Dans ce mémoire, je présente mes études sur la synthèse, la caractérisation et l’évaluation biologique de différentes séries d’analogues du D-heptapeptide appelé 101.10, un modulateur négatif allostérique du récepteur de l’interleukine-1β (IL-1β). Sachant que les peptides ont généralement de faibles propriétés pharmacologiques, le but de ce projet portait sur l’examen des structures nécessaires à la bioactivité, la conformation tridimensionnelle de ces derniers afin d’améliorer la droguabilité du peptide parent. Les stratégies d’optimisation du 101.10 utilisées furent : la coupure N- et C-terminale; la substitution par la proline, α-amino-γ-lactame (Agl), β-amino-γ-lactame (Bgl) et α-amino-β-hydroxy-γ-lactame (Hgl); et la rigidification du squelette à l’aide d’un bicycle, l’indolozidin-2-one (I2aa). Afin de clarifier certaines relations de structure-activité, quelques modifications furent apportées au peptide, incluant l’échange de la thréonine pour la valine, la permutation de la stéréochimie de certains résidus clés ainsi que le remplacement de certaines chaînes latérales par un méthyle. Pour pallier aux difficultés de reproductibilité des résultats avec des échantillons provenant de différentes sources, des études sur l’identité du contre-anion et la pureté du peptide furent conduites. Afin d’évaluer l’effet des modifications sur la conformation aqueuse et l’activité biologique du peptide, des analyses de dichroïsme circulaire et des tests in vitro mesurant l’inhibition de certains effets de l’IL-1β furent effectués. Ces essais cellulaires comportaient l’inhibition de la prolifération de cellules immunes et de l’activation des voies de signalisation inflammatoires du facteur nucléaire κB (NF-κB) et de la protéine kinase activée par mitogène (MAPK), toutes deux stimulées par l’IL-1β. La compilation de ces données a permis de déceler certaines tendances entre la structure, la conformation et l’activité anti-IL-1β des peptidomimétiques. / In this thesis, I present my studies toward the synthesis, characterisation and biological evaluation of different series of analogues of the D-heptapeptide called 101.10, a negative allosteric modulator of the interleukin-1β (IL-1β) receptor. Considering that peptides generally exhibit poor pharmacological properties, the objective of this project consisted in: the examination of the peptidic structures essential to elicit bioactivity; the investigation of the three-dimensional arrangement of these moieties; and the improvement of the “drug-like” properties of the parent peptide. The optimisation strategies that were used include: N- and C-terminal truncation; positional scanning using monocycles such as proline, α-amino-γ-lactam (Agl), β-amino-γ-lactam (Bgl) and α-amino-β-hydroxy-γ-lactam (Hgl); and backbone rigidification with indolizidin-2-one (I2aa). Moreover, in order to validate certain structure-activity relationships, further modifications were performed on the peptide: substitution of threonine for valine, exchange of stereochemistry, and substitution of certain side-chain for a methyl group. Lastly, due to divergent behaviour between peptide samples obtained from different sources, studies on the identity of the counter-anion and on the sample purity were conducted. In order to evaluate the influence of these modifications on the aqueous conformation and on the biological activity of the peptide, circular dichroism analyses and in vitro tests measuring the inhibition of certain IL-1β-mediated effects were performed. These cellular assays comprised the inhibition of IL-1β-stimulated proliferation of immune cells, as well as activation of the inflammatory pathways of nuclear factor κB (NF-κB) and mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathways. Compiling these data revealed certain trends existing between the structure, conformation and anti-IL-1β activity of the peptidomimetics.

La RMN est une méthode de choix pour la détermination de la structure tridimensionnelle des protéines et des acides nucléiques en solution. Cependant, la taille des systèmes que l'on peut étudier actuellement par RMN est limitée. Dans la première partie de ce travail, la structure du répresseur BlaI de la beta-lactamase de B. licheniformis 749/I et son interaction avec l'ADN ont été étudiées par RMN avec des méthodes classiques. Ces résultats ont permis de mieux caractériser la répression des gènes de plusieurs mécanismes de résistance aux antibiotiques, incluant la résistance à la méthicilline de la souche pathogène S. aureus. Le deuxième volet de ce travail concerne l'implémentation de filtres Hadamard qui augmentent la résolution des spectres dans certaines expériences de RMN multidimensionnelle. Ces filtres permettent de séparer les pics de corrélation des protéines et des acides nucléiques selon le type d'acide aminé et le type de base, respectivement. Ces développements ouvrent de nouveaux horizons vers l'étude de macromolécules biologiques de plus grosse taille par RMN.

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Dans ce mémoire, je présente mes études sur la synthèse, la caractérisation et l’évaluation biologique de différentes séries d’analogues du D-heptapeptide appelé 101.10, un modulateur négatif allostérique du récepteur de l’interleukine-1β (IL-1β). Sachant que les peptides ont généralement de faibles propriétés pharmacologiques, le but de ce projet portait sur l’examen des structures nécessaires à la bioactivité, la conformation tridimensionnelle de ces derniers afin d’améliorer la droguabilité du peptide parent. Les stratégies d’optimisation du 101.10 utilisées furent : la coupure N- et C-terminale; la substitution par la proline, α-amino-γ-lactame (Agl), β-amino-γ-lactame (Bgl) et α-amino-β-hydroxy-γ-lactame (Hgl); et la rigidification du squelette à l’aide d’un bicycle, l’indolozidin-2-one (I2aa). Afin de clarifier certaines relations de structure-activité, quelques modifications furent apportées au peptide, incluant l’échange de la thréonine pour la valine, la permutation de la stéréochimie de certains résidus clés ainsi que le remplacement de certaines chaînes latérales par un méthyle. Pour pallier aux difficultés de reproductibilité des résultats avec des échantillons provenant de différentes sources, des études sur l’identité du contre-anion et la pureté du peptide furent conduites. Afin d’évaluer l’effet des modifications sur la conformation aqueuse et l’activité biologique du peptide, des analyses de dichroïsme circulaire et des tests in vitro mesurant l’inhibition de certains effets de l’IL-1β furent effectués. Ces essais cellulaires comportaient l’inhibition de la prolifération de cellules immunes et de l’activation des voies de signalisation inflammatoires du facteur nucléaire κB (NF-κB) et de la protéine kinase activée par mitogène (MAPK), toutes deux stimulées par l’IL-1β. La compilation de ces données a permis de déceler certaines tendances entre la structure, la conformation et l’activité anti-IL-1β des peptidomimétiques. / In this thesis, I present my studies toward the synthesis, characterisation and biological evaluation of different series of analogues of the D-heptapeptide called 101.10, a negative allosteric modulator of the interleukin-1β (IL-1β) receptor. Considering that peptides generally exhibit poor pharmacological properties, the objective of this project consisted in: the examination of the peptidic structures essential to elicit bioactivity; the investigation of the three-dimensional arrangement of these moieties; and the improvement of the “drug-like” properties of the parent peptide. The optimisation strategies that were used include: N- and C-terminal truncation; positional scanning using monocycles such as proline, α-amino-γ-lactam (Agl), β-amino-γ-lactam (Bgl) and α-amino-β-hydroxy-γ-lactam (Hgl); and backbone rigidification with indolizidin-2-one (I2aa). Moreover, in order to validate certain structure-activity relationships, further modifications were performed on the peptide: substitution of threonine for valine, exchange of stereochemistry, and substitution of certain side-chain for a methyl group. Lastly, due to divergent behaviour between peptide samples obtained from different sources, studies on the identity of the counter-anion and on the sample purity were conducted. In order to evaluate the influence of these modifications on the aqueous conformation and on the biological activity of the peptide, circular dichroism analyses and in vitro tests measuring the inhibition of certain IL-1β-mediated effects were performed. These cellular assays comprised the inhibition of IL-1β-stimulated proliferation of immune cells, as well as activation of the inflammatory pathways of nuclear factor κB (NF-κB) and mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathways. Compiling these data revealed certain trends existing between the structure, conformation and anti-IL-1β activity of the peptidomimetics.

Les accouchements prématurés restent un défi pour la médecine moderne. Malgré les efforts de préventions déployés, les taux de naissances prématurés sont en constante augmentation dans les pays industrialisés. Le récepteur interleukine-1 (IL-1R) a été étudié dans le but de développer des agents thérapeutiques pouvant prolonger la gestation et mener à des prognostiques néonataux. Dans cette optique, il y a été démontré que le peptide 101.10 possède a démontré une capacité à moduler le récepteur IL-1R, retarder les accouchements prématurés et réduire l’incidence de la rétinopathie prématurée par un mécanisme allostérique impliquant une signalisation biaisée. Dans le but d’étudier la conformation active du peptide 101.10 et d’en améliorer l’activité, nous avons développé une méthode pour introduire des α-amino γ-lactames β-substituées dans des séquences peptidiques. Appliquer cette stratégie au peptide 101.10 a permis d’améliorer la compréhension de la relation structure-activité pour la modulation allostérique du récepteur IL-1R. Les composés peptidomimétiques ont le potentiel de mimer la conformation et l’activité des peptides bioactifs. Ils offrent le potentiel d’améliorer la reconnaissance moléculaire, d’optimiser le transport à travers des différentes membranes biologiques et d’augmenter la résistance métabolique. Parmi les différentes classes de composés peptidomimétiques, les α-amino γ-lactames (Agl) permet de rigidifier par des liens covalents la chaine peptidique principale favorisant les structures secondaires de type tour β. Les analogues Agl β-substituées mimer et rigidifier la chaine latérale des acides aminés. Cette thèse introduit des méthodes efficaces pour la synthèse stéréocontrolée des résidus α-amino γ-lactames β-substituées possédant diverses fonctionnalités. L’introduction de ces résidus dans différents peptides bioactifs a été effectuée pour étudier leur relation structure-activité. En utilisant le peptide modulateur du récepteur IL-1R 101.10 comme peptide représentatif, la présente recherche a permis d’identifier de nouveaux agents tocolytiques qui peuvent prolonger la gestation et améliorer le pronostique néonatal. Dans le chapitre 2, des stéréo-isomères de (Agl) et β-hydroxy-α-amino-γ-lactam (Hgl) ont été utilisés pour étudier l’influence de la configuration du groupement hydroxyle sur la conformation et l’activité du peptide 101.10. L’orientation de ce groupement dans les peptides Agl et Hgl s’est avéré avoir une influence conformationnelle et sur l’activité. La spectroscopie par dichroïsme circulaire (CD) a illustré la propension de certains analogues, comme le [(3R,4S)-Hgl3]-101.10, à adopter des tours β. Les analogues Agl et Hgl ont été examinés dans une série d’essais in vitro et in vivo modélisant les accouchements prématurés. Dépendant de leur structure et configuration, les analogues lactames ont démontré une sélectivité fonctionnelle différente dans diverse processus biologiques, démontrant les particularités de divers phénotypes. Par exemple, l’inhibition des JNK et ROCK kinases s’est avérée importante respectivement dans leurs effets tocolytiques et dans la diminution de la vaso-oblitération. Notamment, parmi les douze analogues testés, [(3R,4S)-Hgl3]-101.10 s’est avéré démontrer la même activité in vitro et in vitro que le peptide parent. Dans le chapitre 3, des méthodes de déplacement du groupement hydroxyle des résidus Hgl ont permis l’introduction stéréosélective de substituent en position β des résidus Agl. Une combinaison de réaction de Mitsunobu sur les résidus trans Hgl et une ouverture nucléophile les sulfamidates cycliques dérivés des lactames cis, ont mené à l’obtention de mime rigidifiés de résidus Ser, Thr, Cys, Dap, Dab, His et Met. Dans le chapitre 4, différentes lactames β-substitués ont été introduits dans la séquence du peptide 101.10 par une combinaison de chimie en solution et sur support solide pour étudier d’avantage les éléments structurels nécessaire pour réguler l’activité et la signalisation de cette cytokine clef dans la médiation de l’inflammation. Considérant l’activité de l’analogue [(3R,4S)-Hgl3]-101.10, plusieurs analogues β-substitués possédant une orientation similaire pour la chaine principale et latérale ont été synthétisés. Certains analogues ont démontré une activité biologique prometteuse dans des modèles de rétinopathie et seront étudiés dans le futur. En conclusion, des méthodes de synthèse d’α-amino-γ-lactames et de leur contrepartie β-substitués et leur introduction dans des peptides d’intérêt pour étudier leur relation structure-activité ont été développés. En utilisant ces méthodologies sur le modulateur allostérique du récepteur IL-1R 101.10, le conformère actif in vivo responsable de l’activité tocolytique et protectrice contre la rétinopathie associée aux accouchements prématures ont été identifiés. Considérant l’utilité de la synthèse de lactames pour le développement d’agents susceptibles de prolonger la gestation et d’améliorer le prognostique associé aux accouchements prématurés, cette thèse a permis la conception de prototypes de médicaments pour traiter les accouchements prématurés ainsi que l’évaluation des contraintes structurelles pertinentes pour la biologie des peptides. / Preterm birth (PTB) is an unmet biomedical need. Despite efforts to counter the onset of preterm labor, the rate of premature birth has increased steadily in developed countries. The interleukin-1 receptor (IL-1R) has been pursued as a target for designing agents which can prolong labor and improve neonatal outcomes. Towards these goals, a lead peptide 101.10 had been shown to modulate the IL-1R, to delay PTB and to mitigate associated retinopathy of prematurity (ROP) by an allosteric mechanism featuring biased signaling. With the goals of understanding the active conformers and improving the activity of 101.10, methods were conceived for the synthesis and introduction of β-substituted α-amino γ-lactams into peptides. Applying such methods on 101.10 has provided insight into the structure-activity relationships required for allosteric modulation of the IL-1R. Peptidomimetics are promising structures that replicate peptide function and conformation. They offer the potential to improve molecular-recognition, to enhance transport across biological membranes, and to resist metabolism. Among peptidomimetic classes, α-amino γ-lactam (Agl) residues introduce covalent constraint to rigidify the peptide backbone and have been employed to favor turn secondary structures. β-Substituted Agl analogs offer additional potential to mimic and restrict peptide side-chain geometry. This thesis introduces effective methods for the stereo-controlled synthesis of β-substituted α-amino γ-lactams residues having various side chain functionality. Introduction of the parent Agl residue and β-substituted counterparts into biologically active peptides has been explored to study structure-activity relationships. Employing the IL-1R modulator 101.10 as a representative peptide, the described research has furnished novel labor delaying agents that can improve neonatal outcomes. In chapter 2, α-amino-γ-lactam (Agl) and β-hydroxy-α-amino-γ-lactam (Hgl) stereoisomers were employed to study the influence of configuration and hydroxyl group side chain on conformation and activity of the interleukin-1 receptor modulator peptide 101.10. The configuration and hydroxyl group side chain influenced the conformation and biological activity of Agl and Hgl-101.10 analogs. Circular dichroism (CD) spectroscopy illustrated β-turn conformers for specific analogs, such as [(3R,4S)-Hgl3]-101.10. The Agl and Hgl analogs were examined in a series of in vitro assays and in vivo models of PTB. Contingent on their structure vi and configuration, the lactam analogs exhibited different functional selectivity in the various biological pathways, and indicated the requirement for specific phenotypes. For example, inhibition of the JNK and ROCK kinase pathways were respectively shown to be important for delaying labor and diminishing vaso-obliteration in the PTB and ROP models. Notably, among the twelve analogs, [(3R,4S)-Hgl3]-101.10 was found to exhibit identical in vitro and in vivo activity as the parent peptide. In chapter 3, methods were developed for displacement of the β-hydroxy-α-amino-γ-lactam (Hgl) residue alcohol to introduce stereo-selectively different β-substituents on Agl residues. A combination of Mitsunobu chemistry on the trans Hgl residue, and nucleophilic ring opening of the cyclic sulfamidate derived from the cis lactam counterpart provided constrained mimics of Ser, Thr, Cys, Dap, Dab, His and Met residues. In chapter 4, various β-substituted lactams were introduced into the sequence of 101.10 by combination of solution and solid phases chemistry to further study the structural requirements for regulating the activity and signaling of this key cytokine mediator of inflammasome activation. Considering the activity of [(3R,4S)-Hgl3]-101.10, the β-substituted Agl analogs were synthesized possessing similar backbone and side chain configurations. Certain analogs exhibited promising biological activity in the ROP model meriting further study. In sum, methods were conceived for the synthesis and application of α-amino-γ-lactams and their β-substituted analogs to study peptide structure-activity relationships. Employing this chemistry on the IL-1R allosteric modulator 101.10 has identified the active conformer and in vitro activity responsible for ability to delay labor and mitigate retinopathy of prematurity. Considering the utility of the lactam synthesis methods for the development of improved agents for delaying labor and improving neonatal outcomes, this thesis has conceived useful prototypes for drugs to treat PTB, as well as useful methods for dissecting the structural requirements for peptide chemical biology.

Heterocyclic amino acids can serve as tools in structure-activity relationship (SAR) studies. They can also act as peptide secondary structure initiators. Incorporation of heterocyclic amino acid units into peptides can limit flexibility, improve receptor binding affinity, enhance selectivity, and augment potency. Among heterocyclic amino acids, substituted prolines, alpha-amino-delta-lactams, and indolizidine-2-one amino acid derivatives have shown significant utility; however, their syntheses remain challenging. Various unsaturated amino acids have previously been synthesized using copper catalyzed SN2’ reactions of the zincate from beta-iodoalanine derivatives onto allylic halides, such as (Z)-1,4-dichlorobut-2-ene, 3-chloro-2-(chloromethyl)prop-1-ene, and (E)-1,3-dichloroprop-1-ene. Employing the resulting olefins as building block, a variety of substituted heterocyclic amino acids have now been prepared by routes featuring halide displacements and olefin oxidation. For example, 2-N-(Boc)amino-4-(chloromethyl)hexenoate was employed in halide displacements to synthesize 4-vinylproline (4-Vyp), 4-vinylornithine (4-Von) and gamma-vinyl-alpha-amino-delta-lactams. Moreover, unsaturated diamino azelates were employed to synthesize 6-hydroxymethyl and 5- and 7-hydroxy indolizidine-2-one amino acid (I2aa) derivatives by routes featuring olefin oxidation. X-ray studies have demonstrated that 6-hydroxymethyl and 7-hydroxy I2aa residues can mimic the backbone geometry of the central residues of ideal type II’ beta-turns. Replacement of the I2aa residue of a potent prostaglandin-F2α (PGF2alpha) receptor (FP) modulator by the 5-, 6- and 7-substituted counterparts was performed to study the influences of substituents and backbone geometry on inhibitory effects on myometrial contractility in mouse models. A promising gateway for preparing different heterocyclic amino acids has been opened by employing unsaturated amino acid building blocks. In these routes, the olefin has served as a means for adding functional group diversity onto the ring systems. Access to a variety of substituted ring systems has expanded the toolbox for studying peptide structures using substituted heterocyclic amino acids. / Les acides aminés hétérocycliques peuvent servir d'outils dans les études des relations structure-activité (RSA). Ils peuvent également jouer le rôle d'initiateurs de structure secondaire peptidique. L'incorporation d'unités d'acides aminés hétérocycliques dans des peptides peut limiter la flexibilité, améliorer l'affinité de liaison au récepteur, améliorer la sélectivité et augmenter l’activité. Parmi les acides aminés hétérocycliques, les prolines substituées, les alpha-amino-delta-lactames et les dérivés d'acides aminés indolizidine-2-one ont montré une utilité significative. Cependant, leurs synthèses restent difficiles. Divers acides aminés insaturés ont déjà été synthétisés à l'aide de réactions SN2' catalysées par le cuivre de zincate à partir de dérivés de beta-iodoalanine sur des halogénures allyliques, tels que le (Z)-1,4-dichlorobut-2-ène, le 3-chloro-2-(chlorométhyl)prop-1-ène et (E)-1,3-dichloroprop-1-ène. En utilisant les oléfines résultantes comme synthons, une variété d'acides aminés hétérocycliques substitués ont maintenant été préparés via les déplacements d'halogénures et oxydations d’oléfines. Par exemple, le 2-N-(Boc)amino-4-(chlorométhyl)hexénoate a été utilisé dans les déplacements d'halogénures pour synthétiser la 4-vinylproline (4-Vyp), la 4-vinylornithine (4-Von) et le gamma-vinyl-alpha-amino-delta-lactamines. De plus, des azélates de diamines insaturées ont été utilisés pour synthétiser des dérivés d'acides aminés 6-hydroxyméthyle et 5- et 7-hydroxy indolizidine-2-one (I2aa) par des voies comportant une oxydation des oléfines. Des études par rayons X ont démontré que les résidus 6-hydroxyméthyle et 7-hydroxy I2aa peuvent imiter la géométrie du squelette des résidus centraux des tours beta de type II idéal. Le remplacement du résidu I2aa d'un puissant modulateur de la prostaglandine-F2α (récepteur PGF2alpha (FP) par les homologues substitués en position 5, 6 et 7 a été effectué pour étudier les influences des substituants et la géométrie du squelette sur les effets inhibiteurs sur la contractilité myométriale chez modèles de souris. Une passerelle prometteuse pour la préparation de différents acides aminés hétérocycliques a été ouverte en utilisant des acides aminés insaturés comme synthons de départ. Dans ces voies, l'oléfine a servi comme moyen d’élargir la diversité des groupes fonctionnels sur les systèmes cycliques. L'accès à une variété de systèmes cycliques substitués a élargi la boîte à outils pour étudier les structures peptidiques à l'aide d'acides aminés hétérocycliques substitués.

Le peptidomimétisme permet de synthétiser des composés ayant le potentiel de répliquer l’activité biologique des peptides naturels sans les propriétés non désirées telles que le métabolisme rapide. En stabilisant la conformation active et en modifiant les éléments clés de la structure d’un peptide, il est possible d’améliorer sa puissance et sa sélectivité, de favoriser son transport membranaire et d’augmenter sa stabilité métabolique. Les α-amino-γ-lactames (Agl) font partie d’une classe de mimes peptidiques qui permettent de rigidifier, par des liens covalents, le squelette peptidique. Les résidus Agl pourraient stabiliser la structure secondaire du peptide de type tour β. Ils pourraient favoriser une conformation qui augmente les interactions avec le récepteur. Il est possible d’ajouter des substituants à la position β des résidus Agl afin de mimer les chaines latérales d’un peptide avec un squelette possédant une conformation contrainte. Ce mémoire présente une revue des différentes méthodes de synthèses stéréosélectives des α-amino-γ-lactames β substitués. Au cours du projet, l’organocatalyse asymétrique de Mannich catalysée par la proline a été exploitée afin de préparer un dérivé d’acide aminé pour mimer la chaine latérale de la leucine. L’approche mettant de l’avant la synthèse des sulfamidates cycliques a été explorée ainsi que l’approche par l’amination réductrice qui permettra de synthétiser des α-amino-γ-lactames β substitués. Ce travail présente la possibilité d’insérer l’α-amino-γ-lactame β-isopropyle mimant la D-leucine dans le peptide biologiquement actif 101.10 reconnu comme un modulateur allostérique du récepteur de l’interleukine-1β (IL-1β). Le peptide 101.10 inhibe la cascade inflammatoire menant aux accouchements prématurés et limite les effets de la rétinopathie du prématuré. Ainsi, le peptide analogue synthétisé au laboratoire sera testé biologiquement in vitro en collaboration avec le Professeur Sylvain Chemtob de l’Hôpital Sainte-Justine, afin d’étudier les effets de l’insertion du Agl β-substitué sur l’activité biologique de celui-ci en tant que modulateur de l’interleukine-1. / Peptide mimicry enables the synthesis of surrogates of natural peptides that replicate activity without potentially undesired properties such as rapid metabolism. Peptide mimics can stabilize active conformations and alter key structural elements to enhance potency, selectivity, membrane permeability, and metabolic stability. α-Amino-γ-lactam (Agl) residues belong to a class of peptide mimics that rigidify the peptide backbone through covalent bonds. β-Turn peptide secondary structures can be stabilized by Agl residues. Locking the peptide into such conformations, Agl residues can enhance interactions with receptors. Substituents can be added to the β position of the Agl residue to mimic side chain functions projecting from a constrained backbone conformation. The thesis presents a review of various methods for the stereoselective synthesis of β-substituted α-amino-γ-lactams. In the context of the developed research, the organocatalyzed asymmetric Mannich reaction using proline was employed to prepare an amino acid derivative possessing a leucine side chain. Approaches featuring cyclic sulfamidates and reductive amination were explored to synthesize β-substituted α-amino-γ-lactams. A β-isopropyl α-amino-γ-lactam was synthesized with potential to mimic D-leucine and inserted into the biologically active peptide 101.10 which has shown to be a potent allosteric modulator of the interleukin-1β (IL-1β) receptor. The peptide 101.10 can inhibit the inflammatory cascade leading to preterm birth and mitigate the pathology of retinopathy of prematurity. The synthesised peptide mimic will be tested in vitro in collaboration with Professor Sylvain Chemtob from Sainte-Justine Hospital to study the effects of inserting the β-substituted Agl on biological activity as an interleukin-1 receptor modulator.