Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le diabète de type 2, l’hypertension artérielle ou encore l’obésité sont des termes devenus d’actualité, lesquels, regroupés sous le terme de syndrome métabolique, font l’objet d’une recrudescence sans précédent à travers le globe. Face à cette hausse volontiers qualifiée d’épidémie, de nombreuses études tant expérimentales que cliniques, ont mis en évidence la corrélation entre un retard de croissance intra-utérin (RCIU) et la survenue du syndrome métabolique. Ces observations ont donné naissance au concept de « programmation fœtale » couramment utilisé sous l’acronyme DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease). Afin de rétablir une croissance staturo-pondérale idéale, le néonatologiste a couramment recours à des laits enrichis pour les nouveau-nés RCIU. A l’aide d’un modèle animal de dénutrition maternelle périnatale, le modèle Food-Restricted 50% (FR50), nous avons tenté de mettre en évidence l’impact de la nutrition maternelle sur la lactation ainsi que sur les programmations métaboliques de la descendance mâle à l’âge adulte. Ce modèle est connu pour induire un RCIU chez la descendance dénutrie grâce à une restriction calorique de 50% pendant la dernière semaine de gestation jusqu’au sevrage de la portée. Nous avons émis l’hypothèse dans un premier temps qu’une modification de la trajectoire de croissance postnatale pourrait être délétère à long terme et sensibiliser la descendance RCIU au développement d’un syndrome métabolique à l’âge adulte ; et dans un second temps que la dénutrition maternelle modifie la composition du lait en termes de qualité et/ou de quantité. Ainsi, par la combinaison d’approches pluridisciplinaires, nous avons montré que le rattrapage de croissance des ratons RCIU allaités par une ratte contrôle semble être bénéfique à long terme sur la tension artérielle, l’activité locomotrice, l’intolérance au glucose, l’hyperleptinémie et d’autres paramètres morphométriques et métaboliques. A l’inverse, les ratons normotrophes allaités par une mère dénutrie présentent pour la plupart des paramètres étudiés, un phénotype similaire à celui des FR50. En regard de la composition du lait, nous avons mis en évidence une réduction des concentrations de leptine et de sérotransférrine dans le lait FR50, ainsi qu’une altération des profils glucidiques et lipidiques. L’ensemble de ces données suggèrent que la dénutrition maternelle impacte fortement le capital santé de sa descendance mais qu’une alimentation saine pendant la lactation, via la restauration d’une cinétique de croissance optimale, semble nettement atténuer la sensibilité qu’ont les nouveau-nés RCIU à développer un syndrome métabolique. / Type 2 diabetes, hypertension or obesity are terms become relevant, which are grouped under the term metabolic syndrome, are subject to an unprecedented upsurge across the globe. Faced with this increase readily called an epidemic, many experimental and clinical studies have shown a correlation between intrauterine growth restriction (IUGR) and the occurrence of metabolic syndrome. These observations have led to the concept of \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\"fetal programming\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\" commonly named by the acronym DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease). To restore an ideal height and weight growth, the neonatologist commonly used in enriched milk for newborns IUGR. Using an animal model of maternal perinatal undernutrition, the Food- Restricted 50 % (FR50) model, we have tried to highlight the impact of maternal nutrition on lactation and on metabolic programming of adult male offspring. This model is known to induce IUGR in undernourished offspring through caloric restriction of 50% during the last week of gestation until weaning of the litter. We hypothesized initially that a change in the trajectory of postnatal growth could be detrimental in the long term and raise the IUGR offspring development of metabolic syndrome in adulthood, and in a second time maternal undernutrition alters milk composition in terms of quality and / or quantity. Thus, by combining multidisciplinary approaches, we have shown that catch-up growth of IUGR rat pups nursed by a control rat appears to be beneficial in the long -term for blood pressure, locomotor activity, glucose intolerance, hyperleptinemia and other morphometric and metabolic parameters. In contrast, normotrophes pups nursed by a malnourished mother present for most of the parameters studied, a similar phenotype to which of FR50. In view of the composition of milk, we have demonstrated a reduction in leptin concentrations and serotransferrin in FR50 milk, and altered carbohydrate and lipid profiles. Taken together, these data suggest that maternal undernutrition strongly impacts the health capital of his descendants, but a healthy diet during lactation, via the restoration of optimal growth kinetics , seems much less sensitivity IUGR infants to develop metabolic syndrome.

L'arrivée des souris transgéniques a ouvert une ère nouvelle pour la physiologie intégrative permettant d'étudier la fonction d'un gène au sein d'un organisme vivant. Ces techniques ont permis la découverte du rôle de l'os sur le métabolisme énergétique et la fertilité. Contrôle neurologique de la masse osseuse. La leptine agit dans le tronc cérébral en freinant les neurones sérotoninergiques qui projettent sur l'hypothalamus pour contrôler la masse osseuse (VMH) et l'appétit (noyau arqué). La sérotonine cérébrale freine le tonus sympathique et stimule la masse osseuse. Régulation osseuse du métabolisme énergétique. L'ostéocalcine est une hormone protéique sécrétée par l'ostéoblaste, qui stimule la production d'insuline par le pancréas et diminue l'insulinorésistance périphérique. Nous rapportons la démonstration directe chez l'homme de l'action de l'ostéocalcine sur la glycémie. Ici l'ostéome ostéoïde est un adénome bénin sécrétant de l'ostéocalcine. Dans une large étude, l'ostéocalcine est négativement corrélée à la glycémie, au syndrome métabolique et à l'existence de calcifications aortiques abdominales. Steroides sexuels et os. Le traitement adjuvant du cancer du sein par anti-aromatase induit une perte osseuse sévère. Par ailleurs, nous avons identifié un patient avec une oligospermie, un syndrome métabolique et une mutation F464Y du récepteur de l'ostéocalcine GPRC6A. Nous présentons un nouvel axe " pancréas-os-testicule " qui régule la fertilité.

Marburg, Universität, Thesis (doctoral), 2002.

Thèse (Ph. D.) -- Université Laval, 1998. / Les chapitres 5 à 12, rédigés par l'auteur et collab., en anglais, avec résumés français, ont été soumis ou publiés dans différents titres de périodiques. Bibliogr. Publié aussi en version électronique.

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L'obésité prédispose à plusieurs problèmes de santé dont l'asthme fait maintenant partie. Dans le premier chapitre de ce mémoire, l'obésité et l'asthme seront successivement définis. Les études portant sur l'incidence de l'asthme en présence d'obésité seront détaillées. Les caractéristiques de l'asthme chez la personne obèse seront ensuite revues. Enfin, les mécanismes physiopathologiques par lesquels l'obésité pourrait mener à l'asthme seront énumérés, en insistant sur le rôle de la leptine et de l'adiponectine. Le deuxième chapitre fera état d'une étude effectuée chez 88 sujets asthmatiques obèses et non-obèses visant à déterminer si les sujets obèses présentent un phénotype d'asthme différent. Le troisième chapitre présentera une étude portant sur le rôle de la leptine et de l'adiponectine dans l'asthme chez la personne obèse. Il apportera des données nouvelles concernant la présence de leptine au niveau des voies respiratoires. Quelques éléments de prise en charge de l'asthmatique obèse seront amenés dans la conclusion.

Réguler la prise alimentaire et la dépense énergétique permet en général de limiter d'importants changements de poids corporel. Hormones (leptine, ghréline, insuline) et nutriments sont impliqués dans ces régulations. La résistance à la leptine, souvent associée à l'obésité, limite la régulation de la prise alimentaire. La modélisation mathématique de la dynamique du poids contribue en particulier à une meilleure compréhension des mécanismes de régulation (notamment chez l’humain). Or les régulations hormonales sont largement ignorées dans les modèles existants.Dans cette thèse, nous considérons un modèle de régulation hormonale du poids appliqué aux rats, composé d'équations différentielles non-linéaires. Il décrit la dynamique de la prise alimentaire, du poids et de la dépense énergétique, régulés par la leptine, la ghréline et le glucose. Il reproduit et prédit l'évolution du poids et de la prise alimentaire chez des rats soumis à différents régimes hypocaloriques, et met en évidence l'adaptation de la dépense énergétique. Nous introduisons ensuite le premier modèle décrivant le développement de la résistance à la leptine, prenant en compte la régulation de la prise alimentaire par la leptine et ses récepteurs. Nous montrons que des perturbations de la prise alimentaire, ou de la concentration en leptine, peuvent rendre un individu sain résistant à la leptine et obèse. Enfin, nous présentons une simplification réaliste de la dynamique du poids dans ces modèles, permettant de construire un nouveau modèle combinant les deux modèles précédents / The regulation of food intake and energy expenditure usually limits important loss or gain of body weight. Hormones (leptin, ghrelin, insulin) and nutrients (glucose, triglycerides) are among the main regulators of food intake. Leptin is also involved in leptin resistance, often associated with obesity and characterized by a reduced efficacy to regulate food intake. Mathematical models describing the dynamics of body weight have been used to assist clinical weight loss interventions or to study an experimentally inaccessible phenomenon, such as starvation experiments in humans. Modeling of the effect of hormones on body weight has however been largely ignored.In this thesis, we first consider a model of body weight regulation by hormones in rats, made of nonlinear differential equations. It describes the dynamics of food intake, body weight and energy expenditure, regulated by leptin, ghrelin and glucose. It is able to reproduce and predict the evolution of body weight and food intake in rats submitted to different patterns of caloric restriction, showing the importance of the adaptation of energy expenditure. Second, we introduce the first model of leptin resistance development, based on the regulation of food intake by leptin and leptin receptors. We show that healthy individuals may become leptin resistant and obese due to perturbations in food intake or leptin concentration. Finally, modifications of these models are presented, characterized by simplified yet realistic body weight dynamics. The models prove able to fit the previous, as well as new sets of experimental data and allow to build a complete model combining both previous models regulatory mechanisms

La leptine est une hormone adipocytaire impliquée notamment dans le contrôle de la balance énergétique et de la sécrétion d'hormone de croissance (GH). Ses récepteurs ObRa et ObRb sont exprimés dans les cellules somatotropes de rat, et elle régule l'expression hypophysaire du récepteur de la ghréline. Dans notre modèle de rats obèses DIO, l'altération des taux plasmatiques de GH caractéristique de cette pathologie n'est pas liée à la résistance hypophysaire à la leptine. Chez les rats Lou/C, la GH participe à la résistance à l'obésité, les hormones ghréline et leptine jouant un rôle prépondérant dans le contrôle hypophysaire de sa sécrétion. In vitro, l'internalisation de ObRb est constitutive mais la leptine inhibe l'adressage de ce récepteur de l'appareil de Golgi vers la membrane plasmique. Cette internalisation est indispensable pour l'activation de STAT3 et ce processus pourrait donc participer à l'établissement de la résistance à la leptine.

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