lequel l'homogénéisation de la perméabilité est réalisée en résolvant les équations de Stokes et Brinkman dans les régions précédemment citées. Les outils numériques et analytiques développés permettent de diminuer la quantité de mesure devant être réalisées de manière à caractériser pleinement un renfort fibreux vis-à-vis de sa perméabilité. Ainsi, ils permettent de prédire, après recalage d'un seul paramètre, l'évolution de la perméabilité en fonction des différentes « déformation » que peut subir le renfort fibreux lors de sa mise en oeuvre.

Übergewicht und Adipositas führen zu Insulinresistenz und erhöhen deutlich das Risiko für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen. Sowohl Adipositas als auch die Suszeptibilität gegenüber Diabetes sind zu einem erheblichen Teil genetisch determiniert. Die relevanten Risikogene, deren Interaktion mit der Umwelt, insbesondere mit Bestandteilen der Nahrung, und die Pathomechanismen, die zur Insulinresistenz und Diabetes führen, sind nicht vollständig aufgeklärt. In der vorliegenden Arbeit sollte durch Genexpressionsanalysen des weißen Fettgewebes (WAT) und der Langerhansschen Inseln die Entstehung und Progression von Adipositas und Typ-2-Diabetes untersucht werden, um relevante Pathomechanismen und neue Kandidatengene zu identifizieren. Zu diesem Zweck wurden Diät-Interventionsstudien mit NZO- und verwandten NZL-Mäusen, zwei polygenen Mausmodellen für das humane metabolische Syndrom, durchgeführt. Eine kohlenhydrathaltige Hochfett-Diät (HF: 14,6 % Fettanteil) führte in beiden Mausmodellen zu früher Adipositas, Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes. Eine fettreduzierte Standarddiät (SD: 3,3 % Fettanteil), welche die Entstehung von Adipositas und Diabetes stark verzögert, sowie eine diabetesprotektive kohlenhydratfreie Hochfett-Diät (CHF: 30,2 % Fettanteil) dienten als Kontrolldiäten. Mit Hilfe der Microarray-Technologie wurden genomweite Expressionsprofile des WAT erstellt. Pankreatische Inseln wurden durch laserbasierte Mikropräparation (Laser Capture Microdissection; LCM) isoliert und ebenfalls hinsichtlich ihres Expressionsprofils analysiert. Differenziell exprimierte Gene wurden durch Real-Time-PCR validiert. Im WAT der NZO-Maus bewirkte die HF-Diät eine reduzierte Expression nukleärer Gene der oxidativen Phosphorylierung und von lipogenen Enzymen. Dies deutet auf eine inadäquate Fettspeicherung und -verwertung in diesen Tieren hin. Die Reduktion in der Fettspeicherung und -oxidation ist spezifisch für das adipöse NZO-Modell und konnte bei der schlanken SJL Maus nicht beobachtet werden, was auf eine mögliche Beteiligung an der Entstehung der Insulinresistenz hinweist. Zusätzlich wurde bestätigt, dass die Expansion des Fettgewebes bei der adipösen NZO-Maus eine zeitlich verzögerte Infiltration von Makrophagen in das WAT und dort eine lokale Immunantwort auslöst. Darüber hinaus wurde die Methode der LCM etabliert und zur Gewinnung hochangereicherter RNA aus den Langerhansschen Inseln eingesetzt. In erstmalig durchgeführten genomweiten Expressionsanalysen wurde zu einem frühen Zeitpunkt in der Diabetesentwicklung der Einfluss einer diabetogenen HF-Diät und einer diabetesprotektiven CHF-Diät auf das Expressionsprofil von pankreatischen Inselzellen verglichen. Im Gegensatz zum WAT bewirkt die diabetogene HF-Diät in Inselzellen einerseits, eine erhöhte Expression von nukleären Genen für die oxidative Phosphorylierung und andererseits von Genen, die mit Zellproliferation assoziiert sind. Zudem wurden 37 bereits annotierte Gene identifiziert, deren differenzielle Expression mit der Diabetesentwicklung korreliert. Das Peptidhormon Cholecystokinin (Cck, 11,8-fach erhöht durch die HF) stellt eines der am stärksten herauf regulierten Gene dar. Die hohe Anreicherung der Cck-mRNA in Inselzellen deutet auf eine bisher unbekannte Funktion des Hormons in der Regulation der Inselzellproliferation hin. Der Transkriptionsfaktor Mlxipl (ChREBP; 3,8-fach erniedrigt durch die HF) stellt in Langerhansschen Inseln eines der am stärksten herunter regulierten Gene dar. Ferner wurde ChREBP, dessen Funktion als glucoseregulierter Transkriptionsfaktor für lipogene Enzyme bislang in der Leber, aber nicht in Inselzellen nachgewiesen werden konnte, erstmals immunhistochemisch in Inselzellen detektiert. Dies deutet auf eine neue, bisher unbekannte regulatorische Funktion von ChREBP im Glucosesensor-Mechanismus der Inselzellen hin. Eine durchgeführte Korrelation der mit der Diabetesentwicklung assoziierten, differenziell exprimierten Inselzellgene mit Genvarianten aus humanen genomweiten Assoziationsstudien für Typ-2-Diabetes (WTCCC, Broad-DGI-T2D-Studie) ermöglichte die Identifizierung von 24 neuartigen Diabetes-Kandidatengenen. Die Ergebnisse der erstmals am polygenen NZO-Mausmodell durchgeführten genomweiten Expressionsuntersuchungen bestätigen bisherige Befunde aus Mausmodellen für Adipositas und Diabetes (z.B. ob/ob- und db/db-Mäuse), zeigen in einigen Fällen aber auch Unterschiede auf. Insbesondere in der oxidativen Phosphorylierung könnten die Ergebnisse relevant sein für das Verständnis der Pathogenese des polygen-bedingten humanen metabolischen Syndroms. / Overweight and obesity cause insulin resistance and increase the risk of developing type 2 diabetes and cardiovascular diseases. Both, obesity and susceptibility to diabetes, are to a major part genetically predisposed. The relevant genes, their interaction with the environment – especially with food components – and the pathomechanisms causing insulin resistance and diabetes are not fully known yet. In the present study the development and progression of obesity and type 2 diabetes should be investigated by the means of gene expression analyses of the white adipose tissue (WAT) and the islets of Langerhans to identify underlying pathomechanisms and new causative candidate genes. For this purpose diet intervention studies on NZO- and related NZL-mice – two polygenic mouse models for the human metabolic syndrome – were performed. A carbohydrate containing high fat-diet (HF: 14.6 % fat) caused early obesity, insulin resistance and type 2 diabetes in both mouse models. A fat reduced standard chow (SD: 3.3 % fat) which strongly delayed the onset of obesity and diabetes, and a diabetes protective carbohydrate free high fat-diet (CHF: 30.2 % fat) served as control diets. Using microarray technology genome wide expression profiles of the WAT were generated. Pancreatic islets were isolated by the means of laser capture microdissection (LCM) and expression profiles of them were created, too. Differentially expressed genes were validated by quantitative real time PCR. The HF-diet reduced the expression of nuclear genes of the oxidative phosphorylation and lipogenic enzymes in the WAT of the NZO-mouse. This suggests an inadequate storage and utilization of fat in these animals. This is specific for the obese NZO-model and wasn’t observed for the lean SJL-mouse, indicating a role in the development of insulin resistance. Additionally, there was proof that the enlargement of the WAT triggers a retarded infiltration of macrophages into the WAT and there a local immune response. Moreover, the LCM technique was established and used for the isolation of highly enriched RNA from islets of Langerhans. For the first time the influence of carbohydrates in a high fat-diet on the expression profile of pancreatic islets was investigated by the use of genome wide expression analyses at an early time point at the onset of diabetes. Contrary to the WAT the diabetogenic HF-diet in islets cells increased the expression of both nuclear genes coding for the oxidative phosphorylation and genes associated with cell proliferation. Furthermore 37 already annotated genes correlated with diabetes progression were identified. The peptide hormone cholecystokinin (Cck: 11.8-fold enriched by the HF-diet) is one of the most up-regulated genes. The strong enrichment of Cck-mRNA in islets suggests a previously unknown function of the hormone in the regulation of the islet cell proliferation. The transcription factor ChREBP (Mlxipl: 3.8-fold reduced by the HF-diet) is one of the most down-regulated genes in the islets of Langerhans. Moreover, ChREBP, which has been already identified as a glucose regulated transcription factor for lipogenic enzymes in the liver but not in islets of Langerhans, was detected for the first time in islet cells, using immunohistochemistry. This points to an until now unknown regulatory function of ChREBP in the glucosesensor mechanism of the islet cells. Correlation of the differentially expressed genes associated with diabetes progression with gene variants from human genome wide association studies for type 2 diabetes (WTCCC, Broad-DGI-T2D-study) made the identification of 24 new diabetes candidate genes possible. The results of the genome wide expression analyses, which were done for the first time on a polygenic mouse-model, corroborated previous results for monogenic mouse-models for obesity and diabetes (e.g. ob/ob- and db/db-mice), however also demonstrated differences in some instances. Especially the results concerning the oxidative phosphorylation could be relevant for the comprehension of the pathogenesis of the polygenic human metabolic syndrome.

La voie PI3Kinase/AKT/mTOR, est une cible thérapeutique du temsirolimus, un inhibiteur de mTORC1. Dans le but d'obtenir une inhibition plus importante de cette voie j’utilise dans ce projet deux nouvelles molécules :- le NVP-BEZ 235 (BEZ) qui inhibe à la fois mTORC1 et la PI3kinase- l'AZD8055 (AZD), un inhibiteur des complexes mTORC1 et mTORC2. En utilisant différentes lignées de LCM, j’ai démontré que l'effet de ces nouveaux inhibiteurs sur la survie cellulaire est plus important que celui du temsirolimus. Cela est probablement dû à l'inhibition de la phosphorylation de l'AKT et la 4EBP. La deuxième partie de ce projet étudie la synergie entre les inhibiteurs de m-TOR kinase et l'aracytine. Un effet additif important a été démontré. J’ai trouvé en western blot que l’aracytine inhibe la phosphorylation des substrats de la voie Akt –mTOR notamment le 4EBP. L’ibrutinib (un inhibiteur de la voie Btk) a un effet modeste mais j’ai pu démontrer qu'il est capable à induire une inhibition plus importante de la survie cellulaire lorsqu'il est associé à l’aracytine. Cependant il s'est révélé antagoniste aux inhibiteurs de la voie PI3K-AKT-mTOR, cela reste difficile à décortiquer. Enfin, j’ai trouvé un effet additif de l’ibrutinib en combinaison avec la doxorubicine. Cependant les inhibiteurs de m-TOR n'ont pas le même effet. Afin d’expliquer ces résultats, j’ai étudié l’effet de ces molécules sur l’expression de GSTPi, enzyme de détoxification connue pour avoir un rôle important dans la résistance de LCM à l’anthracycline. J’ai mis en évidence une diminution de l’expression de cet enzyme par l’Ibrutinib. En revanche, les inhibiteurs de mTOR n’ont pas un effet sur l’expression de GSTPi. L’ibrutinib pourrait donc sensibiliser le LCM à l’anthracycline en diminuant l’expression de GSTPi. / The PI3K / AKT / mTOR pathway is the target of Temsirolimus. However, important resistance is observed. We tried to obtain a more important inhibition of PI3K / AKT pathway using two new molecules :- NVP-BEZ 235 (BEZ) which inhibits both mTORC1 and PI3K- AZD8055 (AZD) an inhibitor of mTORC1 and mTORC2 complexes. Using different cell lines of MCL, we have shown that the effect of these new inhibitors on cell survival was more important than that of Temsirolimus. This is probably because contrary to Temsirolimus, the two new molecules can inhibit AKT and 4EBP phosphorylation. In the second part of this project we studied the synergy between the m-TOR kinase inhibitors and aracytine (conventional treatment of MCL). We revealed a significant additive effect in MCL cell lines. We demonstrated by Western blot analysis that aracytine inhibits S6 and 4EBP phosphorylation. This may explain the results obtained from this drug association. We then showed that Ibrutinib (an inhibitor of Btk pathway) can induce a significant inhibition of cell survival when combined with aracytine. In this study, Ibrutinib proved antagonist effect to PI3K-AKT-mTOR inhibitors. The mechanisms of these results remain unclear. Finally, we demonstrated an additive effect of Ibrutinib in combination with doxorubicin. We did not obtain the same results when we combined m-TOR inhibitors with doxorubicin. To explain these data, we studied the effect of these drugs on the expression of GSTPi by western blot. This enzyme is known to have an important role in MCL resistance to anthracycline. Importantly, Ibrutinib induced a decrease in the expression of GSTPi but AZD8055, Temsirolimus and NVP-BEZ235 had no effect.