Au cours de ces travaux de thèse, nous avons exploré de nouvelles applications des proazaphosphatranes et de leurs dérivés, en particulier leur confinement dans une cage moléculaire. Dans la première partie, une bibliographie présente la littérature concernant (i) la découverte et les applications de proazaphosphatranes, (ii) les catalyseurs confinés dans des cages covalentes et (iii) la liaison halogène - une interaction non covalente émergente-. Par la suite, l’utilisation de proazaphosphatranes comme organocatalyseur très efficace pour la réaction de Strecker est décrit. Ensuite, un système FLP (paire de Lewis frustrée) comprenant un proazaphosphatrane encagé comme base de Lewis et du TiCl4 comme acide de Lewis a été utilisé pour catalyser la réaction de MBH (Morita-Baylis-Hillman). Finalement, un azaphosphatrane chloré a été synthétisé, et ses propriétés de reconnaissance vis à vis de différents anions halogénures, par liaison halogène, a été étudié. / In this dissertation, our goal is to explore new applications of proazaphosphatranes and their derivatives, especially in a confined space. In the first part, a comprehensive literature review regarding 1) discovery and application of proazaphosphatranes, 2) confined covalent cages based organo- and metal-catalysts, and 3) halogen bonding – an emergent noncovalent interaction has been demonstrated. Subsequently, proazaphosphatrane as highly efficient organocatalyst for the Strecker reaction is discussed. And a FLP (frustrated Lewis pair) system comprising an encaged proazaphosphatrane as Lewis base and TiCl4 as Lewis acid for MBH (Morita–Baylis–Hillman) reaction is reported. In the end, chlorinated azaphosphatrane is synthesized and studied in the recognition of different halide anions by halogen bonding, exhibiting a preferable affinity for chloride over bromide and iodide.

Le glioblastome multiforme (GBM) est une tumeur cérébrale extrêmement agressive associée à un mauvais pronostic. C'est pourquoi, il apparaît nécessaire d'identifier les mécanismes moléculaires participant au développement des GBM ainsi qu'à leurs résistances aux traitements afin de développer de nouvelles approches thérapeutiques. Récemment, il a été montré que les régulations traductionnelles jouent un rôle fondamental dans les propriétés agressives du GBM. Les protéines de liaison à l'ARN (RBP) sont des acteurs majeurs de ces régulations dont l'expression/activité est altérée dans les GBM. Les RBP hnRNP HF (HF) font partie des RBP les plus surexprimées dans les GBM et leur contribution dans la régulation traductionnelle des GBM n'a encore jamais été investiguée. Nous avons émis l'hypothèse que hnRNP H et hnRNP F soient au centre d'un réseau de régulations post-transcriptionnelles impactant la machinerie traductionnelle qui contrôle le développement tumoral et la résistance aux traitements des GBM. Nos résultats montrent qu'HF régulent la prolifération et la réponse aux traitements car leur perte d'expression (i) diminue la prolifération des GBM (modèle cellulaire, sphéroïde et xénogreffes in vivo), (ii) active les voies de réponse aux dommages à l'ADN et (iii) sensibilise les cellules de GBM aux irradiations. De plus, nous avons identifié un nouveau rôle pour HF en tant que régulateurs de la traduction. En effet, nos données montrent que les hnRNP HF contrôlent la traduction d'un ensemble d'ARNm en régulant l'expression et l'activité de facteurs d'initiation ainsi qu'en collaborant avec des ARN hélicases partenaires en ciblant des ARNm impliqués dans des processus reliés au développement tumoral et la résistance aux traitements possédant des structures secondaires G-quadruplexe dans leurs 5'UTR. Les données que nous avons générées suggèrent que hnRNP H et hnRNP F sont des régulateurs traductionnels essentiels au développement tumoral et à la résistance aux traitements des GBM. / Glioblastoma multiforme (GBM) is one of the most aggressive brain tumors with poor prognosis. Understanding the molecular mechanisms involved in the development and resistance to treatments of gliomas could improve treatment efficiency. Recently, it has been demonstrated that translational regulations play a key role in the GBM aggressivity. RNA binding proteins (RBP) are major regulators of these processes and have altered expression / activity in GBM. The RBP hnRNP H and hnRNP F (HF) are among the most overexpressed RBP in GBM and their role in GBM translational regulation has never been investigated yet. We hypothesize that HF are at the core of a post-transcriptional regulation network which impacts the translational machinery that controls GBM tumor development and resistance to treatment. We have demonstrated that hnRNP H and hnRNP F regulate proliferation and response to treatment because their depletion (i) decreases the GBM proliferation (cell line model, spheroid and in vivo xenografts), (ii) activates the DNA damage response pathways and (iii) sensitizes the GBM cells to irradiation. We have identified HF as new regulators of GBM translation. Indeed, our data show that hnRNP H and hnRNP F control mRNA translation by regulating expression/activity of initiation factors and in collaboration with RNA helicases by targeting mRNA involved in oncogenic processes and containing secondary structures called G-quadruplex in their 5'UTR. The data that we have generated suggest that HF are essential translational regulators involved in tumor development and resistance to treatment in GBM.

One out of 2 women and 1 out of 5 men over age 50 will sustain a fragility fracture (FF) in their lifetime. The risk of a 2nd FF increases dramatically after the 1st fracture and can lead to pain, disability, and mortality. Despite the evidence that secondary prevention programs are effective, the local facility did not have a formal mechanism to address this need. The purpose of this project was to design a program for secondary prevention of FFs and to address the need for a program for secondary FF prevention that was sustainable locally. The program was designed for facility patients age 50 or older who sustained a wrist fragility fracture within 6 months. The reach, effectiveness, adoption, implementation, maintenance (RE-AIM) framework was used to guide the project and program evaluation. A needs assessment was conducted prior to developing the program and included secondary data from the facility's provider survey. The 'Own the Bone' program, a nationally recognized program, was chosen as the intervention model. The 'Own the Bone' program provided a registry data for performance measures which assisted in the development of the program. The program included a short survey for providers to assess satisfaction with the referral process, and a telephone survey to referred patients who chose not to attend. Patient satisfaction with the program incorporated the Standardized Clinician Group Consumer Assessment of Healthcare Providers and Systems survey. Data collection and analysis plans were provided to the site with recommendations for implementation. This program was the 1st step in closing the local research-practice gap of secondary fragility fracture prevention. The project offers an opportunity to promote positive social change through the prevention of FF in a setting that had not previously addressed the problem.

Le travail effectué au cours de cette thèse se situe dans le cadre d'une approche anti-tumorale par immunothérapie. Le cœur de ce projet a consisté à développer une méthodologie permettant de synthétiser des mimes de la forme tumorale de la glycoprotéine MUC1 par multiligation chimique sur support solide. La stratégie de synthèse repose sur une approche convergente basée sur la condensation par liaison oxime entre un peptide aminooxy (Aoa) et un peptide aldéhyde. Le développement d'une approche utilisant la déprotection sélective du groupe Aoa sur le fragment médian a permis de coupler plusieurs motifs MUC1 par ligation chimique sur support solide et d'obtenir deux longs peptides comportant deux unités et demi de répétition de la protéine MUC1 pour l'un et un épitope T-auxiliaire supplémentaire pour l'autre composé.<br /> Ce travail ouvre la voie à la synthèse de chimères de MUC1 qui seront glycosylées par voie chimioenzymatique. Ces petites glycoprotéines synthétiques, bien que calquées sur des glycoprotéines naturelles, seront élaborées dans le but d'étudier différentes présentations des antigènes pour optimiser leur immunogénicité.

La principale propriété des amines est leur basicité. Nous avons donc mesuré un type de basicité des amines non encore réellement étudié à ce jour, leur basicité de liaison H. Nous l'avons fait par la détermination des paramètres thermodynamiques, ∆G, ∆H et ∆S, de la réaction de formation de liaison H entre le 4-fluorophénol, et une centaine d'amines. Nous avons également déterminé l'échelle spectroscopique de basicité de liaison H, ∆ν(OH) et montrons que chacune des échelles ∆G, ∆H et ∆ν(OH) apporte sa contribution à la connaissance de la basicité des amines. L'étude de différents descripteurs empiriques (effets de substituants) et théoriques (potentiel électrostatique, variation d'énergie électronique par complexation) de la basicité de liaison H est réalisée. La lipophilie d'environ 150 bases azotées est modélisée avec succès à partir de seulement deux paramètres structuraux : le volume molaire et l'énergie de Gibbs de liaison H. Nous montrons également que l'échelle de basicité de liaison H est différente des échelles de basicité de Brönsted pKa en solution aqueuse ou GB en phase gazeuse. Dans ce contexte nous avons étudié l'aptitude de la nicotine et la nornicotine à former des liaisons H et à se protoner en phase gazeuse. En effet la nicotine possède une riche activité biologique et son pharmacophore est constitué d'un azote amino protoné et d'un azote pyridinique accepteur de liaison H. Nous montrons que l'azote sp3 est un second site accepteur de liaison H, pour la nicotine et la nornicotine, expliquant la lipophilie de ces bases. Le site de protonation de la nornicotine en phase gazeuse est l'azote sp2, très favorisé par une liaison intramoléculaire CHLN. Par contre les basicités protoniques des deux azotes de la nicotine semblent très peu différentes.

Dans ce travail, nous présentons l'effet de la corrélation sur les énergies de liaison totales de différents ions hautement chargés ainsi que sur les durées de vie de l'état métastable $^3P_2$ dans plusieurs gaz rares (Ne, Ar, Kr et Xe). Nous avons également établi l'expression du taux d'émission spontanée de deux photons dans les atomes à $N$-électrons sous une forme adaptée à la méthode Dirac-Fock multiconfigurée qui constitue l'une des approche possible du problème à plusieurs corps relativistes. De même, nous avons effectué des calculs d'énergie de transitions dans les atomes exotiques. Ces derniers sont des atomes où un électron du cortège électronique a été remplacé par une particule de même charge : $\mu^-$ ou $\pi^-$. Ces calculs ont eu deux objectifs, d'une part, établir des standards de calibration en énergie pour les transitions $X$ et, d'autre part de déterminer la masse du pion chargé $\pi^-$. Ces calculs nous ont conduits à déterminer le terme de Breit correspondant à l'interaction pion-électron afin d'obtenir des résultats plus précis.

La voie de signalisation Sonic Hedgehog (Shh) joue un rôle fondamental au cours de l'embryogenèse pour la mise en place de nombreux tissus. Elle persiste à l'âge adulte et régulerait notamment le contrôle de fonctions cérébrales. Son activation requiert la liaison d'un peptide Shh sur le récepteur Patched (Ptc) qui réprime l'activité constitutive de Smoothened (Smo), un récepteur apparenté à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Récemment, des essais cliniques pour le traitement de médulloblastomes et de diverses tumeurs solides chez l'Homme ont été menés avec des antagonistes de Smo. Cependant, ces molécules ont révélé des limitations à leur utilisation puisque des résistances au traitement sont apparues. Le travail de cette thèse a conduit au développement d'un modèle pharmacophorique des antagonistes de Smo qui a ensuite permis le criblage virtuel d'une banque de molécules et l'identification de nouvelles familles d'antagonistes de Smo. L'acylthiourée MRT-10 et l'acylurée MRT-14 ont été les deux premiers composés caractérisés. Des études de relations structure-activité ont permis l'identification d'une nouvelle famille d'inhibiteurs du récepteur Smo de haute affinité à laquelle l'acylguanidine MRT-83 appartient. Ce composé s'adapte parfaitement au modèle pharmacophorique des antagonistes de Smo. Les modifications structurales que MRT-83 présentes en comparaison avec les deux têtes de séries précédemment caractérisées sont à l'origine du gain d'activité de MRT-83 sur de nombreux tests cellulaires mettant en jeu l'activation de la voie Shh. Le composé MRT-83 inhibe la liaison de la BODIPY-cyclopamine sur le récepteur Smo humain et bloque la prolifération des précurseurs des cellules granulaires de rat avec une affinité de l'ordre du nanomolaire, comparable à celle des antagonistes de référence de Smo tels que le GDC-0449 et le LDE-225. Malgré l'homologie de séquence entre Smo et la famille des récepteurs Frizzled impliqués dans la signalisation Wnt, le composé MRT-83 ne présente aucun effet sur la voie Wnt. MRT-83 bloque la translocation de Smo dans le cil primaire induite par l'activation de la voie Shh dans les cellules NT2, une lignée issue d'un tératocarcinome humain, contrairement à l'antagoniste de Smo de référence, la cyclopamine qui induit l'adressage du récepteur dans le cil primaire. L'injection stéréotaxique dans le ventricule latéral de cerveau de souris adulte de MRT-83, contrairement à celle d'un composé de structure analogue, dépourvu d'activité sur Smo, inhibe l'expression des transcrits de Ptc induite par l'injection de Shh dans la zone sous-ventriculaire, l'une des deux principales aires de neurogenèse adulte. Ces résultats démontrent que les dérivés MRT bloquent également la signalisation Shh in vivo. Ainsi, les composés MRT-10, MRT-14, MRT-83 et les molécules de structure analogues caractérisées sont de puissants antagonistes de Smo. Ces molécules constituent de nouveaux outils pharmacologiques qui pourraient permettre d'améliorer notre compréhension des mécanismes moléculaires et biochimiques régulant la signalisation Hh et permettre le développement de nouvelles molécules en clinique pour le traitement des tumeurs Hh- dépendantes.

Afin de spécifier le comportement des langages de programmation, de préciser leurs propriétés et de certifier leurs implémentations, on étudie des modèles formels des langages de programmation. L'étude se divise en l'étude de la syntaxe et en celle de la sémantique. La deuxième est basée sur des modèles formels de la syntaxe. Cette thèse de doctorat se situe dans l'étude de la syntaxe et est consacrée principalement à deux approches à la syntaxe abstraite typée avec liaison de variables. Ces deux approches utilisent le langage de la théorie des catégories. La premièere approche est dans l'esprit de l'approche catégorique aux théories alébriques. La deuxième est basée sur la notion de monade et introduit la notion d'un module sur une monade qui remplacent les foncteurs et leurs algèbres. En outre la deuxième approche est adaptée pour une classe plus large de syntaxes typées où les types dépendent des termes.

Les avancées technologiques de ces dernières années dans l'automobile ont permis d'améliorer les rendements des moteurs. Ainsi, les puissances délivrées augmentent et dans le même temps, les volumes alloués diminuent. Dans ce contexte, les pièces mécaniques requièrent un calibrage précis afin de tirer le meilleur parti de la place disponible. Ce dimensionnement au plus juste fait apparaître des phénomènes d'endommagement qui ne s'étaient pas révélés jusque là. Un dommage surtout notable est l'usure qui se manifeste par des arrachements de matière dans les systèmes mécaniques en contact frottant tels que les liaisons cannelées. L'objectif de la thèse est de développer une méthode de dimensionnement à l'usure qui soit applicable pour tous les systèmes de transmission de puissance. La méthode de dimensionnement est composée de six étapes et s'inscrit dans le cycle de développement d'un produit selon le schéma adopté chez PSA Peugeot Citroën. Les étapes du dimensionnement sont reliées par un critère énergétique qui permet d'effectuer les transitions d'échelle nécessaires. Plusieurs modèles numériques en deux dimensions et en trois dimensions sont utilisés pour la conception des systèmes mécaniques. Ils sont alimentés par des lois de comportement obtenues expérimentalement sur un système tribologique simple représentatif du système réel en termes de matériau, d'état de surface et de géométrie. L'usure est simulée numériquement à l'aide d'une méthode incrémentale. Des essais de validation sur un banc composant finalisent le dimensionnement. La méthode a été appliquée au cas d'une liaison cannelée particulière de la boîte de vitesse située sur l'arbre primaire. Technological advances in recent years in the automotive industry helped to improve engine performances. Thus, the delivered powers increase and in the same time, the allocated volumes decrease. In this context, mechanical parts require an accurate calibration in order for the designer to optimize the space available. This precise sizing gives rise to damage phenomena that had not previously revealed. Wear is the damage especially noticeable which is manifested by material pulling off the surface in frictional contact such as spline couplings. The aim of the thesis is to develop a design method to wear that is applicable to all power transmission systems. The design method consists in six stages and it is consistent with the product development cycle defined by PSA Peugeot Citroën. The steps are connected by an energy criterion which allows for scale transitions. Several numerical models in two dimensions and three dimensions are used for the design of the mechanical systems. Behavior laws obtained experimentally on a simple tribological system are used in these models. The simple tribological system is representative of the real system in terms of material, surface condition and geometry. Wear is simulated numerically using an incremental technique developed for the studied cases specifically. Experimental tests are performed on a component test rig to validate the design. The method was applied to the case of a spline coupling located on the primary shaft in the gearbox.

La thérapie photodynamique (PDT) est une modalité de traitement du cancer qui utilise la combinaison d'un photosensibilisant, de la lumière et d'oxygène moléculaire. L'application de nanosubstances liposomales pour délivrer les photosensibilisants dans la tumeur est devenu un sujet important de la recherche en PDT. La présente étude porte sur les formulations liposomales conventionnelles et stériquement stabilisées de photosensibilisant mTHPC, Foslip® et Fospeg®, dans le but de déterminer les paramètres pour l'optimisation de la PDT liposomale. La caractérisation du comportement in vitro de la mTHPC liposomale a été étudiée, particulièrement sa localisation, l'état d'agrégation et les propriétés photophysiques des drogues dans les liposomes. Nous avons démontré l'état monomérique de la mTHPC dans les vésicules lipidiques et une localisation partielle du mTHPC dans Fospeg® dans la partie PEG des liposomes, alors que la majeure partie est liée à la bicouche lipidique. Nous avons ensuite étudié les cinétiques de relargage des drogues, le mode de liaison aux protéines et la destruction des liposomes dans le sérum. Dans ce but, une méthodologie basée sur la fluorescence pour estimer le relargage de la mTHPC à la fois in vitro et in vivo a été développée, ainsi que d'un essai in vitro pour caractériser la destruction des liposomes. Le relargage de la mTHPC des liposomes PEGylés a été retardé par rapport aux liposomes conventionnels et la destruction des liposomes a été considérablement diminuée. La connaissance de tous ces paramètres permet de mieux prédire le taux de relargage de la drogue, les paramètres pharmacologiques et l'effet tumoricide in vivo. Le traitement PDT pourrait être plus avantageux avec le Fospeg® comparé à la mTHPC incorporée dans les liposomes conventionnels.