El término diabetes mellitus engloba una serie de enfermedades caracterizadas por un déficit absoluto o relativo de insulina, resultante de defectos en la secreción o en la acción de la hormona o ambos. La diabetes es uno de los más importantes problemas de salud pública de la sociedad actual debido a su elevada prevalencia, a sus complicaciones a largo plazo, y a que comporta un importante gasto sanitario. Entre las complicaciones crónicas asociadas a esta enfermedad destaca la nefropatía diabética por ser una de las causas más importantes de morbilidad y mortalidad prematura en pacientes con diabetes mellitus, siendo además la causa individual más importante de insuficiencia renal en el mundo occidental. La hiperglucemia es una de las principales causas de daño vascular induciendo cambios en el metabolismo de las células de la pared vascular que conducen a un aumento del estrés oxidativo y como consecuencia un mal funcionamiento de las células endoteliales.Esta disfunción endotelial provocada por el estado diabético se traduciría en una alteración de los factores relajantes derivados del endotelio, ya sea en su producción, en la activación/inactivación, e incluso podría estar afectada la difusión de los mismos hacia las células musculares lisas. Por otra parte, también la producción y la actividad de los factores contráctiles derivados del endotelio se ven afectados por la diabetes.En el presente trabajo se estudia el efecto de la diabetes sobre la respuesta vascular de la arteria renal de conejo a tres sustancias vasoactivas, acetilcolina, 5-hidroxitriptamina (5-HT) y endotelina-1 (ET-1). Analizamos también el posible efecto que la diabetes pudiera tener sobre la función moduladora que ejerce el endotelio en estas respuestas, centrando el estudio en la acción del óxido nítrico y de los derivados del ácido araquidónico. Para ello utilizamos un modelo experimental de diabetes química en el conejo, empleando como agente diabetógeno el aloxano. Tras la inducción de la diabetes, los animales se mantienen estabulados durante seis semanas. Los experimentos se realizaron utilizando segmentos de arteria renal procedente de conejos control y de conejos diabéticos. La metodología utilizada consiste en un modelo experimental in vitro, que registra los cambios de tensión isométrica que se producen en la pared del vaso.Los principales resultados obtenidos en el presente trabajo son los siguientes:Acetilcolina: La diabetes potencia la respuesta relajante de la arteria renal de conejo a la acetilcolina. En animales control la respuesta relajante a la acetilcolina está mediada por oxido nítrico, por un prostanoide derivado de la ciclooxigenasa, probablemente prostaciclina, y por el factor hiperpolarizante derivado del endotelio. La diabetes modifica la participación de los factores que modulan dicha respuesta, aumentando la actividad moduladora del óxido nítrico y de la prostaciclina.5-Hidroxitriptamina: la diabetes aumenta la contractilidad de la arteria renal a la 5-HT. En animales control la respuesta contráctil a la 5-HT está regulada por la liberación de óxido nítrico endotelial y extraendotelial y por un prostanoide vasoconstrictor. La diabetes modifica los factores que modulan esta respuesta, alterando la liberación de óxido nítrico extraendotelial y la del prostanoide vasoconstrictor.Endotelina-1: La diabetes disminuye la potencia contráctil de la ET-1 en la arteria renal. En los animales control la respuesta contráctil a la ET-1 está modulada por la liberación de óxido nítrico endotelial y de un prostanoide vasoconstrictor de origen muscular. La diabetes modifica la participación de los factores que modulan dicha respuesta: se mantiene la producción del prostanoide vasoconstrictor muscular, no se evidencian cambios en la actividad moduladora del óxido nítrico, pero aparece un predominio de un prostanoide vasodilatador endotelial regulando esta respuesta. / The purpose of this work was to analyse the influence of experimental diabetes on vascular response of rabbit renal artery to three vasoactive substances, acetylcholine (vasodilator), 5-hydroxytryptamine and endothelin-1 (vasoconstrictors), including the study of the effects of the disease on the endothelial mechanisms that regulate the vascular response. To do this, we studied the influence of experimental diabetes on the modulatory role of endothelial-derived factors, in particular nitric oxide (NO), and some derivative from arachidonic acid (prostacyclin and thromboxane A2) in the response of rabbit renal artery.Diabetes was induced by injecting alloxan into the lateral ear vein. Thereafter, the animals were maintained on tap water and regular food ad libitum for 6 weeks. A second group of rabbits was maintained under the same conditions for the same time period to serve as age-matched controls. Six weeks after diabetes induction, the diabetic and the aged-matched control rabbits were anaesthetised and killed. The experiments were carried out by recording isometric tension of cylindrical segments of renal artery from control and diabetic rabbits.The main results obtained in the present work were the following:Acetylcholine: diabetes potentiates the acetylcholine-induced relaxation in rabbit renal arteries. In this vascular bed, the acetylcholine-induced relaxation is mediated by NO, a cyclooxygenase product, probably prostacyclin, and EDHF. The increased mediation of NO and prostacyclin observed in diabetes could be responsible for this enhanced relaxant potency of acetylcholine.5-Hydroxytryptamine: diabetes enhances contractile response of rabbit renal artery to 5-HT. In control animals, this response is regulated by both endothelial and non-endothelial (neuronal) NO and by a constrictor prostanoid. Diabetes impairs the release of non-endothelial NO and the vasoconstrictor prostanoid.Endothelin-1: diabetes reduced the contractile potency of ET-1 on rabbit renal artery. In control animals the arterial response to ET-1 is modulated by the release of endothelial NO and by muscular constrictor prostanoid. In diabetic animals the arterial response is modulated by endothelial NO, a muscular constrictor prostanoid and an endothelial vasodilator prostanoid.

Aproximadamente 170 millones de personas en el mundo se encuentran infectadas por el virus de la hepatitis C (VHC). La gran heterogeneidad del mismo, permite distinguir hasta 6 genotipos y más de 50 subtipos, los cuales presentan diferencias en cuanto a su prevalencia, distribución geográfica y rutas de transmisión. Sin ir más lejos, en la Comunidad Valenciana, el VHC está presente en casi el 3% de la población. Los genotipos mayoritarios presentes, corresponden al 1b y 1a, siendo el 1b mucho más prevalente que el segundo. Así pues se plantea el principal objetivo de esta tesis: ¿Qué hace al genotipo 1b ser más prevalente en la Comunidad Valenciana que el 1a? Dos regiones del genoma del virus han sido utilizadas para llevar a cabo este estudio: la comprendida entre la proteína E1-E2, con una extensión de 472 nucleótidos y que contiene a la región hipervariable HVR1, y otra región de 743 nucleótidos de la proteína NS5A que contiene a la región ISDR, obteniendo un número aproximado de 10.000 clones.Para contestar a la pregunta que se plantea como principal objetivo llevamos a cabo diferentes estudios tales como el cálculo de diferentes medidas de variación genética, la inferencia de la historia demográfica, el desarrollo de distintos tests de neutralidad y la búsqueda de selección positiva en ambas regiones.Con respecto al primero, no encontramos diferencias significativas al llevar a cabo la comparación de las medias de los diferentes parámetros empleados, por lo que no parece, por tanto, que la variación genética esté relacionada con la mayor prevalencia de un genotipo sobre otro.Uno de los factores que parece influir en la diferente distribución geográfica y prevalencia de los genotipos es la ruta por la cual se transmite la enfermedad. La utilización de métodos basados en la teoría de la coalescencia puede ayudarnos a reconstruir la historia epidémica de diferentes secuencias del VHC, a partir de la diversidad genética viral presente. Uno de estos métodos es el que hemos utilizado aquí para inferir la historia demográfica del VHC para los genotipos 1b y 1a. Este análisis se llevó a cabo a dos escalas: individual y genotípica. El estudio a escala genotípica parece apoyar la hipótesis de que la mayor prevalencia de un genotipo sobre otro se deba a las diferentes rutas de transmisión. Ya que por un lado, las vías de contagio muestran una clara relación entre la ruta de transmisión y un determinado genotipo, en este caso el 1b con transfusiones y el 1a con ADVP. Por otro lado la fecha en que el genotipo 1b comienza a disminuir su tasa de crecimiento parece coincidir con el aumento en 1a, y a su vez coincide con la primera introducción de métodos de screening de sangre contra no-A no-B en transfusiones. Por tanto, parece que en los últimos años el contagio vía transfusiones de sangre, debido a las fuertes medidas de control sobre los productos sanguíneos, está casi totalmente controlado, por lo que la infección del virus (genotipo 1b) por esta ruta es muy difícil, dejando vía libre al contagio por ADVP (genotipo 1a).Los dos últimos estudios apuntan hacia desviaciones al modelo neutral, las cuales, se deben a la acción de la selección positiva en el caso de la región E1-E2, favoreciendo la resistencia al ataque del sistema inmune y negativa en el caso de la región NS5A, impidiendo la acumulación de mutaciones en la ISDR y favoreciendo la replicación viral. Estos resultados son similares en ambos genotipos, por lo que no serían responsables de la mayor prevalencia de un genotipo sobre otro.Así pues tras todos los análisis realizados podemos concluir que según nuestros resultados, la diferente ruta de transmisión que parecen seguir los genotipos a y 1b, sería responsable de la mayor prevalencia del genotipo 1b sobre el 1a. / Hepatitis C virus is present in 2% of the human population. It is characterised, phylogenetically, by the presence of a number of major genotypes, with a star-like phylogenetic distribution, and composed by several minor subtypes. The most abundant genotype in Europe is called 1, with two prevailing subtypes, 1a and 1b. In order to explain the higher prevalence of subtype 1b over 1a, we have carried out several large-scale sequence analysis, such as: analysis of polimorphisms, analisys of variance inference of demographic history, neutrality test and search of amonoacidical positions under positive selection. Two regions have been used for this task: one compressing the HVR1 (hypervariable region 1) and other including ISDR (Interferon sensitive determinig region) from 100 viral clones of each one of 25 patients subtype 1a and 25 1b, from the Comunidad Valenciana (Spain).Neither analysis of polimorphisms nor analysis of variance showed differences between subtypes, only the demographic history of the populations reflected some relation with regard to the route of transmission. By other hand we have found several positions in HVR1 under positive selection that coincide in both subtypes, therefore this situation neither explain difference in prevalence. Nevertheless the presence of mutations due to positive selection, could be indicating a mechanism of virus to scape from de attack of immune system. In contrast we observe the absence of positive selection in region ISDR. This absence could be favoring the resistance to interferon and the viral replication. This last situation is similar in both subtypes too.Therefore and in general, our results showed that route of transmission could be the cause of the highest prevalence of subtype 1b over 1a.

El trabajo se divide en dos partes. La PRIMERA, titulada "Las islas en litigio. Entre la esclavitud y el abolicionismo" contempla el periodo que va desde 1778 en que las islas pasan a manos de España por permuta con Portugal y se produce la primera ocupación de ellas con la expedición Argelejo, todavía en el marco de la trata legal de esclavos, y termina con las ocupaciones que se inician en 1843, época ya plenamente enmarcada en la abolición y la trata clandestina de esclavos.En 1843 la expedición Lerena salió hacia Fernando Poo. Sin embargo, esta ocupación no tuvo un seguimiento continuo hasta 1858 en que se realizó oficialmente la toma de soberanía, aunque sí fue seguida en 1845-46 por una segunda expedición de la que formó parte el Comisario Regio Guillemard de Aragón, personaje relevante porque formulará las ideas básicas del proyecto de colonización que luego, con notables desaciertos, se intentará llevar a cabo por la administración española.Guillemard apostaba por el desarrollo de la isla a base del comercio, la extracción y la agricultura y de aprovechar su posición estratégica para convertirla en el "gran depósito general del comercio africano". La SEGUNDA parte de la tesis con el título de, "Fernando Poo: el gran depósito comercial en el África Occidental. Una fantasía colonizadora", analiza, en primer lugar, el inicio de la colonización entre 1858 y 1862 y el primer Estatuto Orgánico de la colonia: el Estatuto de O'Donnell. Esta colonización se enmarca en una serie de aventuras exteriores con ansias imperialistas protagonizada por el gobierno de la Unión Liberal. En este contexto, la expedición Chacón que partió para Fernando Poo en abril de 1858, durante el gobierno de Istúriz representó la primera toma efectiva de la isla, a la par que se estaban presentando a Cortes las primeras leyes por la que se regiría. El 13 de diciembre se aprobaba un Real Decreto que contenía el primer Estatuto Orgánico de la colonia. En él se reconocía que España no poseía la soberanía de facto de las islas y, por lo tanto, que se carecía de cualquier condición material básica derivada de una colonización efectiva. Estaba todo por hacer.La primera expedición con el gobernador La Gándara y 128 colonos fracasó por el clima, la nula infraestructura y la falta de brazos; cuestión que se repetiría con todos los inentos de colonia de poblamiento durante el XIX..La política colonial española del Sexenio Revolucionario, que he calificado de "desconcierto", viene determinada por el fracaso de una segunda expedición con peninsulares y el desinterés cubano por una isla que en 1870 era ya un lastre para su economía. Coherentemente, Fernando Poo se convirtió en una simple Estación Naval con un personal muy reducido, con diversos gobernadores interinos hasta llegar a García de Tudela que en 1873 expone con precisión las razones por las cuales España debía abandonar de inmediato las islas.En efecto, la situación era penosa. La total perversión del proyecto se materializó desde 1861 cuando la isla se convierte en un lugar de deportación, A través de la deportación, como penal, Fernando Poo se convirtió a partir de 1866 en un fiel reflejo tanto de los acontecimientos revolucionarios de la península como de los de Cuba.Con este triste resultado del inicial proyecto de la Unión Liberal se abre el capítulo 12 y último de la tesis que abarca desde 1875 a 1900 y que contempla junto a un desarrollo agrícola-comercial inusitado de la isla, un cambio radical en el marco internacional: la integración, siempre dependiente, del último continente, África, en el mercado mundializado. / The thesis is divided into two parts. The first, entitled "The Islands in Dispute. Between Slavery and Abolition", looks at the period beginning in 1778 when the islands pass into Spanish hands following a deal with Portugal, and the first occupation takes place with the Argelejo expedition, still within the context of a legal slave trade. It ends with the first occupations of 1843, by now in a period fully characterised by abolition and the clandestine slave trade. Meanwhile, owing to the Spanish Government's abandonment of its sovereignty over the islands, England occupies Fernando Poo in 1827 on the pretext of achieving greater efficiency in the repression of clandestine traffic in slavery, founding its capital, Clarence, and establishing a completely English-speaking society; a serious obstacle for Spanish colonisation in the 19th century. The second part of the thesis, entitled "Fernando Poo: the great commercial repository of West Africa. A colonising fantasy", starts by analysing the beginnings of colonisation between 1858 and 1862 and the colony's first Organic Statute, known as the O'Donnell Statute. After the failure of this first settlement colony, and following changes in the colony until the end of the century, such as the projects of abandonment of the islands during the Six-year Revolutionary period or the subsequent arrival of the Claretianos who developed the village missions based on the cocoa culture, it finishes with the Spanish possession of a small coastal part of the continental zone denominated Río Muni, a consequence of the repartition of Africa initiated at the Berlin Conference of 1884-85.

En previos Modelos de Evolución Social desarrollados en la unidad de investigación de Teoría de Sistemas del Departamento de Matemática Aplicada de la Universitat de València se generaba una evolución uniforme, en la que los sistemas sociales pasaban por una serie unívoca de fases, pero no diferentes caminos de la misma. Éramos conscientes de que dichos modelos no describían satisfactoriamente la Evolución real de la humanidad sobre el planeta tierra, donde se han desarrollado líneas de evolución diferenciadas. Siguiendo a Maurice Godelier podríamos describir dos líneas de evolución: una de ellas que podríamos llamar occidental, habría pasado por las fases de esclavitud, feudalismo y capitalismo. En la segunda línea evolutiva (oriental) el sentido de la colectividad ha primado en las distintas fases comenzando por lo que se llamó modo de producción asiático y posteriormente un tipo de feudalismo diferenciado, y más tarde lo que se ha llamado socialismo real o socialismo de estado. Solamente a finales del siglo pasado las dos líneas abarcaron lo que se ha llamado Globalización capitalista. En la primera parte de la memoria hemos desarrollado un modelo matemático construido a partir de una Teoría de Aprendizaje y formulado en términos de la Teoría General de Sistemas. Hemos conseguido una representación satisfactoria de la evolución dual entre occidente y oriente introduciendo la oposición Gregarismo/Individualismo en los distintos comportamientos sociales y cambiando la modelación de algunos componentes de los modelos anteriores (sistema natural, sistema de represión, sistema impacto, y la posibilidad técnica de satisfacción). En la segunda parte hemos realizado un estudio estadístico cualitativo y cuantitativo mediante métodos estocásticos para analizar la sensibilidad del modelo; también hemos estudiado el fenómeno del "efecto revuelta" en otro capítulo así como la evolución del consuno en satisfacción y represión de algunos comportamientos sociales. La memoria se cierra con un capítulo que apunta nuevas direcciones de trabajo. / With previos Model Rafael Pla-López and Vicent Castellar-Busó have studied: the processes that produce repressive social behaviors in the real world, the relationships that provoke these social behaviors among the population's elements, their influence on the environment and the necessary conditions to be able to overcome the repression with less repressive and more satisfactory social behaviors. This model showed a general social evolution through one only way: in each set of all possible state (dimension) there were an only ideal behavior, which tended univocally to predominate. Thus, there were a correspondence between the successive dimensions and the successive predominant behaviors. Perhaps a dimension were overcome before its ideal behavior arrived to predominate, but it did not alter the linearity of the social evolution. Nevertheless, in the real history of the humanity a clear dualism between Orient and Occident appears. If Godelier (Godelier 1970) already showed that the occidental evolution from slavery to capitalism were singular and not general, the experience of the bureaucratic regimens of Orient shows other singularity which cannot be embedded in the Engels' scheme (Engels 1884), but it have not either been a such ephemeral phenomenon to be explained by our Revolt Effect (Pla-López 1996b). In this work we modelize, with an abstract mathematical model by computer simulation, the processes that have made to appear in the world a strong duality between orient and occident, by combining changes in conditions of initialisation, natural system and the opposition gregarious/individualism of the social behaviors.Finally we present a statistical study of the influence of the repression adaptability, resignation and recycling on the ecological destruction and social evolution.This model can help us to analyze if the current capitalist globalization can be stopped, changed or regulated, and if it is possible to overcome it toward a Free Scientific Society.

No description available.

No description available.

El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en la mujer. Existen factores de riesgo conocidos como la edad avanzada y la historia familiar de cáncer de mama. La mayor parte del cáncer de mama es esporádico, sólo del 5 al 10% son atribuibles a mutaciones de la línea germinal en genes de susceptibilidad. Del 15 al 20% se producen en agregaciones familiares, que se deben a interacciones de múltiples genes y factores ambientales, o a genes de baja penetrancia. Existen modelos que estiman la probabilidad de ser portadora de mutación en BRCA1/2, como: el modelo de Couch, Myriad II y BRCAPRO. Objetivos.1. Determinar la prevalencia de mutaciones BRCA1/2. 2. Estimar la frecuencia de mutaciones BRCA1 y en función de sus antecedentes familiares de cáncer de mama u ovario. 3. Estudiar si existen otros tumores más frecuentes en los familiares en relación con los casos de cáncer de mama esporádicos. 4. Estudiar las características clínico-patológicas comparando casos esporádicos y los debidos a mutaciones en los genes BRCA1/2.5. Conocer la utilidad en nuestra población de los modelos capaces de predecir la probabilidad de mutación BRCA1/2.Material y métodos.Se seleccionaron 124 mujeres diagnosticadas de cáncer de mama antes de los 41 años, no seleccionadas por su historia familiar. Entre los años 1989-1999. La estrategia utilizada para el análisis de BRCA1/2, fue inicialmente un cribado mediante TT-SSCP, cuando se localizaba un patrón anómalo, se caracterizaba la alteración mediante secuenciación directa.Resultados.Hemos localizado 6 mutaciones patogénicas y 13 mutaciones de significado incierto. La prevalencia de mutaciones en los genes BRCA en nuestra población es de 5.6%. BRCA1 0.8% y BRCA2 4.8%. El grupo de alto riesgo constituido por mujeres con cáncer de mama antes de los 41 años y un familiar de 1° grado con cáncer de mama/ovario, o familiar varón con cáncer de mama, tienen un RR 4.92, con p=0.037. En el grupo con antecedentes de cáncer de ovario en la familia, el RR es 10.74, y p=0.005. Respecto a las características clínico-patológicas, sólo hemos detectado diferencias en el estadio. No se han encontrado diferencias respecto a la supervivencia. Entre los métodos de predicción de probabilidad de mutación BRCA, el modelo de Frank y BRCAPRO son los de mayor sensibilidad y especificidad. Conclusiones.La frecuencia de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 es 5.6%. La mayor parte de las mutaciones definitivas encontradas (6 de 7) se localizaron en el gen BRCA2 (85.7%). La mayor parte de las mutaciones caracterizadas en BRCA2 (66.7%) se encuentran localizadas en el interior del exón 23. Las pacientes con familiares de primer grado con cáncer de mama u ovario, o con un varón afecto de cáncer de mama en su familia, forman un grupo, clasificado de "alto riesgo", donde se encuentran mutaciones BRCA en un porcentaje (15.4%) significativamente mayor (p=0.037) al resto de las pacientes (3.1%). Los antecedentes familiares de cáncer de ovario son significativamente mayores (p=0.005) entre las portadoras de mutaciones en BRCA (37.5%) que entre las no portadoras (3.5%). Las mujeres portadoras de mutación BRCA se diagnostican en estadíos más avanzados que las mujeres no portadoras. Los métodos predictivos de mutación en BRCA1/2, Myriad II y BRCAPRO, son útiles para seleccionar pacientes en nuestra muestra .Considerando la baja frecuencia de mutaciones BRCA1/2, otros factores genéticos actualmente desconocidos deben jugar un papel importante. Estos resultados no hacen aconsejable un estudio molecular de BRCA en mujeres con cáncer de mama por el único hecho de haberlo desarrollado a una edad temprana. / Breast cancer is the most frequent tumour in women and hereditary predisposition may contribute to it in a small subset of patients. Up 5 to 10% can be attributed to mutations in BRCA1/2. Between 1989 -1999, we selected 124 breast cancer women, diagnosed before 41 years, not selected by their family history. In this group, mutations in BRCA1/2 genes were studied. The strategy used for the analysis of BRCA1/2, was initially amplified by PCR, mutation screening through SSCP, and abnormal bands were directly sequenced.Seven patients (5.6%) were found to have pathogenic mutations: one in BRCA1 (0.8%) and six in BRCA2 (4.8%). Most pathogenic mutations (6 of 7) were located in BRCA2 (85.7%). Most mutations characterized in BRCA2 (66.7%) are located in exon 23. The patients with first degree relatives suffering from breast or ovarian cancer, or having a male relative with breast cancer were classified as "high risk". In this high risk group 4 of 26 women (15.4%) were BRCA mutation carriers, compared with 3 of 96 women (3.1%) without those previously defined familial characteristics (p=0.037). The familial history of ovarian cancer is also different between BRCA mutation carriers (37.5%) and those not harbouring any mutation (3.5%) (p=0.005). BRCA mutation carriers were diagnosed in more advanced stages of breast cancer. Several models may estimate the probability of presenting a mutation in BRCA1/2,. In our sample Myriad II and BRCAPRO, are useful to predict the presence of mutations. Considering the low frequency BRCA1/2 mutations, other currently unknown genetics factors should play an important role. These results do not make advisable a molecular study of BRCA1/2 mutations in women developing breast cancer at an early age. Familial history should be considered as the most relevant factor.

El receptor de membrana con actividad tirosina quinasa HER-2 se ha asociado de formatradicional a una peor evolución y mayores probabilidades de sufrir recaída de laspacientes de cáncer de mama. Sin embargo, los estudios llevados a cabo sobre estereceptor resultan contradictorios y en la actualidad su expresión su expresión se empleacomo factor predicitivo de relación a la respuesta al tratamiento médico.En nuestro estudio se han caracterizado la expresión de la forma completa del receptorHER-2, p185HER-2, y una forma truncada de un peso molecular de 95 kDa, denominadapor ello p95HER-2, que es generada por la acción de una metaloproteasa de membranaque corta el receptor completo. Nuestros resultados demuestran que la expresión de laforma truncada p95HER-2 fue más frecuente en las muestras que presentaron mayoresniveles de expresión de la forma completa del receptor HER-2, p185HER-2. Segúnnuestros datos la expresión de p95HER-2 fue significativamente más frecuente en lostumores de mama de aquellas pacientes con un mayor número de metástasisganglionares, siendo incluso su expresión más frecuente en el propio gangliometastatizado que en el tumor primario de mama. Estos datos indican que p95HER-2podría ser un marcador o incluso la causa de la aparición de metástasis loco-regionales,el principal factor pronóstico de mala evolución del cáncer de mama. Sin embargo, laforma completa del receptor HER-2, p185HER-2 no se relacionó con el grado deafectación ganglionar.Nuestros datos confirman que los elevados niveles de expresión de p95HER-2 secorrelacionaron con una peor evolución de la enfermedad. Así, las pacientes cuyasmuestras tumorales mostraron bajos niveles de expresión de p95HER-2 tuvieron unamedia de supervivencia libre de enfermedad (SLE) de 139 meses mientras que aquellascuyos tumores sobreexpresaron p95HER-2 tuvieron una media de supervivencia libre deenfermedad (SLE) de 39 meses. En este sentido, observamos que el 63% de laspacientes cuyas muestras presentaron elevados niveles de p95HER-2 habían recaídotranscurridos 5 años desde el momento del diagnóstico y tratamiento médico-quirúrgico.El análisis estadístico de tipo multivariado demostró que la forma truncada p95HER-2 esun factor pronóstico de carácter independiente. Por tanto, p95HER-2 cuya expresión se hadetectado tanto en pacientes con metástasis ganglionares como en aquellas que nopresentaron afectación ganglionar, podría servir para identificar el subgrupo depacientes con mayores probabilidades de recaída que podrían, por tanto, beneficiarse deuna terapia sistémica adyuvante y descartar aquellas otras que únicamente se veríanperjudicadas por los efectos secundarios de este tratamiento. En nuestro análisisp185HER-2 no mostró ser un factor pronóstico en cáncer de mama.La expresión de p95HER-2 fosforilado también fue más frecuente en las pacientescon un mayor grado de afectación ganglionar, con estadíos más avanzados de laenfermedad y con el histotipo ductal infiltrante. Tanto la activación de p185HER-2 comola de p95HER-2, se asociaron con la activación de MAPK, sin embargo, únicamente lafosforilación simultánea de p95HER-2 y MAPK se correlacionó con un mayor grado deafectación ganglionar y, de hecho, demostró repercutir negativamente sobre laevolución el grupo de pacientes de cáncer de mama con 10 o más ganglios afectos.Estos datos sugieren que la activación conjunta de p95HER-2 y caracteriza un grupo depacientes de cáncer de mama con mayores probabilidades de sufrir formas másagresivas de la enfermedad. / The tyrosine kinase membrane receptor HER-2 has usually been associated to a pooroutcome and with an increased rate of relapse in breast cancer patients. However, thedifferent studies about this receptor have been controversial and at the present momentits expression is considered a predictive factor related with medical treatment response.In our study we have characterized the expression of the complete HER-2receptor, p185HER-2, and a truncated one, with a molecular weight of 95kDa,generated by a proteolytic shedding of the complete form, called p95HER-2.Our results suggested that the expression of this truncated forma, p95HER-2, wassignificantly more frequent in breast cancer samples of patients with an higher numberof nodal metastasis, being its expression more frequent in this tissues that in primarybreast tumors.Therefore, p95HER-2 could be a marker or cause of local metastasis, the mostimportant prognostic factor of poor outcome in breast cancer.Our results suggested that an higher p95HER-2 expression level was directly relatedwith a poor outcome and an higher risk of relapse. In concrete, the median disease freesurvival (DFS) of the patients which samples showed a low p95HER-2 expression wasof 139 months whereas DFS of those with breast cancer samples overexpressingp95HER-2 was of 39 months. In fact, 63 % of patients with high p95HER-2 expressiontumors suffered a relapse when we considered 5 years DFS. The statistical analysisshowed that p95HER-2 was an independent prognostic factor then, its expression couldbe useful to detect those patients with an higher risk of relapse that could beconsequently treated with the optimal preventive treatment.The p95HER-2 activation was also significantly more frequent in breast cancersamples of patients with an higher number of metastatic nodes and more advancedstage. Its phosphorylation was also significantly related with MAPK and Akt activation.In fact, those patients with a simultaneous p95HER-2 and MAPK or p95HER-2 and Aktactivation showed a significantly shorter DFS, identifying a patient group with more

El protocolo de Edmonton ha establecido que la independencia de la insulina puede conseguirse con el trasplante de un adecuado número de islotes. Sin embargo, para lograr este resultado, son necesarios de dos a cuatro páncreas donantes. Objetivos: el objetivo de esta tesis fue determinar si la normoglucemia, obtenida con tratamiento insulínico los días que preceden y siguen al trasplante, reduce el número de islotes necesarios para conseguir la normoglucemia en el trasplante alogénico de islotes de páncreas. Material y métodos: los trasplantes se realizaron sobre un modelo experimental alogénico, utilizando ratones Swiss como donantes y receptores. Para inducir la diabetes se utilizó estreptozotocina intraperitoneal a una dosis de 180 mg/kg. Los ratones diabéticos fueron trasplantados con 300 (n=16), 400 (n=16) ó 500 (n=16) islotes bajo la cápsula renal izquierda. En cada grupo, la mitad de los animales se mantuvieron normoglucémicos mediante tratamiento con insulina desde el día 6 antes del trasplante hasta el día 10 post-trasplante. Como terapia inmunosupresora se utilizó ciclosporina en solución oleosa, administrada vía subcutánea el día del trasplante y los días 1 y 2 post-trasplante, a dosis de 30 mg/kg/día. Se determinó hemoglobina glicosilada (HbA1c) al inicio del estudio, el día 10 post-trasplante y al final del estudio (día 30 post-trasplante). Todos los animales que se habían mantenido normoglucémicos al final del estudio fueron sometidos a un test de tolerancia intraperitoneal a la glucosa (TTIPG). Todos los resultados se compararon con un grupo control de animales sanos, no diabéticos no trasplantados y no tratados con insulina. Para el análisis estadístico se utilizó el software estadístico SPSS versión 10.0, empleando el test T de Student para comparar dos grupos y el análisis de la varianza para comparar varios grupos, con pruebas paramétricas o no según procediera. Resultados: en el grupo de animales trasplantados y no tratados con insulina, sólo uno trasplantado con 500 islotes (13%), se mantuvo con normoglucemia al final del estudio. Por el contrario, en el grupo de los ratones que recibieron tratamiento con insulina en el peritrasplante, el 37.5% de los trasplantados con 400 islotes y el 50% de los trasplantados con 300 y 500 islotes finalizaron el estudio con glucemias normales. La HbA1c determinada al final del estudio fue significativamente más baja en los animales trasplantados y tratados con insulina que finalizaron normoglucémicos, y comparable con el grupo control. El grupo trasplantado con 300 islotes y tratado con insulina consiguió una HbA1c más baja que el grupo trasplantado con 500 islotes y tratado con insulina (2,7 ± 0.2% vs 3.6 ± 0.2%; p< 0,05). Después del TTIPG, el grupo trasplantado con 300 islotes mostró una normal tolerancia a la glucosa, comparable con el grupo control. Sin embargo, los grupos trasplantados con 400 y 500 islotes presentaron una anormal tolerancia a la glucosa.Conclusiones: el tratamiento con insulina los días que preceden y siguen al trasplante mejora los resultados del trasplante alogénico de islotes y permite reducir el número de islotes necesarios para obtener la normoglucemia. Los resultados de la HbA1c y el TTIPG fueron mejores al trasplantar un menor número de islotes, lo que podría explicarse por una menor inmunogenicidad. / The Edmonton protocol established that insulin independence could be reached with the transplantation of an appropriate number of islet cells. However, to effect a cure, islets from two or three pancreases are needed.Objetive: The aim of this thesis was to examine wether normoglycemia, with insulin treatment before and after transplantation, reduces the islet number needed to achieve normoglycemia in allogeneic islet transplantation. Material and methods: Swiss mice were used as donors and recipients. Diabetes was induced by intraperitoneal administration of streptozotocin (180 mg/kg). Immunosuppresion therapy with cyclosporine was employed (30 mg/kg/day). Diabetic mice were transplantated with 300 (n=16), 400 (n=16), or 500 (n=16) islets under the left kidney capsule. For every group, half the animals were kept normoglycemic with insulin treatment from day 6 before transplantation to day 10 after transplantation. At the end of the study, all normoglycemic were given an intraperitoneal glucose tolerance test (IPGTT). For statistical analysis, paired or unpaired Student´s t-test or ANOVA was used. Results: Only one mouse not insulin-treated and transplantated with 500 islets achieved normoglycemia by the end of study. However, 37.5% of animals transplantated with 400 islets and 50% of animals transplantated with 300 and 500 islets and insulin-treated achieved normoglycemia. At the end of the study, glycosilated haemoglobin (HbA1c) of normoglycemic mice transplantated not showed differences with HbA1c of healthy control group. HbA1c of animals transplantated with 300 islets was lower than animals transplantated with 500 islets (2,7 ± 0.2% vs 3.6 ± 0.2%; p< 0,05). After the IPGTT, insulin-treated mice transplantated with 400 and 500 islets showed abnormal glucose tolerance; however, insulin-treated mice transplantated with 300 islets showed normal glucose tolerance. Conclusions: Normoglycemia with insulin treatment, before and after transplantation, improved prognosis and reduced the islet number needed to achieve normoglycemia in allogeneic islet transplantation. The HbA1c and IPGTT results were better after transplantation with less islet number. Some studies suggest that this may be due to lower immunogenicity

Introducción: Tras la ley 30/95 se abre un nuevo período en la valoración del daño corporal por accidentes de tráfico dado que se implanta un sistema legal para dicha valoración.Objetivos: Descripción y análisis de las variables más representativas del perfil del lesionado por accidente de tráfico en la provincia de Castellón, extraídas de las declaraciones de sanidad, y estudio de orden práctico de la valoración médico-legal del daño corporal por los médicos forenses y aplicación del baremo o tabla VI del sistema publicado en dicha Ley.Material y métodos: Declaraciones de sanidad emitidas por los médicos forenses del I.M.L. de Castellón, desde la entrada en vigor de la ley hasta el 31 de diciembre de 2.000.Codificación mediante la CIE 10 de los diagnósticos de lesiones y de las secuelas siguiendo la Tabla VI del sistema publicado en la Ley. El tratamiento estadístico de los datos se realizó (tablas de contingencia y prueba no paramétrica de Kruskal-Wallis) mediante los programas SPSS para Windows versión 11 y EXCEL 2000.Resultados y Discusión: Se recogieron 2.200 declaraciones de sanidad constituyendo el 0,55 % de los habitantes del partido judicial nº 1 de la provincia de Castellón. El perfil medio del lesionado es el de un varón (58 %) de edad entre 14-29 años (48,4 %) que ha sufrido un accidente de automóvil (49 %) no laboral (91 %). Se trata en su mayor número de estudiantes (18,6%) y entre los que desempeñan actividades laborales los que pertenecen al grupo 7 de la Clasificación Internacional Uniforme de Ocupaciones (CIUO- 88) "operarios o artesanos de artes mecánicas y otros oficios" (17,8 %).Los 5.917 diagnósticos recogidos se agruparon mayoritariamente en traumatismos superficiales (41,3 %), fracturas (24,9 %), luxaciones, esguinces y torceduras (15 %). Habitualmente el lesionado precisa tratamiento médico farmacológico en la primera asistencia (93,90%) y requiere tratamiento posterior (67,40%). La demora en el reconocimiento por el médico forense es superior a cien días y más de la mitad de los casos ya habían curado cuando fueron examinados por el mismo por lo que sólo precisaron de esa primera visita.La situación de Incapacidad temporal desde el ámbito asistencial se precisó en el 32,1% de los lesionados. Las secuelas resultantes de los accidentes motivaron la concesión de algún grado de Incapacidad Permanente en el ámbito asistencial en sólo el 1.5% de los lesionados.Se confeccionó además un listado de lesiones codificadas mediante la CIE 10 con expresión de los tiempos medios de curación, días hospitalarios e impeditivos y sus desviaciones estándar.Conclusiones: La curación con secuelas (54 %) es ligeramente más frecuente que la curación completa. Los jubilados, amas de casa y desempleados son los lesionados que presentan secuelas en mayor proporción. El médico forense considera la sutura como parte de la primera asistencia. Las secuelas se valoraron conforme a la Tabla VI del sistema mencionado, en el 78,19% de todos los casos mostrando una utilización progresiva por los médicos forenses de Castellón del citado baremo que se considera útil a pesar de sus imperfecciones, que convendría corregir. El empleo de la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades resulta de suma utilidad y se recomienda su aplicación en el ámbito médico-legal aunque requiere para su uso de un aprendizaje. Su utilización permitiría estudios comparativos además de unificar los criterios diagnósticos.PALABRAS CLAVE: Accidentes de tráfico, valoración del daño corporal, Ley 30/95, CIE-10. / After the law 30/95 a legal system to evaluate the corporal damage for traffic accident was established.2200 cases of traffic accidents are included. CIE-10 is used to codify diagnosis, barem for sequels and SPSS and Excel programs for statistics. The most frequent statistics of a typical victim are as follows: A male aged 14-29, student or employee inside CIUO-88 group 7; car accidents 49%, Non-work injury 91%, superficial injury 41,3% as a diagnostic category.The needs of the injured are usually, medical treatment 93,4% and then rehabilitation 42,4 %. 54 % of the cases are cured with sequels, mainly located in the inferior extremity and pelvis (29,78%).According to the barem, forensic doctors stated the sequels as 78,19%. Injuries led to working incapacity as 32,1%.