Thesis (M.Sc.). / Written for the Faculty of Medicine, Division of Experimental Medicine. Title from title page of PDF (viewed 2008/05/14). Includes bibliographical references.

Thesis (Ph.D.)--University of Tennessee Health Science Center, 2008 / Title from title page screen (viewed on June 19, 2008). Research advisor: Pamela S. Hinds RN, Ph.D. Document formatted into pages (viii, 185 p. : ill.). Vita. Abstract. Includes bibliographical references (p. 86-98).

Introdução e Objetivos: O sistema nervoso central (SNC) é o um sítio freqüente de recaída na criança com leucemia linfocítica aguda (LLA). Existe evidência de que a punção lombar traumática (PLT) pode representar um risco adicional de recaída no SNC quando ocorre inoculação de blastos no liqüido céfalorraquidiano (LCR). Este estudo tem por objetivo determinar se a ocorrência da PLT ao diagnóstico afeta o prognóstico de pacientes com essa patologia. Material e Métodos: Setenta e sete pacientes com diagnóstico de LLA, tratados entre 1992 a 2002, foram incluídos na análise. Quimioterapia intratecal (QIT) foi instilada imediatamente após a PL inicial (precoce), ou na segunda PL (tardia), realizada no período de 24 a 48 horas após a realização da PL inicial. Foi feita análise da influência da PLT e do momento (precoce x tardia) de administração da QIT em relação a recaída no SNC. Resultados: Entre os 19 pacientes que apresentaram PLT ao diagnóstico e receberam QIT tardia, seis tiveram recaída isolada no SNC e dois recaída combinada em SNC e medula óssea (MO). Entre os nove pacientes que tiveram PLT e receberam QIT precoce, somente um apresentou recaída combinada em SNC e MO (P=0,20); não houve, portanto, influência estatisticamente significativa da PLT na sobrevida livre de eventos (SLE) (55% para QIT precoce x 49% para QIT tardia) (P=0,37). Entretanto, em análise estratificada, de acordo com grupos de risco, observamos que para pacientes de baixo ou médio risco o OR foi de 0,8 quando recebiam QIT tardia (P=0,99) e 0,17 quando recebiam QIT precoce (P=0,47). Por outro lado, entre pacientes de alto risco o OR para recaída foi de 21,0 para aqueles que recebiam QIT tardia (P=0,09) e 1,5 para o grupo que recebia Q IT precoce (P=0,99). Conclusão: Os resultados do presente estudo são sugestivos de que a ocorrência da PLT tem uma influência adversa no prognóstico de pacientes com LLA de alto risco de recaída. Como estes resultados são decorrentes de um estudo retrospectivo, recomenda-se que sejam confirmados em estudos prospectivos randomizados. / Introduction and Objectives: The Central Nervous System (CNS) is a frequent site of relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL). Traumatic lumbar puncture (TLP) is thought to increase the risk of relapse in the CNS. This study sought to determine if TLP at the time of diagnosis affected the outcome of patients. Matherial and Methods: Seventy-seven newly diagnosed patients treated from 1992 to 2002 were included in the analysis. Intrathecal therapy (IT) was instilled either immediately after the diagnostic LP (early) or at a second LP (delayed) 24 to 48 hours following the diagnostic LP procedure. The authors carried out an analysis of the influence of TLP and the timing (early versus late) of administration of IT therapy on CNS relapse. Results: Among the 19 patients who had a TLP at diagnosis and received late IT therapy, six had isolated CNS relapse and two had combined CNS and bone marrow (BM) relapse. Among the nine patients who had TLP and received early IT therapy, only one had a combined CNS and BM relapse (P=0.20); the influence of TLP was not statistically significant on the event-free survival (EFS) (55% for early IT versus 49% for delayed IT) ( P =0.37). However, when we carried out a stratified analysis according to risk categories we found that for low and standard risk patients the odds ratio (OR) for relapse was 0.8 for delayed IT therapy (P=0.99) and 0.17 for early IT (P=0.47). On the other hand, among high risk (HR) patients the OR for relapse was 21.0 for delayed IT therapy (P=0.09) and 1.5 for early IT (P=0.99). Conclusion: The occurrence of TLP impacts adversely on prognosis of HR ALL patients. As these results are based in a retrospective study with a low number of patients, the authors recommend future trials using prospective randomized studies to confirm these findings.

abstract: The Philadelphia chromosome in humans, is on oncogenic translocation between chromosomes 9 and 22 that gives rise to the fusion protein BCR-Abl. This protein is constitutively active resulting in rapid and uncontrolled cell growth in affected cells. The BCR-Abl protein is the hallmark feature of chronic myeloid leukemia (CML) and is seen in Philadelphia-positive (Ph+) acute lymphoblastic leukemia (ALL) cases. Currently, the first line of treatment is the Abl specific inhibitor Imatinib. Some patients will, however, develop resistance to Imatinib. Research has shown how transformation of progenitor B cells with v-Abl, an oncogene expressed by the Abelson murine leukemia virus, causes rapid proliferation, prevents further differentiation and produces a potentially malignant transformation. We have used progenitor B cells transformed with a temperature-sensitive form of the v-Abl protein that allows us to inactivate or re-activate v-Abl by shifting the incubation temperature. We are trying to use this line as a model to study both the progression from pre-malignancy to malignancy in CML and Imatinib resistance in Ph+ ALL and CML. These progenitor B cells, once v-Abl is reactivated, in most cases, will not return to their natural cell cycle. In this they resemble Ph+ ALL and CML under Imatinib treatment. With some manipulation these cells can break this prolonged G1 arrested phenotype and become a malignant cell line and resistant to Imatinib treatment. Cellular senescence can be a complicated process requiring inter-play between a variety of players. It serves as an alternate option to apoptosis, in that the cell loses proliferative potential, but does not die. Treatment with some cancer therapeutics will induce senescence in some cancers. Such is the case with Imatinib treatment of CML and Ph+ ALL. By using the S9 cell line we have been able to explore the possible routes for breaking of prolonged G1 arrest in these Ph+ leukemias. We inhibited the DNA damage sensor protein ataxia telangiectasia mutated (ATM) and found that prolonged G1 arrest in our S9 cells was broken. While previous research has suggested that the DNA damage sensor protein ataxia-telangiectasia mutated (ATM) has little impact in CML, our research indicates that ATM may play a role in either senescence induction or release. / Dissertation/Thesis / M.S. Microbiology 2011

Introdução e Objetivos: O sistema nervoso central (SNC) é o um sítio freqüente de recaída na criança com leucemia linfocítica aguda (LLA). Existe evidência de que a punção lombar traumática (PLT) pode representar um risco adicional de recaída no SNC quando ocorre inoculação de blastos no liqüido céfalorraquidiano (LCR). Este estudo tem por objetivo determinar se a ocorrência da PLT ao diagnóstico afeta o prognóstico de pacientes com essa patologia. Material e Métodos: Setenta e sete pacientes com diagnóstico de LLA, tratados entre 1992 a 2002, foram incluídos na análise. Quimioterapia intratecal (QIT) foi instilada imediatamente após a PL inicial (precoce), ou na segunda PL (tardia), realizada no período de 24 a 48 horas após a realização da PL inicial. Foi feita análise da influência da PLT e do momento (precoce x tardia) de administração da QIT em relação a recaída no SNC. Resultados: Entre os 19 pacientes que apresentaram PLT ao diagnóstico e receberam QIT tardia, seis tiveram recaída isolada no SNC e dois recaída combinada em SNC e medula óssea (MO). Entre os nove pacientes que tiveram PLT e receberam QIT precoce, somente um apresentou recaída combinada em SNC e MO (P=0,20); não houve, portanto, influência estatisticamente significativa da PLT na sobrevida livre de eventos (SLE) (55% para QIT precoce x 49% para QIT tardia) (P=0,37). Entretanto, em análise estratificada, de acordo com grupos de risco, observamos que para pacientes de baixo ou médio risco o OR foi de 0,8 quando recebiam QIT tardia (P=0,99) e 0,17 quando recebiam QIT precoce (P=0,47). Por outro lado, entre pacientes de alto risco o OR para recaída foi de 21,0 para aqueles que recebiam QIT tardia (P=0,09) e 1,5 para o grupo que recebia Q IT precoce (P=0,99). Conclusão: Os resultados do presente estudo são sugestivos de que a ocorrência da PLT tem uma influência adversa no prognóstico de pacientes com LLA de alto risco de recaída. Como estes resultados são decorrentes de um estudo retrospectivo, recomenda-se que sejam confirmados em estudos prospectivos randomizados. / Introduction and Objectives: The Central Nervous System (CNS) is a frequent site of relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL). Traumatic lumbar puncture (TLP) is thought to increase the risk of relapse in the CNS. This study sought to determine if TLP at the time of diagnosis affected the outcome of patients. Matherial and Methods: Seventy-seven newly diagnosed patients treated from 1992 to 2002 were included in the analysis. Intrathecal therapy (IT) was instilled either immediately after the diagnostic LP (early) or at a second LP (delayed) 24 to 48 hours following the diagnostic LP procedure. The authors carried out an analysis of the influence of TLP and the timing (early versus late) of administration of IT therapy on CNS relapse. Results: Among the 19 patients who had a TLP at diagnosis and received late IT therapy, six had isolated CNS relapse and two had combined CNS and bone marrow (BM) relapse. Among the nine patients who had TLP and received early IT therapy, only one had a combined CNS and BM relapse (P=0.20); the influence of TLP was not statistically significant on the event-free survival (EFS) (55% for early IT versus 49% for delayed IT) ( P =0.37). However, when we carried out a stratified analysis according to risk categories we found that for low and standard risk patients the odds ratio (OR) for relapse was 0.8 for delayed IT therapy (P=0.99) and 0.17 for early IT (P=0.47). On the other hand, among high risk (HR) patients the OR for relapse was 21.0 for delayed IT therapy (P=0.09) and 1.5 for early IT (P=0.99). Conclusion: The occurrence of TLP impacts adversely on prognosis of HR ALL patients. As these results are based in a retrospective study with a low number of patients, the authors recommend future trials using prospective randomized studies to confirm these findings.

IntroduÃÃo â AlteraÃÃes na expressÃo ou funÃÃo das molÃculas de adesÃo (MA) nas cÃlulas leucÃmicas podem contribuir para a evoluÃÃo e no comportamento biolÃgico das leucemias agudas. A expressÃo aumentada nas LLAs parece relacionar-se aos mecanismos de disseminaÃÃo extramedular dos linfoblastos, infiltraÃÃo do SNC e formaÃÃo de massas tumorais. Objetivos â Analisar a expressÃo da L-selectina e do CD44 nas LLAs em crianÃas e adolescentes. Avaliar os fatores prognÃsticos (idade, sexo, leucometria ao diagnÃstico, imunofenÃtipo, classificaÃÃo FAB, EGIL, Ãndice de DNA e resposta ao tratamento de induÃÃo) e as apresentaÃÃes extramedulares das LLAs e correlacionÃ-los com essas MA. Pacientes e MÃtodos â Foram avaliados 76 pacientes com LLA, tratados com o Protocolo GBTLI-LLA. O diagnÃstico foi baseado em critÃrios FAB, imunofenotÃpicos (EGIL) e citogenÃticos. A expressÃo das MA foi avaliada por citometria de fluxo, utilizando tripla marcaÃÃo. O anticorpo monoclonal CD45-PerCP (ImmunotechÂ) foi utlizado como marcador dos linfoblastos. O CD44-PE (Clone HP2/9 - ImmunostepÂ) e o CD62L-FITC (Clone HI62L - ImmunostepÂ) foram utilizados para a marcaÃÃo das MA. Para a anÃlise das amostras e o cÃlculo da intensidade mÃdia de fluorescÃncia foi utilizado o programa Cell Quest. Na anÃlise estatÃstica utilizou-se o software SPSS 16.0. A associaÃÃo entre as variÃveis, os fatores prognÃsticos e resposta foi realizada com os testes de Qui-quadrado, exato de Fisher e Mann-Whitney. Sobrevida global foi determinada por curvas Kaplan-Meier e teste log-rank. AnÃlise multivariada por modelo proporcional de Cox foi utilizada para assegurar a independÃncia dos fatores prognÃsticos. Resultados â A mÃdia de idade foi 6,3Â0,5 anos (5m -17a) e predominou o sexo masculino (65%). Ao diagnÃstico os achados clÃnicos foram: hepatomegalia (63%), esplenomegalia (58%) e linfadenomegalia (44%). A infiltraÃÃo SNC ocorreu em 6,6% dos casos e o alargamento de mediastino em 11,8%. Quanto ao risco, 54% eram baixo risco e 46% alto risco. A classificaÃÃo FAB determinou 83% como L1 e 17% L2. DiagnÃstico de LLA-B foi mais frequente (89,5%) e o da LLA-T em 10,5% dos pacientes. O subtipo EGIL mais prevalente foi B II e B III, 51,5% e 45% respectivamente. O IDNA &#8805; 1.16 foi encontrado em 19% dos pacientes e associou-se a bom prognÃstico. Na avaliaÃÃo do D8, 95% dos pacientes apresentaram contagem de blastos <1000/mm3 e leucÃcitos < 5.000/mm3. A taxa de remissÃo de induÃÃo foi de 95% e ocorreram 2,6% de Ãbitos na induÃÃo. Observou-se uma maior expressÃo do CD44 na LLA-T (87,5%/ IMF=150,44Â20,29), porÃm sem significÃncia estatÃstica. LLAs com massa tumoral apresentaram 84% de expressÃo do CD44, quando comparada a 52% das LLAs sem massa tumoral (p=0.01; OR=4,8). ExpressÃo aumentada da L-selectina na LLA-T (87,5%/IMF=272,33Â52,72) foi estatisticamente significante (p=0,004), comparado a LLA-B (54,5%/ IMF= 115,90Â12,75). NÃo houve correlaÃÃo entre os outros fatores prognÃsticos e essas MA. Na anÃlise multivariada as variÃveis de maior impacto para a sobrevida foram: a leucometria ao diagnÃstico, sexo, imunofenÃtipo T e a L-selectina. ConclusÃo â A expressÃo da L-selectina e do CD44 estÃo aumentadas nas LLAs estudadas, principalmente na LLA-T. O CD44 correlacionou-se com LLAs com massas tumorais e parece estar relacionado aos mecanismos de disseminaÃÃo extramedular dos linfoblastos / Introduction â Altered expression or function of adhesion molecules on leukemic blasts may contribute to the evolution of acute leukemia and its biological behavior. The elevated expression of adhesion molecules in ALL might be correlated with the extramedullary dissemination of blast cells, CNS involvement and leukemia tumor burden. Purpose â To analyze the expression of L-selectin and CD44 in ALL in children and adolescents. As well as to evaluate the prognostic factors (age, gender, initial leukocyte count, immunophenotype, FAB and EGIL classification, DNA index and early response to treatment) and the extramedullary presentation of ALL, to finally correlate the prognostic factors with these adhesion molecules. Patients and Methods â From November 2007 to November 2008, 76 patients with newly diagnosed ALL started on Brazilian GBTLI-ALL Protocol. The diagnosis was based on cytological, immunophenotypic, and cytogenetic methods. The mean fluorescence intensity (MFI) and the percentage of the adhesion molecules blasts cells was measured by flow cytometry using triple staining with McAb directly conjugated. CD45-PerCP positive cells were gated for blasts analysis. Anti-CD44-PE (Clone HP2/9 - ImmunostepÂ) and CD62L-FITC (Clone HI62L - ImmunostepÂ) were used to mark the adhesion molecules. The Cell Quest program was used for data acquisition and analysis. Statistical analysis was done by SPSS 16.0 Software. The association of features, prognosis and response to treatment was assessed by Chi-square, Fisher exact and Mann-Whitney tests. Overall survival curves were constructed by the Kaplan-Meier method and the log-rank test. Multivariate Cox regression analysis showed independent prognostic factors. Results â The mean age at diagnosis was 6.3Â0.5 years (range 9mo to 17yr) and 65% of them were boys. Clinical findings were hepatomegaly (63%), splenomegaly (58%), lymphadenopathy (44%). CNS involvement was detected in 6.6% of cases and mediastinal mass appeared in 11.8% of them. Patients were classified into low risk (54%) and high risk (46%). FAB classification identified 83% as L1 and 17% as L2. Immunophenotypically, 89.5% of patients were classified as B-lineage ALL and 10.5% as T-lineage ALL. The most frequent EGIL subtype was B common and pre-B-ALL (51.5% and 45.5%, respectively). DNA index greater than 1.16 was found in 19% of the patients and was associated with favorable prognosis. On the D8 evaluation, 95% of the patients had blast count lower than 1.000/mm3 and leukocyte count lower than 5.000/mm3. The remission induction rate was 95% and there was a rate of 2.6% of death during induction therapy. CD44 had greater expression to the rate of 87.5% in T-cell ALL (MFI=150.44Â20.29) with no statistical correlation. A significant positive correlation was demonstrated between 84% of CD44 expression and Leukemia burden tumor cases (p=0.01; OR=4.8). There was statistical correlation between L-selectin expression (87.5%/MFI=272.33Â52.72) and T-cell ALL (p=0,004). No significant correlation was detected between L-selectin and CD44 expression and other prognostic factors. Multivariate statistical analysis (adjusted for overall survival) indicated that initial leukocyte count, gender, T immunophenotype and L-selectin were independent factors. Conclusion â L-selectin and CD44 expressions were elevated in ALL studied, mainly in T-cell ALL. The research demonstrated that there is an association between CD44 expression and leukemia tumor burden, which might be involved in the dissemination of leukemic cells and the progression of the disease.

Orientador: Irene Lorand-Metze / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-10T07:46:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mello_MarianaRezendeBandeirade_M.pdf: 649822 bytes, checksum: e4b6cfab44c011f4863c0df41c725ca1 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: A Leucemia Linfóide Aguda (LLA) representa 75-80% dos casos de leucemia em crianças e apenas 20% das leucemias do adulto. Certas características clínicas e laboratoriais têm valor prognóstico e servem para estratificá-los em grupos de risco para tratamento. O diagnóstico da LLA é baseado principalmente nas suas características fenotípicas que permitem definir a linhagem, o grau de maturação, bem com, assincronismos de maturação que permitem diferenciar blastos leucêmicos de precursores linfóides normais, o que é muito útil na detecção de doença residual mínima. Nosso objetivo foi estudar as características biológicas da LLA (características fenotípicas, moleculares e ploidia) em pacientes (adultos e crianças) atendidos na Fundação Remope. Foram utilizados um painel de triagem de anticorpos monoclonais e 2 secundários (para LLA-B e LLA- T). Todos os casos foram analisados no Paint-a-Gate para estudo da intensidade média de ~uorescência (IMF). Pesquisamos os rearranjos BCR/ABL p190 e p210, AF4/MLL, E2A/PBXl e TEL/AMLl. Foram analisados 49 pacientes onde 18 eram crianças (:S 18 anos) e 31 adultos (> 18 anos). Dos casos estudados 11 foram LLA- T (6 préT e 5 LLA-T) com mediana de idade de 19 anos. E 38 foram LLA-B (7 pré-pré-B, 15 B comum e 13 pré B e 3 sem classificação) com mediana de idade de 29 anos. O rearranjo BCR/ABL foi encontrado em 5 pacientes, sendo 4 BCR/ABL p190 e 1 BCR/ABL p210. Dois pacientes apresentaram o rearranjo E2A/fBXI e 2 o AF4/MLL. Não foi encontrado nenhum caso com o rearranjo TEL/AMLI. Quanto ao índice de DNA, 5 pacientes foram hiperdiplóides e 42 diplóides. A porcentagem de células em Fase S não variou entre crianças e adultos nem entre as LLAs B e T. Concluímos que os anticorpos utilizados foram suficientes para classificar imunologicamente os casos. A análise quantitativa expôs mais os assincronismos de maturação. A freqüência encontrada de casos hiperdiplóides foi semelhante à literatura. A taxa de proliferação foi muito variável, mas não teve relação com a idade, nem com o tipo de LLA. Os rearranjos encontrados apresentaram associação com os subtipos de LLA conforme descrito na literatura. Embora, a freqüência de adultos com BCR/ABL tenha sido abaixo da relatada / Abstract: Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) is a disease that occurs primarily in children (75-80%) and represents only 20% of adults' leukemia. Some c1inical and laboratorial research have focused on stratifying patients into various risk groups based on known prognostic features that play a critical role in directing therapy for ALL. We have studied biological characteristics of ALL (adults and children) of patients attended on Hemope Foundation from March 2004 to March 2006. The immunophenotyping at diagnosis was perfonned by a dual color two stage protocol. Expression of each antigen studied was measured by mean fluorescence intensity (MFI) by flow cytometry using the Paint-a-gate software. RT-PCR was perfonned to detect specific molecular alterations. We analyzed 49 patients: 18 children (:S 18 years old) and 31 adults. Eleven were T ALL with median age of 19 years and 38 were B ALL (7 pre-pre B, 15 common, 13 pre B and 3 without c1assification) :with median age of 29 years. Concerning gene rearrangements, BCR/ABL was detected in 5 patients (4 BCR/ABL p190 and 1 BCR/ABL p210), E2A/PBXl in 2 patients and AF4/MLL in 2 patients. TEL/AML1 couldn't be found in any case examined. Hyperdiploidy was observed in 5 patients. The percentage of cells in phase S showed a large variation, but did not differ in children or adults nor between B ALL and T ALL. Our results show that the antibodies used were sufficient to c1assify the cases. The quantitative approach was able to disclose better the maturation abnonnalities of the leukemic blasts. The frequency of hyperdiploid cases was similar to that found in the literature. The proliferation rate was variable but had no relationship with age and ALL type. The molecular aberrations were associated with specific ALL subtypes, as already described in the literature. Even so, the frequency of BCR/ABL in adults was diminished. / Mestrado / Ciencias Basicas / Mestre em Clinica Medica

Introdução e Objetivos: O sistema nervoso central (SNC) é o um sítio freqüente de recaída na criança com leucemia linfocítica aguda (LLA). Existe evidência de que a punção lombar traumática (PLT) pode representar um risco adicional de recaída no SNC quando ocorre inoculação de blastos no liqüido céfalorraquidiano (LCR). Este estudo tem por objetivo determinar se a ocorrência da PLT ao diagnóstico afeta o prognóstico de pacientes com essa patologia. Material e Métodos: Setenta e sete pacientes com diagnóstico de LLA, tratados entre 1992 a 2002, foram incluídos na análise. Quimioterapia intratecal (QIT) foi instilada imediatamente após a PL inicial (precoce), ou na segunda PL (tardia), realizada no período de 24 a 48 horas após a realização da PL inicial. Foi feita análise da influência da PLT e do momento (precoce x tardia) de administração da QIT em relação a recaída no SNC. Resultados: Entre os 19 pacientes que apresentaram PLT ao diagnóstico e receberam QIT tardia, seis tiveram recaída isolada no SNC e dois recaída combinada em SNC e medula óssea (MO). Entre os nove pacientes que tiveram PLT e receberam QIT precoce, somente um apresentou recaída combinada em SNC e MO (P=0,20); não houve, portanto, influência estatisticamente significativa da PLT na sobrevida livre de eventos (SLE) (55% para QIT precoce x 49% para QIT tardia) (P=0,37). Entretanto, em análise estratificada, de acordo com grupos de risco, observamos que para pacientes de baixo ou médio risco o OR foi de 0,8 quando recebiam QIT tardia (P=0,99) e 0,17 quando recebiam QIT precoce (P=0,47). Por outro lado, entre pacientes de alto risco o OR para recaída foi de 21,0 para aqueles que recebiam QIT tardia (P=0,09) e 1,5 para o grupo que recebia Q IT precoce (P=0,99). Conclusão: Os resultados do presente estudo são sugestivos de que a ocorrência da PLT tem uma influência adversa no prognóstico de pacientes com LLA de alto risco de recaída. Como estes resultados são decorrentes de um estudo retrospectivo, recomenda-se que sejam confirmados em estudos prospectivos randomizados. / Introduction and Objectives: The Central Nervous System (CNS) is a frequent site of relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL). Traumatic lumbar puncture (TLP) is thought to increase the risk of relapse in the CNS. This study sought to determine if TLP at the time of diagnosis affected the outcome of patients. Matherial and Methods: Seventy-seven newly diagnosed patients treated from 1992 to 2002 were included in the analysis. Intrathecal therapy (IT) was instilled either immediately after the diagnostic LP (early) or at a second LP (delayed) 24 to 48 hours following the diagnostic LP procedure. The authors carried out an analysis of the influence of TLP and the timing (early versus late) of administration of IT therapy on CNS relapse. Results: Among the 19 patients who had a TLP at diagnosis and received late IT therapy, six had isolated CNS relapse and two had combined CNS and bone marrow (BM) relapse. Among the nine patients who had TLP and received early IT therapy, only one had a combined CNS and BM relapse (P=0.20); the influence of TLP was not statistically significant on the event-free survival (EFS) (55% for early IT versus 49% for delayed IT) ( P =0.37). However, when we carried out a stratified analysis according to risk categories we found that for low and standard risk patients the odds ratio (OR) for relapse was 0.8 for delayed IT therapy (P=0.99) and 0.17 for early IT (P=0.47). On the other hand, among high risk (HR) patients the OR for relapse was 21.0 for delayed IT therapy (P=0.09) and 1.5 for early IT (P=0.99). Conclusion: The occurrence of TLP impacts adversely on prognosis of HR ALL patients. As these results are based in a retrospective study with a low number of patients, the authors recommend future trials using prospective randomized studies to confirm these findings.

The role of vaccination in children, who received chemotherapy for malignancies, including acute lymphoblastic leukemia (ALL), remains controversial. Both the disease and treatment affect the immune system. Changes may occur by neutropenia, leading to immediate risk of bacterial and fungal infections, loss protective levels of antibody by previous immunizations, as well as the questionable efficacy of revaccination. Therefore, different approaches are applied in several countries and the best vaccination schedule is not well defined yet. Moreover, the existing recommendations, mainly built on low levels of evidence, are not always followed by oncologists in clinical practice and there are still few references to literature on the subject. The paucity of data from controlled trials on both residual immunity against vaccine antigens at the end of treatment of children with ALL and the ability of the patients to respond to vaccine boosters does not allow the development of guidelines, and then further evaluation are required. We conducted a study using open controlled clinical trial to assess the levels of protection against viral vaccine antigens in children treated for leukemia after completion of chemotherapy, and implementation of a booster dose vaccine. Serum antibody levels were evaluated for hepatitis B, measles, rubella and mumps in 33 patients and compared with a control group. Statistical analysis was performed using the Chi-square and Fisher exact tests for categorical variables and Mann-Whitney test for continuous variables. As a result, there was a high proportion of individuals not immune to measles (75.9%), to rubella (51.7%) and hepatitis B (59.3%) at the end of chemotherapy for ALL. After administration of one booster dose of vaccine, had a recovery for all antigens tested was statistically significant for measles (p = 0, 0422) and hepatitis B (p = 0.0357). It is recommended, therefore, administration of one dose of the MMR and evaluate vaccine antibody titers for individual interventions. / O papel da vacinação em crianças que receberam quimioterapia (QT) para neoplasias malignas, inclusive leucemia linfóide aguda (LLA), continua controverso. Tanto a doença quanto o tratamento afetam o sistema imune. As alterações podem ocorrer pela neutropenia, que leva ao risco imediato de infecções bacterianas e fúngicas, pela perda dos níveis protetores de anticorpos adquiridos por imunizações prévias, como também pela eficácia duvidosa das reimunizações. Por isso, diferentes abordagens são aplicadas em vários países e o melhor esquema de vacinação não está bem definido. Além disso, as recomendações existentes, construídas principalmente com baixos níveis de evidência, nem sempre são seguidas pelos oncologistas na prática clínica e as referências de literatura quanto ao tema são poucas. A escassez de dados de ensaios controlados, tanto para a imunidade residual contra antígenos vacinais no final do tratamento de crianças com LLA, como para a capacidade desses pacientes responderem aos reforços vacinais, não permitiu até o momento o desenvolvimento de diretrizes, sendo, então, necessárias novas avaliações. Foi realizado um estudo do tipo ensaio clínico controlado aberto, para avaliar as taxas de proteção contra antígenos vacinais virais em crianças tratadas para LLA após término da QT, e da aplicação de uma dose de reforço vacinal. O estado imunológico contra hepatite B, sarampo, rubéola e caxumba foi avaliado em 33 pacientes e comparado com um grupo controle. Para análise estatística foram utilizados o teste do qui-quadrado e exato de Fisher para variáveis categóricas e teste de Mann-Whitney para variáveis contínuas. Observouse uma elevada proporção de indivíduos não imunes ao sarampo (75,9%) à rubéola (51,7%) e à hepatite B (59,3%) ao final da QT para LLA. Após a administração de uma dose vacinal de reforço, ocorreu a recuperação para todos os antígenos testados sendo estatisticamente significante para sarampo (p = 0,0422) e hepatite B (p = 0,0357). Recomenda-se, portanto, uma dose das vacinas tríplice viral e hepatite B após recuperação hematológica e posterior avaliação dos títulos de anticorpos vacinais para intervenções individualizadas.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a hematologic malignancy with variable survival rates and prognosis depends of many factors. New immunophenotypic markers can be directly associated with prognosis in several subtypes of acute leukemia. Following the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) guidelines, a systematic review of PubMed, Scopus, Science Direct, Web of Science and Cochrane Library was carried out through 2012 to 2016.The search resulted in 23 articles that were fully read, and 9 of these articles met the inclusion criteria. The studies methodological quality was evaluated by STROBE tool that showed eight articles scoring >90% revealing a high methodological quality. The included studies evaluated 11 new immunophenotypic markers in a total of 765 patients with ALL which common ALL was the most cited subtype. From these 11 markers, 8 were associated with poor prognosis (CD86, CD135, CD117, CD133, CD71, CXCR4, VLA-4 and CD38+/CD58-), and 3 of them (CD304, CD27 and CD200) were related to good prognosis. The meta-analysis demonstrated that presence of CD71 and absence of CD38+/CD58- phenotype in ALL have been associated with an increase of relapse rates (0.23; IC 95%; 0.03–0.43) and a decrease in overall survival (0.23; IC 95%; -0.05–0.51) at 60 months. This study provides information regarding to immunophenotypic markers as independent prognostic factors that could be included into clinical protocols, helping in the risk stratification and therapeutic guidance. Thus, CD38+/CD58- phenotype is a medium-term predictor of mortality for patients with ALL. / A leucemia linfoide aguda (LLA) é uma neoplasia hematológica com valor de prognóstico bem definido e taxas de sobrevida variáveis. Novos marcadores imunofenotípicos podem estar diretamente associados ao prognóstico em vários subtipos de leucemias agudas. Sendo assim, foi realizada uma revisão sistemática e metanálise nas bases de dados PubMed, Scopus, Science Direct, Web of Science e Cochrane Library (utilizando as diretrizes do PRISMA) no período de 2012 até 2016. A pesquisa resultou em 23 artigos, que foram lidos em texto completo, dos quais nove preencheram os critérios de inclusão. A qualidade metodológica dos estudos avaliada pela ferramenta STROBE demonstrou oito artigos com pontuação > 90%, revelando alta qualidade metodológica. Os estudos incluídos avaliaram 11 novos marcadores imunofenotípicos em 765 pacientes com LLA e o subtipo LLA comum foi o mais citado. A partir desses 11 marcadores, oito foram associados com mau prognóstico (CD86, CD135, CD117, CD133, CD71, CXCR4, VLA-4 e CD38+/CD58-) e três deles (CD304, CD27 e CD200) estavam relacionados com bom prognóstico. A metanálise demonstrou que a presença do CD71 e a ausência do CD38+/CD58- em LLA foram associadas a taxas de recaídas aumentadas (0,23; IC 95%, 0,03-0,43) e diminuição da sobrevida global (0,23; IC 95%; -0,05 -0,51) em 60 meses. Dessa forma, esses novos marcadores imunofenotípicos fornecem informações como fatores de prognósticos independentes que podem ser incluídos nos protocolos clínicos, auxiliando na estratificação e na conduta terapêutica. Assim, o fenótipo CD38+/CD58- é um preditor de mortalidade a médio prazo para pacientes com LLA. / São Cristóvão, SE