Les oestrogènes sont des hormones bien connues pour leur implication dans le développement sexué et la reproduction chez la femme. La distribution ubiquitaire des récepteurs des oestrogènes [alpha] et [béta] favorise l'implication importante des oestrogènes dans plusieurs voies métaboliques dont celle des lipides, la balance énergétique, la masse osseuse et la cognition. Les oestrogènes sont malheureusement fortement associés à l'augmentation du risque de cancer du sein et de l'utérus. Le développement d'anti-oestrogènes pour traiter et prévenir les cancers oestrogénosensibles a mené à la découverte de modulateurs sélectifs des récepteurs des oestrogènes (SERM) ayant une action antagoniste au niveau de la glande mammaire et de l'endomètre, mais qui conservent des actions agonistes au niveau de la masse osseuse et du métabolisme des lipides. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent que le SERM EM-652.HCl (EM), un puissant antagoniste dans la glande mammaire et l'utérus, possède des propriétés agonistes importantes au niveau du métabolisme des lipides. Nous avons observé que le EM diminue la prise alimentaire, ce qui résulte en une importante diminution de la masse adipeuse chez la rate intacte ou ovariectomisée et chez la souris. Dans ce dernier modèle, nous avons établi que les effets métaboliques bénéfiques du EM étaient entièrement dus à son interaction avec le récepteur des oestrogènes [alpha]. De plus, le traitement avec le EM induit une très forte diminution de la cholestérolémie. Le EM a augmenté la quantité de deux récepteurs hépatiques importants, le LDLr et le SR-B1, ce qui suggère fortement que l'effet hypocholestérolémiant du EM résulte d'une augmentation de la captation hépatique de cholestérol provenant des lipoprotéines circulantes. Enfin, le EM s'est avéré capable de diminuer fortement la cholestérolémie même chez des rats présentant une hypercholestérolémie induite par la diète. Ces données suggèrent donc un potentiel positif agoniste du EM-652.HCl sur le métabolisme des lipides et permettent de penser à une nouvelle thérapie chez la femme pour contrer les effets métaboliques négatifs de la ménopause, tout en la protégeant contre les cancers oestrogénosensibles.

Bien que plusieurs stratégies puissent être utilisées afin d'atténuer les effets du stress lié au sevrage dont la réduction de l'intégrité intestinale et de la hausse de l'inflammation, certains nutriments tels que les lipides polaires s'avèrent intéressants et ont été peu étudiés chez le porcelet. L'objectif de la présente étude était de déterminer les impacts d'une alimentation riche en lipides polaires sur les performances de croissance, l'inflammation et la santé intestinale des porcelets en post-sevrage. Des porcelets mâles sevrés (n = 240 ; âgés de 21 jours ; 6,3 ± 0,5 kg de poids corporel) ont été regroupés en fonction de leur poids initial et répartis dans 48 parcs de 5 animaux dans un plan factoriel 3 x 2 au sein de blocs complets randomisés, où les animaux ont reçu soit un aliment solide à base de lipides de soja (24 parcs ; SD), soit un aliment solide à base de lipides polaires (24 parcs ; PD), du 1er jour post-sevrage au 21e jour de la phase d'expérimentation. Dans chaque groupe d'aliment solide, les animaux ont reçu l'un des trois lactoremplaceurs (LR ; 0,5 L/j/animal) pendant les 7 premiers jours : 1) LR commercial (CO) ; 2) LR à base de lipides polaires (PO) ; 3) LR à base de lipides de soja (SO). Par la suite, tous les animaux ont reçu un aliment solide commun du 21e au 42e jour. Nos résultats indiquent une interaction entre la diète et le temps pour la prise alimentaire (*P* = 0,004), qui était inférieure de 17 % dans le groupe PD par rapport au groupe SD uniquement au jour 21. Une interaction à trois voies a été observée pour le poids vif (*P* < 0,01), qui a augmenté avec le temps et était inférieur de 14 % dans le groupe PO par rapport au groupe CO chez les animaux nourris avec la diète PD, mais pas différent entre les autres traitements. De même, le gain moyen quotidien était inférieur de 9 % dans le groupe PO par rapport au groupe CO chez les animaux nourris avec la diète PD (Interaction diète x LR ; *P* = 0,01). Les concentrations des protéines de liaison aux lipopolysaccharides bactériens (LBP) ainsi que de la calprotectine n'ont pas été affectées par la diète, le temps, où les LR. Cependant, on observe un effet du temps au jour 14 (*P* < 0,001), où la concentration des acides gras non-estérifiés (AGNE) a augmenté dans le groupe SO par rapport aux autres groupes. Ces résultats montrent que les performances de croissance sont négativement affectées par les lipides polaires lorsque fournis à la fois dans le lactoremplaceur et dans la diète de démarrage. Un modèle induisant davantage de stress serait intéressant afin d'évaluer le potentiel anti-inflammatoire des lipides polaires dans un tel contexte. / Although several strategies can be used to alleviate weaning stress, including intestinal integrity and inflammation, certain nutrients such as polar lipids have been little studied in piglets. The aim of the present study was to determine the impact of a polar lipid-rich diet on growth performance, inflammation, and intestinal health in post-weaning piglets. Weaned male piglets (n = 240; 21 days old; 6.3 ± 0.5 kg body weight) were grouped by their initial weight and assigned to 48 pens of 5 animals in a 3 x 2 factorial design within randomized complete blocks, where animals received either a soybean lipid-based (24 pens; SD) or a polar lipid-based diet (24 pens; PD) from weaning to day 21 of the nursery phase. Within each diet group animals received 1 of 3 milk replacers (MR; 0.5 L/d/animal) for the first 7 d: 1) Commercial MR (CO); 2) Polar lipid-based MR (PO); 3) Soybean lipids-based MR (SO). Subsequently, all animals received a common diet from day 21 to day 42. Our results indicate an interaction between diet and time for feed intake (*P* = 0.004), which was 17% lower in the PD group compared to the SD group on day 21, but not different at any other time. A three-way interaction was observed for live weight (*P* < 0.01), which increased over time and was 14% lower in the PO group compared to the CO group in animals fed the PD diet, but not different between the other treatments. Similarly, the average daily gain was 9% lower in the PO group compared to the CO group in animals fed the PD diet (Diet ? MR interaction; *P* = 0.01). The lipopolysaccharides binding protein (LBP) and calprotectin concentrations were not affected by diet, time, or MR. However, there was a time effect on day 14 (*P* < 0.001), where the non-esterified fatty acids (NEFA) concentration increased in the SO group compared to the other groups. These results show that the differences in growth performance indicate a negative impact of the polar lipids supplied in both the MR and the starter diet. A more stress-inducing model would be interesting to assess the anti-inflammatory potential of polar lipids in such a context.

Cette étude évalue des techniques d'extraction des lipides de microalgues, alternatives aux techniques conventionnelles par solvant. Les techniques disponibles d'extraction aqueuse ont été revues et deux d'entre elles ayant la meilleure applicabilité industrielle ont été testés, soit l'homogénéisation à haute pression (HHP) et l'homogénéisation à billes (HB). L'efficacité de ces techniques est évaluée en faisant varier leur principaux paramètres, en combinant la technique à la digestion enzymatique et en variant l'espèce de microalgues (Nannochloropsis oculata, Pavlova lutheri et Chlorella sp.). Des pourcentage de bris cellulaire appréciable de plus de 80 % sont obtenus, mais la récupération est en dessous de 10%. Les problématiques liées à cette étape de récupération sont discutées. L'identification des défis à relever au niveau de l'extraction des lipides et de leur récupération permet de faire un pas vers le développement d'une technologie de production de biodiésel microalgal plus abordable.

L’obésité augmente le risque de nombreuses maladies dont le diabète de type 2, les maladies cardiovasculaires, l’hypertension artérielle, les AVC (accident vasculaire cérébral), l’ostéo-arthrite, l’apnée obstructive du sommeil et plusieurs types de cancer. Le risque est d’autant plus grand en présence d’obésité sévère laquelle est un problème prévalent qui continue de croître. L’évaluation du risque cardiovasculaire chez des obèses sévères a déjà été évaluée au moyen du score de risque de Framingham. Bien que ce score ne soit pas validé pour cette population, il s’agit d’un outil qui peut résumer les changements des multiples facteurs de risque pour un même patient au fil du temps. La prise en charge de l’obésité inclus: 1) le changement des habitudes de vie, 2) le traitement pharmacologique et, 3) le traitement chirurgical. Ce dernier est le seul prouvé efficace à long terme chez les patients obèses sévères afin de permettre une perte de poids significative et la résolution des comorbidités associées à l’obésité dont l’apnée obstructive du sommeil, l’hypertension artérielle, le diabète de type 2 et la dyslipidémie. La dyslipidémie englobe les différentes anomalies du bilan lipidique. Il existe deux grands types de chirurgie bariatrique: 1) les chirurgies restrictives et, 2) les chirurgies mixtes. La résolution des comorbidités est variable selon le type de chirurgie pratiquée. L’objectif principal de ce mémoire était de comparer, par rapport à un groupe témoin, les effets sur le bilan lipidique d’un programme d’entrainement structuré entre les mois 3 et 6 d’une chirurgie bariatrique mixte ou restrictive. Nos travaux ont permis de démontrer qu’un programme d’entraînement supervisé de 12 semaines suivant une chirurgie bariatrique a un effet bénéfique additif sur les HDL sans avoir d’impact sur les autres paramètres du bilan lipidique (cholestérol total, ratio cholestérol total/HDL, apo-B, TG, LDL, non-HDL). Ce programme d’entraînement n’entraînait pas de bénéfice supplémentaire sur le risque cardiovasculaire estimé au moyen du score de risque de Framingham. / Obesity increases the risk of many health issues like type 2 diabetes, cardiovascular disease, high blood pressure, stroke, osteoarthritis, obstructive sleep apnea and many types of cancer. This risk is even higher facing severe obesity which is a prevalent health problem that continues to rise. Cardiovascular risk assessment in severely obese patients has already been measures in a few studies using the Framingham risk score. Even if this score has not been validated in this population, it remains a tool to express many risk factors evolution in a given patient over time. Global management of obesity include changes in health behaviors and pharmacological and surgical treatment. From now on, surgical treatment is the only effective treatment in severely obese patients to significantly achieved weight loss and the resolution of many comorbidities including sleep apnea, high blood pressure, type 2 diabetes and dyslipidemia. Dyslipidemia refers to any blood lipid alterations. Surgical treatment is divided in two classes of bariatric surgery that are the restrictive and hybrid procedures. Comorbidities resolution vary according to each specific procedure. The main objective of this study was to compare, with a control group, the effect of a supervised training program between the 3nd and the 6th month following bariatric surgery (either restrictive or hybrid) on blood lipids. We found that a supervised training program of 12 weeks following bariatric surgery was able to further increase HDL without having impact on the other blood lipids (total cholesterol, total cholesterol/HDL ratio, apo-B, TG, LDL and nonHDL). This training program did not further decrease the cardiovascular risk of patients as estimated by the Framingham risk score.

Certains types de glucides et de lipides sont capables de modifier la prise alimentaire et l'adiposité chez les rongeurs. À long terme, une alimentation riche en graisses et en fructose peut augmenter la prise alimentaire et provoquer une stéatose hépatique chez les mammifères. De tels régimes combinés avec du sirop de maïs à haute teneur en fructose (HFCS) dans l'eau pourraient entrainer un phénotype similaire chez les canards destinés à la production de foie gras. Les buts de ces deux études étaient donc dans un premier temps, d'évaluer les effets à court terme d'un régime alimentaire riche en graisse et en fructose chez le canard mulard et dans un second temps, d'évaluer l'impact à long terme de ce type régime combiné à de l'eau de boisson sucrée. Pour les deux études, 48 canards mulards mâles ont été bloqués en fonction de leur poids et répartis au hasard dans différents groupes suivant un dispositif en blocs complets. Pour la première étude, ils ont été répartis dans deux groupes : Témoin (C); régime riche en gras et en fructose (FF). 12 canards supplémentaires du même lot ont été euthanasiés le jour 0 pour les mesures de base. Après 14 jours, le sang ainsi que le foie d'une partie des animaux ont été aléatoirement collectés (n=12/groupe). Pour la seconde étude qui a duré 92 jours, les canards ont été répartis dans quatre traitements (n=12 par groupe) : régime témoin (C) ; régime de contrôle et eau sucrée (CSW); régime riche en graisses, riche en fructose (FF) ou régime riche en matières grasses, riche en fructose et eau sucrée (FFSW). Le HFCS-55 a été mélangé avec de l'eau du robinet (13% v/p) et fourni ad libitum aux groupes CSW et FFSW. À court terme, nous avons pu constater une consommation énergétique plus faible pour les canards témoin ce qui suggère une altération potentielle des signaux de satiété. Cependant, à long terme, l'alimentation ainsi que l'eau de boisson sucrée a altéré négativement la consommation. Contrairement à nos attentes, ces types de régimes ont donc eu impact limité sur les canards mulards / Different types of dietary carbohydrate and lipids are known to alter feed intake and adiposity in rodents. Long-term feeding of high-fat, high-fructose diets has been shown to alter feed intake and cause fatty liver in mammals. Such diets in combination with the addition of high fructose corn syrup (HFCS) in the drinking water may result in a similar phenotype in ducks destined for the production of foie gras. The aims of these studies were therefore firstly to assess the short-term effects of a diet rich in fat and fructose in mulard ducks and secondly to assess the long-term impact of this type of diet combined with sugar water. Despite its higher energy content, feed intake was not reduced by the FF diet, suggesting a potential alteration of satiety signals, which may impact body liver and weight under longer-term interventions in ducks destined to produce foie gras. However, HFCS in the drinking water reduced voluntary feed intake, whereas overall, FF and C had similar feed intake. In contrast to rodent and human studies, FF diets failed to induce hyperphagia and liver steatosis. In the absence of overfeeding, the long-term feeding of high-fructose, highfat diets, does not promote fatty liver.

II a été proposé qu'une partie des effets bénéfiques des agonistes des récepteurs nucléaires activés par les proliférateurs des peroxisomes gamma (PPARy) sur le remodelage du tissu adipeux et la sensibilité à l'insuline serait attribuable à une réduction des niveaux de glucocorticoïdes (GC), via une diminution de l'expression de la 11 P-hydroxystéroïde déshydrogénase type 1 (IIB-HSDl) dans le tissu adipeux. Cette enzyme permet l'activation des GC principalement au niveau du foie et du tissu adipeux et serait possiblement impliquée dans la pathogenèse de l'obésité. Une première série d'études a permis d'évaluer la contribution des GC (circulants/tissulaires) dans les mécanismes d'action de l'agoniste de PPARy rosiglitazone au niveau du remodelage du tissu adipeux et du profil métabolique chez des rats nourris avec une diète standard. Le maintien des effets bénéfiques de la rosiglitazone sur la morphologie et le profil lipidique du tissu adipeux intra-abdominal (rétropéritonéal) a résulté: (1) en un effet additif de l'agonisme PPARy et de la surrénalectomie sur la triglycéridémie et la sensibilité à l'insuline; (2) en la prévention des effets délétères de l'hypercorticostéronémie, tels la stéatose hépatique, l'hyperlipidémie et l’hyperinsulinémie. L'absence d'effet additif d'un traitement combiné (rosiglitazone/inhibiteur de la llB-HSDl) a montré que la contribution des GC dans les mécanismes d'action de la rosiglitazone au niveau des paramètres étudiés est minime et que les effets de l'agoniste englobent largement les effets bénéfiques associés à une diminution de l'action des GC dans le tissu adipeux. Une deuxième série d'études a visé à établir l'implication de la llB -HSDl dans le métabolisme lipidique chez des rats nourris avec une diète obésogène. L'inhibition pharmacologique de la llB -HSDl a induit: (1) une augmentation des processus oxydatifs et une diminution de la stéatose et de la sécrétion hépatique de VLDL; (2) un effet tissu-spécifique sur le métabolisme lipidique des dépôts adipeux intra-abdominaux, en améliorant tout particulièrement le profil délétère du tissu adipeux mésentérique; (3) une redistribution de la captation des lipides circulants vers les tissus oxydatifs et un accroissement de leur capacité oxydative. Ainsi, la llB -HSDl représente une cible thérapeutique attrayante pour le traitement des désordres reliés à l'obésité. / It has been suggested that part of the beneficial effects of peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARy) agonists on adipose tissue remodelling and insulin sensitivity would be attributable to a reduction in glucocorticoid (GC) levels, through a decrease in IIB-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (IIB-HSDl) in adipose tissue. This enzyme is implicated in GC activation principally in liver and adipose tissue, and may be involved in the pathogenesis of obesity. A first set of studies allowed the evaluation of the contribution of GC (plasma and tissue) in the mechanisms of action of the PPARy agonist rosiglitazone at the level of adipose tissue remodelling and the metabolic profile in rats fed a standard diet. The results suggest that maintenance of the beneficial effects of rosiglitazone on intraabdominal (retroperitoneal) adipose tissue morphology and the lipid profile resulted in: (1) an additive effect of PPARy agonism and adrenalectomy on triglyceridemia and insulin sensitivity, and (2) the prevention of the deleterious effects induced by hypercorticosteronemia, such as hepatic steatosis, hyperlipidemia and hyperinsulinemia. The lack of additive effect of the combined treatment (rosiglitazone/ IIB-HSDl inhibitor) allowed us to conclude that the contribution of GC in the mechanisms of action of rosiglitazone at the level of the parameters studied is minimal, and that the beneficial effects of PPARy agonism largely include those associated with a decrease in GC action in adipose tissue. A second set of studies aimed at establishing the role of IIB-HSDl in lipid metabolism in rats fed an obesity-promoting diet. Pharmacologic inhibition of IIB-HSDl induced: (1) an increase in oxidative processes and a decrease in hepatic steatosis and VLDL secretion; (2) a tissue-specific effect on intra-abdominal adipose depot lipid metabolism, including a robust improvement in the metabolic handling of lipids in mesenteric adipose tissue; (3) lipid partitioning towards oxidative tissues and an increase in their oxidative capacity. IIB-HSDl therefore constitutes an attractive therapeutic target for the treatment of obesity-related disorders.

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Les bétaïne lipides (BL) sont des lipides polaires qui se distinguent des phospholipides (PL)par l’absence de phosphore (P). La réorientation métabolique induite par une limitation en P chez des microalgues produisant des BL (Tisochrysis lutea et Diacronema lutheri, Haptophytes) ou en produisant peu (Phaeodactylum tricornutum, Bacillariophyte) a été comparée à celle induite par une limitation en azote (N). Le devenir et le flux de carbone dans différentes voies de biosynthèse ont été étudiés par une approche pluridisciplinaire.La limitation nutritive en P ou en N affecte différemment le métabolisme du carbone selon les espèces microalgales. La limitation en P réduit fortement l’activité photosynthétique et la respiration chez P. tricornutum et T. lutea. Par conséquent, l’accumulation de carbone est plus élevée que sous limitation en N chez ces deux espèces. Les deux limitations stimulent en particulier la synthèse des lipides neutres et / ou des glucides. Le remplacement des PL par les BL a été observé chez P. tricornutum en condition de limitation en P. Ce résultat est en accord avec une augmentation de la transcription du gène codant la bétaïne lipide synthase. En revanche, cette limitation ne modifie pas les teneurs en BL rapportées au carbone chez T. lutea et D. lutheri. La composition en acides gras des différentes classes lipidiques est modifiée selon l’espèce microalgale et l’élément nutritif limitant. Une attention particulière a été portée aux acides gras de la série oméga-3, notamment l’acide eicosapentaénoïque (EPA, 20:5 ω3) et l’acide docosahexaénoïque (DHA, 22:6 ω3) dont les proportions varient en fonction de l’élément limitant,de l’espèce et de la classe lipidique. L’augmentation de la production des lipides neutres et / ou des lipides polaires, notamment des bétaïne lipides, riches en DHA et/ou EPA induite par un stress nutritif laisse envisager une valorisation de ces molécules d’intérêt dans différents domaines dont la nutrition et la santé. / Betaine lipids (BL) are P-free polar lipids, conversely to phospholipids (PL). The metabolic reorientation induced by phosphorus (P) limitation in microalgae producing BL (Tisochrysis lutea and Diacronema lutheri, Haptophyta) or producing low levels of BL (Phaeodactylum tricornutum, Bacillariophyta) was compared to that induced by nitrogen (N) limitation. The carbon destiny and flow in different biosynthetic pathways were studied with a multidisciplinary approach. P or N limitation differently affected carbon metabolism according to microalgal species. P limitation highly decreased photosynthetic activity and respiration of P. tricornutum and T. lutea. Consequently, carbon accumulation was higher than under N limitation in these two species. Both limitations stimulated the synthesis of neutral lipids and / or carbohydrates. Replacement of PL by BL was observed in P. tricornutum under P limitation. This result is in agreement with a transcription increase of the gene encoding BL synthase. On the other hand, this limitation did not modify BL contents in reference with carbon in T. lutea or D. lutheri. Fatty acid composition of the different lipid classes was modified according to the microalgal species and the limiting nutrient. Particular attention was paid to the fatty acids of the omega-3 series, notably eicosapentaenoic acid (EPA, 20:5 ω3) and docosahexaenoic acid (DHA, 22:6 ω3), the proportions of which vary according to the limiting element, species and lipid class. The increase in the production of neutral lipids and / or polar lipids, especially betaine lipids, rich in DHA and / or EPA induced by nutritive stress suggests a valorization of these molecules of interest in various areas including nutrition and health.

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