Príons são patógenos infecciosos que causam um grupo de doenças neurodegenerativas fatais. A proteína normal, PrP celular, denominada PrPC, é convertida em PrPSc, isoforma anormal e patogênica de PrP, através de um processo no qual uma porção de -hélice da estrutura é reenovelada em folhas . A conversão de PrPC em PrPSc ocorre por um mecanismo auto-catalítico. Para um melhor entendimento do mecanismo de propagação dos príons, têm sido propostos vários modelos matemáticos. Nesse trabalho, estudamos o tempo de incubação de algumas doenças causadas por príons: Encefalopatia Espongiforme Bovina (BSE), ou mal da vaca louca; doença variante de Creutzfeldt-Jakob (vCJD), que afeta humanos, através da exposição ao agente de BSE; e Scrapie murina, uma infecção priônica experimental em camundongos. A distribuição de probabilidades da duração do período de incubação foi suposta ser lognormal, modelo este extensamente aceito em doenças infecciosas. Os objetivos desse trabalho foram esclarecer aspectos obscuros sobre a cinética de replicação priônica e o mecanismo de toxicidade das doenças priônicas, através de comparação dos resultados de simulações computacionais com os perfis de distribuição de tempos de incubação de BSE, vCJD e Scrapie murina. Foram realizadas simulações computacionais, utilizando o Método Monte Carlo Dinâmico (MCD) e o modelo Difusão Limitada à Agregação. Primeiramente, estudamos o modelo de Eigen (1996), através de simulações computacionais usando o MCD, para verificar quais termos são importantes para a cinética priônica. De posse desse resultado, partimos então para o estudo sobre a toxicidade das doenças priônicas, usando o modelo DLA e o método MCD: considerando que PrPC se converte em PrPSc quando existe contato (auto-catálise); e PrPCs são livres e podem se movimentar por uma rede, enquanto PrPScs, ou agregados de PrPScs são fixos. Confirmamos a suspeita de Eigen de que o termo mais importante nas equações de cinética priônica é o termo de Michaelis-Menten, ou termo auto-catalítico. Os resultados obtidos através das simulações MCD e modelo DLA foram comparados com os perfis de distribuições de tempos dessas doenças (BSE, vCJD e Scrapie murina). Conseguimos o ajuste de diferentes perfis de distribuição de tempos de incubação para algumas doenças priônicas, lognormal para BSE e vCJD, e lognormal com segundo pico para Scrapie murina. A auto-catálise é o mecanismo mais importante na cinética priônica, a conversão espontânea de PrPC em PrPSc pode ser negligenciada. A partir do modelo DLA, fica reforçada a hipótese de que para BSE e vCJD, doenças priônicas de ocorrência natural, a toxicidade é causada, principalmente, pela formação das placas amilóides. Para Scrapie murina, uma infecção experimentalmente induzida, a toxicidade é, possivelmente, causada por dois mecanismos: formação das placas amilóides e depleção de PrPC. Apenas com a mudança dos parâmetros iniciais e finais, conseguimos ajustar as distribuições de tempos de incubação das três doenças priônicas estudadas, apesar de o modelo ser bastante simples. A lognormalidade, de acordo com o modelo, é resultado do processo difusivo. As concentrações de PrPC devem ser baixas, menores que 1% e o número de PrPScs deve ser menor que 10 para que a lognormalidade ocorra sem a depleção de PrPC. / Prions are infectious agents responsible for a group of fatal neurodegenerative disorders. A pathogenic isoform of the prion protein (PrPSc) generated by a posttranslational process involving the conversion of alpha helices into beta sheets of the normal cellular prion protein (PrPC) is believed to be the main component of these infectious agents. The conversion of a normal PrPC into an abnormal isoform PrPSc, kinetically follows through an autocatalytic process. For better understanding of this kind of abnormal protein propagation, many analytical models have been proposed. Thus, we studied, using the Monte Carlo method, the distribution of the incubation periods in some of these neurodegenerative disorders, such as: bovine spongiform encephalopathy well known as mad cow disease (BSE), Variant Creutzfeldt Jakob disease (vCJD) and murine scrapie, an experimental murine prionic disease. The distribution of the incubation times of these diseases were considered lognormal. The aim of this study was to investigate some aspects of toxicity and replication of the prionic diseases, by comparing the results of computational simulations with the incubation times of BSE, vCJD and murine scrapie, previously established. Computational simulations, using a Dynamical Monte Carlo method (DMC) and the diffusion limited aggregation model (DLA), were worked out. At first, we evaluate the Eigen model through computational simulations using the DMC to verify the essential parameters in the kinetic of the prionic diseases. Following the results, we studied the toxicity of the prionic diseases using the DMC and the DLA model; by considering that PrPC converting in PrPSc just when exists contact (autocatalysis) and free PrPCs are allowed to diffuse randomly to their nearest neighbour sites in a square lattice, while isolated PrPScs or aggregate of PrPScs are fixed. Confirming the Eigen suspicion, the most important parameter in the equation of the prionic kinetic is the Michaelis Menten term (or the autocatalytic term). The results obtained through simulations using DMC and DLA model were compared with the time distribution profiles of the prionic diseases already established (BSE, vCJD and murine Scrapie). We get the fitting in different profiles of the distribution of the incubation periods (lognormal to BSE and vCJD and lognormal with a second peak to murine scrapie). It is concluded that autocatalysis is an essential mechanism for the prionic kinetics and the spontaneous conversion of PrPC in PrPSc can be neglected. Starting from the DLA model, is reinforced that the hypothesis for BSE and vCJD, prionic diseases of natural occurrence, the toxicity is caused, mainly, by the formation of amyloid plaques. For Scrapie murina, an experimentally induced infection, the toxicity is, possibly, caused by two mechanisms: formation of amyloid plaques and depletion of PrPC. Just with the change of the initial and final parameters, we fitted all studied prionic diseases, in spite of the model to be quite simple. The lognormality from the model, is resulting of a diffusive process. Concentrations of PrPC should be low, smaller than 1% and the number of PrPScs should be smaller than 10 for the lognormality take place without the depletion of PrPC.

Syftet med studien har varit att undersöka om det är möjligt att tillämpa en beslutsmodell för att lösa ett problem avseende anbudsstrategi vid offentlig upphandling. När ett företag har en kund som omfattas av lagen om offentlig upphandling gäller särskilda regler vid upphandlingar. För ett företag är det viktigt att känna till dessa regler vid inlämning av anbud. Detta är dock oftast inte tillräckligt för att vinna en upphandling, eftersom det då också gäller att deras produkts jämförelsepris är lägre än konkurrenternas. En beslutsmodell, baserad på data från tidigare upphandlingar, har tagits fram för att kunna underbygga ett verktyg gällande anbudsstrategi. Beslutsmodellen är uppbyggd av diverse teorier som beslutsmatris, beslutsträd, lognormal fördelning och förväntat monetärt värde. Tillvägagångssättet har bestått av insamling av information och data via intervjuer, samt andra källor såsom litteratur, artiklar, uppsatser och upphandlingar, där metoden design science har använts. Utifrån en generell beslutsmatris och ett beslutsträd samt beräkningar har beslutsmodellen kunnat tas fram. Beslutsmodellen är i första hand avsedd för att underbygga ett verktyg för företag som är leverantör av eldrivna rullstolar men skulle även kunna appliceras i andra typer av upphandlingar. Beslutsmodellen kan ge stöd till ett verktyg som i sin tur skulle kunna användas av beslutsfattare. Beslutsfattarna får dock inte endast utgå från dess information, som är baserad på tidigare upphandlingar, utan bör också analysera konkurrenternas nutidssituation. Nyckelord: Beslutsmodell, offentlig upphandling, anbudspris, jämförelsepris, beslutsfattare, beslutsmatris, beslutsträd, lognormal fördelning, förväntat monetärt värde / The aim of the study has been to investigate if it is possible to apply a decision model when solving a problem with bidding strategies in public procurement. When a company has costumers comprehended by the laws in public procurement, there are certain rules involved. For a company it is important to be aware about these rules, when setting their bids. Though this is often not enough for a winning procurement, because of the fact that the products comparison prices need to be lower than the competitors'. A decision model, based on data from earlier procurements, has been developed to reinforce a tool with bidding strategies. The decision model is composed by various theories, like decision matrix, decision tree, lognormal distribution and expected monetary value. The procedure through the study has contained data and information acquisition via interviews and other references like literature, articles, thesis and procurements. Based on a general decision matrix and a decision tree, as with calculations, the decision model has been generated. The decision model is mainly designed to reinforce a tool for companies supplying electric wheelchairs to costumers but could also be applicable in other types of procurements. The decision model could be a support when constructing a tool, which consequently could be used by decision makers. The decision makers can however not only adopt the ideas based on earlier procurements. They also need to analyse the competitors’ situations in present time. Keywords: Decision model, public procurement, bidding prices, comparison prices, decision maker, decision matrix, decision tree, lognormal distribution, expected monetary value

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:04:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 6424.pdf: 5426262 bytes, checksum: 82bb9386f85845b0d3db787265ea8236 (MD5) Previous issue date: 2014-11-21 / The Generalized Normal (GN) and Generalized lognormal (logGN) distributions are flexible for accommodating features present in the data that are not captured by traditional distribution, such as the normal and the lognormal ones, respectively. These distributions are considered to be tools for the reduction of outliers and for the obtention of robust estimates. However, computational problems have always been the major obstacle to obtain the effective use of these distributions. This paper proposes the Bayesian reference analysis methodology to estimate the GN and logGN. The reference prior for a possible order of the model parameters is obtained. It is shown that the reference prior leads to a proper posterior distribution for all the proposed model. The development of Monte Carlo Markov Chain (MCMC) is considered for inference purposes. To detect possible influential observations in the models considered, the Bayesian method of influence analysis on a case based on the Kullback-Leibler divergence is used. In addition, a scale mixture of uniform representation of the GN and logGN distributions are exploited, as an alternative method in order, to allow the development of efficient Gibbs sampling algorithms. Simulation studies were performed to analyze the frequentist properties of the estimation procedures. Real data applications demonstrate the use of the proposed models. / As distribuições normal generalizada (NG) e lognormal generalizada (logNG) são flexíveis por acomodarem características presentes nos dados que não são capturadas por distribuições tradicionais, como a normal e a lognormal, respectivamente. Essas distribuições são consideradas ferramentas para reduzir as observações aberrantes e obter estimativas robustas. Entretanto o maior obstáculo para a utilização eficiente dessas distribuições tem sido os problemas computacionais. Este trabalho propõe a metodologia da análise de referência Bayesiana para estimar os parâmetros dos modelos NG e logNG. A função a priori de referência para uma possível ordem dos parâmetros do modelo é obtida. Mostra-se que a função a priori de referência conduz a uma distribuição a posteriori própria, em todos os modelos propostos. Para fins de inferência, é considerado o desenvolvimento de métodos Monte Carlo em Cadeias de Markov (MCMC). Para detectar possíveis observações influentes nos modelos considerados, é utilizado o método Bayesiano de análise de influência caso a caso, baseado na divergência de Kullback-Leibler. Além disso, uma representação de mistura de escala uniforme para as distribuições NG e logNG é utilizada, como um método alternativo, para permitir o desenvolvimento de algoritmos de amostrador de Gibbs. Estudos de simulação foram desenvolvidos para analisar as propriedades frequentistas dos processos de estimação. Aplicações a conjuntos de dados reais mostraram a aplicabilidade dos modelos propostos.

In this paper, we first present the basic principles of set theory and combinatorial analysis which are the most useful tools in computing probabilities. Then, we show some important properties derived from axioms of probability. Conditional probabilities come into play not only when some partial information is available, but also as a tool to compute probabilities more easily, even when partial information is unavailable. Then, the concept of random variable and its some related properties are introduced. For univariate random variables, we introduce the basic properties of some common discrete and continuous distributions. The important properties of jointly distributed random variables are also considered. Some inequalities, the law of large numbers and the central limit theorem are discussed. Finally, we introduce additional topics the Poisson process.