Le développement d’un médicament est réalisé dans le but de répondre à des objectifs thérapeutiques tout en prévenant les risques pour les patients. L’observance, qui correspond au suivi rigoureux de la prescription du médecin, est une condition primordiale de la réussite du traitement. L'acceptabilité, qui peut être définie comme la capacité et la bonne volonté du patient à utiliser, et de son donneur de soins à administrer, le médicament tel que est prévu, joue un rôle crucial dans l’observance, notamment chez les individus les plus vulnérables. L’acceptabilité d'un médicament est déterminée par ses caractéristiques et celles des utilisateurs. De ce fait, le concepteur se doit de considérer les spécificités des utilisateurs cibles pour assurer l’adéquation d’un nouveau produit avec leurs besoins et leurs attentes. Intégrer l'évaluation de l’acceptabilité au développement pharmaceutique et clinique des médicaments apparaît alors d’une importance de premier ordre. A ce jour, il n’existe aucun outil validé et reconnu internationalement permettant d’évaluer ce concept multi-dimensionnel. Cette carence s’accompagne d’un manque de connaissances sur ce phénomène complexe. Ces travaux de thèse présente la conception d’un outil, le référentiel d’acceptabilité, qui permet, d’une part, d’évaluer de manière standardisée l’acceptabilité des médicaments, et d’autre part, d’extraire des connaissances utilisables dès les phases amonts du processus de conception de nouveaux produits. La démarche développée et appliquée dans le domaine des médicaments a été formalisée pour être utilisable dans d’autres univers d’étude. / Medicine development must satisfy efficiency and safety objectives. Patient compliance with physician’s prescription is an essential condition to achieve these objectives. Patient acceptability of a medicine improves patient compliance and thus ensures drug success, in particular in paediatric and geriatric populations. Acceptability could be defined as the overall ability and willingness of the patient to use, and its care giver to administer, the medicine as intended. Acceptability is driven by the users’ and the products’ characteristics. Thus, designers have to consider the specific features of the targeted users to develop a medicine with the most adapted characteristics to reach the best acceptability. Evaluation of the acceptability should be an integral part of pharmaceutical and clinical development. Today, knowledge on this complex phenomenon is still fragmented and there are no internationally agreed methods available to assess this multidimensional concept. This document sets out the development of a validated tool, the acceptability reference framework, providing standardized medicines acceptability evaluation and relevant knowledge usable by designers from the early stage of medicine development. As this research was carried out in a medical field, we propose a formalized methodology transferable to other domains.

L’efficacité d’une thérapeutique repose, en grande partie, sur la bonne observance de la prescription. Une mauvaise observance est susceptible de provoquer un échec thérapeutique et une escalade dans les traitements. Elle est également génératrice de surcoûts pour le système de protection sociale. La base de données Erasme, base de remboursement du régime général de l’assurance maladie (Cnam-TS), constitue une source d’information importante pour la mesure de l’utilisation des médicaments et donc, possiblement, de l’observance. Hors, depuis de nombreuses années, il a été proposé des descripteurs de l’observance calculable à partir des remboursements de différents systèmes d’assurance maladie dans le monde. Le but de ce travail était de : - recenser ces indicateurs et les appliquer à la base Erasme ; - proposer de nouveaux indicateurs ; - catégoriser ces indicateurs. Dans une première partie nous faisons l’état des lieux de la notion et du concept d’observance médicamenteuse et de sa mesure à partir des bases de données de remboursement. Dans une deuxième partie, nous présentons la base Erasme et proposons des nouveaux indicateurs. Afin d’illustrer nos propos, nous présentons les études que nous avons réalisé à partir de l’étude de médicaments ayant des profils de consommation différents : traitement au long cours d’une affection symptomatique (asthme), traitement au long cours d’une affection asymptomatique (hypercholestérolémie), traitement au long cours d’une affection grave (diabète), traitement « minute » (infection urinaire) et un traitement de durée moyenne (contraception orale). / The efficacy of a therapeutic response depends largely on good adherence to the prescription. Poor adherence may lead to therapeutic failure and an escalation of treatment. Furthermore, this generates excess cost for the health insurance system. The Erasme reimbursement database of the largest health insurance system in France (régime général de l'assurance maladie, Cnam-TS), represents an important source of information on the use of medicines, and, therefore, possibly adherence. This is particularly the case as several indicators have been proposed to describe adherence from reimbursements in the different health insurance systems around the world. The objective of the current work was to: - identify the indicators and to apply these to the Erasme database; - propose new indicators; - categorise these indicators. The first part introduces the notion and concept of medication adherence and its measurement from reimbursement databases. The second part describes the Erasme database and the propositions for new indicators. This will then be illustrated by the studies that we have performed on medicines that have different profiles of use: long-term treatment of symptomatic disease (asthma), long-term treatment of asymptomatic disease (hypercholesterolaemia), long-term treatment of serious disease (diabetes), short-term treatment (urinary infection), and medium-term treatment (oral contraceptives).

Au cours de ce travail, nous nous sommes interesses a la synthese et a l'evaluation d'anneaux de tensio-actifs construits a la surface de nanotube de carbone comme agents de vectorisation de principe actifs.<br /> <br />Dans un premier temps, nous avons etudie la structure et le mode de synthese d'amphiphiles auto-assembles sur support de nanotube de carbone. Ces auto-assemblages conduisent a la formation de nanobagues hydrosolubles possedant un domaine hydrophobe. Au cours de cette etude, nous avons synthetise differents amphiphiles afin d'obtenir des anneaux robustes et developpe un systeme de separation des nanobagues afin d'ameliorer leur extraction. La caracterisation de la structure en nanobagues a ete realisee a l'aide de differentes techniques et en particulier par diffusion des neutrons aux petits angles. <br /> <br />Enfin, une evaluation des nanobagues nous a permis de montrer que ces nanovecteurs possedent les caracteristiques requises pour une utilisation comme agent de vectorisation de medicaments. Ces nanovecteurs ont la capacite d'inclure des principes actifs a des taux d'inclusion importants et d'augmenter de facon significative la solubilite de ces molecules dans l'eau. De plus, ces especes n'ont montre aucune toxicite apparente in vitro et in vivo lors d'etudes preliminaires.

Au Canada, 300 millions d'ordonnances ont été exécutées en 2001, ce qui représente 10 ordonnances par personne. En plus de soulager de nombreux maux de la vie de tous les jours, ils protègent les enfants contre certaines maladies, guérissent des maladies autrefois mortelles et contribuent à gérer des infections chroniques. Les médicaments d'ordonnance remplacent aussi certaines interventions chirurgicales et, dans plusieurs cas, réduisent la durée de la convalescence. Bref, ils ont contribué à modifier les soins de santé à travers le pays. Ainsi, ils sont une composante essentielle dont il faut tenir compte quand vient le temps de fixer les modalités de financement, de couverture et d'accès aux ordonnances de qualité. Nous pouvons nous attendre à ce que l'évolution du rôle des médicaments prenne de plus en plus d'ampleur. Cependant, il faudra intégrer ces médicaments de façon à ce qu'ils soient prescrits et consommés adéquatement et de manière à ce que leurs coûts puissent être bien gérés. La question clé qui est abordée dans ce mémoire est la conceptualisation de la demande de médicaments, d'ordonnance ou non, au Canada. Ce travail analyse les facteurs de la demande de médicaments en estimant une fonction de production de santé chez les individus grâce à l'Enquête nationale de la santé de la population (ENSP) disponible sur une période couvrant huit années d'observations longitudinales. Puisque le fichier est constitué de microdonnées longitudinales sur quatre cycles, l'analyse requiert la connaissance du traitement de données panels, qui est spécifique à la micro-économétrie. Ainsi, nous estimons le modèle du nombre total de médicaments consommés chez les individus par le biais d'une régression du type binomiale négative. Nous obtenons des résultats qui concordent avec les études précédentes quant à l'impact des variables d'éducation, de genre, d'origine, d'âge et de revenu. Un des points saillants de cette étude concerne le niveau de consommation qui est inférieur chez les immigrants comparativement à la consommation des citoyens canadiens. Deuxièmement, le fait d'avoir un médecin de famille est révélateur d'une plus grande probabilité d'utilisation de produits pharmaceutiques. Ce résultat nous démontre que le médecin de famille est l'un des principaux facteurs qui conduit à une porte d'entrée pour obtenir les médicaments appropriés. L'assurance médicaments est aussi un enjeu important de cette étude. Nous en concluons que les régimes d'assurances publiques qui couvrent entièrement la population, comme au Québec et en Colombie-Britannique, ont un impact positif mais inférieur sur la consommation de médicaments comparativement aux provinces qui ne ciblent que certains groupes de malades. Ainsi, une plus grande probabilité de consommation des médicaments résulte de l'état de santé des assurés. Pour ce qui est de l'effet des prix sur notre utilisation de médicaments, nous observons qu'aucun des effets marginaux des changements dans la structure de la répartition des coûts des régimes d'assurance médicaments ne s'est révélé significatif. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Médicament, Ordonnance, Assurance-médicament, Économétrie, Panel.

Le secteur des aliments fonctionnels, nutraceutiques et produits de santé naturels est un secteur émergent très présent au Québec par le nombre d'entreprises qui s'y trouvent (Saives et Cloutier, 2003, 2006; Demol, 2001). Ces entreprises sont très hétérogènes et comprendre les modalités de leur développement au Québec à long terme est source de questionnement avec l'entrée en vigueur d'une nouvelle réglementation des produits de santé naturels en 2004. Aussi, dans une perspective territoriale, la présente recherche tente de comprendre pourquoi et comment les entreprises de ce secteur s'ancrent au Québec. Dans ce travail, l'ancrage correspond à une dynamique de co-création de ressources entre l'entreprise et le territoire où elle est localisée, par la co-construction de ressources et compétences dans des espaces partagés dits « Ba ». En effet, les entreprises possèdent des ressources qui peuvent être stratégiques, c'est-à-dire sources d'avantage concurrentiel durable (Wernerfelt, 1984; Barney, 1991). Parmi les différentes ressources de l'entreprise, les connaissances s'avèrent les plus stratégiques. En effet, « Aujourd'hui, les connaissances et la capacité à créer et utiliser les connaissances sont considérées comme la plus importance source d'avantage concurrentiel soutenu de la firme » (Nonaka et Toyama, 2003, p. 2). La gestion des connaissances devient donc par le fait même une compétence importante pour les entreprises. Emprunté au modèle de Nonaka et Takeushi (1997), le concept de Ba est utilisé dans la littérature récente en économie régionale (Gilly et Lung, 2004) et rapproché de la notion de proximité afin d'expliquer la création et l'exploitation de ressources plus ou moins ancrées. Simultanément, à partir d'une littérature classique sur le sujet (Nekka et Dokou, 2004), les facteurs du choix de la localisation des entreprises sont identifiés pour comprendre l'essence de leur ancrage. Pour répondre à la question de recherche dans le cadre théorique choisi, une étude multi-cas a été menée par le biais d'entrevues de type semi dirigé auprès de cinq entreprises du secteur au Québec. Les données textuelles recueillies ont par la suite été analysées par catégorisation à la fois manuelle et statistique. Une interprétation selon laquelle il existe différents modèles de choix de localisation des entreprises et que celles-ci évoluent dans deux sortes de Ba reliés à leur environnement est proposée. Le croisement entre les Ba et les modèles de choix de localisation a permis de faire ressortir des modèles d'ancrage territorial différents selon les entreprises et leurs stratégies respectives. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Nutraceutique, aliment fonctionnel, produit de santé naturel, territoire, facteurs de localisation.

Un biopolymère anionique de semi-synthèse, le carboxyméthyl amidon (CMA) sous forme réticulée ou non, a récemment été introduit par le groupe de recherche sur les biomatériaux du Pr Mateescu de l'Université du Québec à Montréal (UQAM) pour l'élaboration de comprimés monolithiques à administration orale. Toutefois, la caractérisation des propriétés des CMA et de celles des formulations à base de CMA était limitée à des valeurs de degré de substitution (DS) inférieures à 0,3, à l'élaboration d'une seule forme pharmaceutique, à la synthèse des CMA en milieu aqueux et uniquement à l'utilisation de la forme sodique des CMA. L'objectif de ce projet de recherche était de poursuivre le développement des polymères de CMA comme nouveaux excipients multifonctionnels pour des formulations pharmaceutiques solides à administration orale et à libération contrôlée. Les influences des méthodes de séchage et de faibles DS (inférieur à 0,3) sur les propriétés à l'état solide des CMA et de libération des médicaments à partir de matrices monolithiques à base de CMA ont tout d'abord été étudiées. Par la suite, les influences de l'augmentation du DS (jusqu'à 1,74) et de la forme (sodique ou acide) sur les propriétés physico-chimiques des CMA et de libération des médicaments à partir de matrices de CMA ont été par la suite étudiées. Ces études ont révélé qu'à faibles DS (0,1-0,2), les CMA sous forme sodique peuvent être préférablement utilisés comme excipient pour les libérations soutenues sans être significativement influencés par la variation du pH des milieux de dissolution. Par contre, à DS élevés (0,9-1,2), les CMA sous forme sodique peuvent être utilisés comme excipient pour les libérations retardées, puisque les libérations étaient contrôlées dans le fluide gastrique simulé (FGS) par diffusion, sur des périodes allant jusqu'à 20 h, suivi d'une érosion rapide, abaissant à moins de 3 h la libération complète du médicament dans le FIS. À la suite de ces études qui utilisaient les CMA comme excipient pour l'élaboration de comprimés monolithiques, il a été investigué si les CMA étaient des excipients intéressants pour l'élaboration d'un système gastro-rétentif d'administration de médicaments. Pour ce faire, l'influence du DS sur les propriétés physico-chimiques, de libération de médicaments et de mucoadhésion des microsphères de carboxyméthyl amidon (MS-CMA) ainsi que sur les interactions des MS-CMA avec des modèles des barrières épithéliales du TGI a été évaluée. Les résultats ont révélé que le taux de libération de la furosémide dans le milieu gastrique diminuait avec l'augmentation du DS, tandis que la libération dans le milieu intestinal était immédiate pour tous les DS évalués. La mucoadhésion des microsphères est favorisée par les DS élevés (0,6-1,0) sous des conditions acides. Les microsphères en contact avec des cellules NCI-N87 et Caco-2 ont augmenté la perméabilité transépithéliale de la furosérnide. Ces résultats démontraient que les MS-CMA avec des DS élevés (0,6-1,0) sont appropriées comme système gastro-rétentif d'administration de médicaments. L'utilisation de la lignée cellulaire NCI-N87 comme outil in vitro pour caractériser les interactions entre des formes pharmaceutiques solides et la muqueuse gastrique au pH acide de l'estomac humain constituait une première puisque la capacité de la lignée NCI-N87 à servir de modèle in vitro de la barrière épithéliale gastrique a été établie au cours de cette thèse. L'optimisation des conditions de culture des cellules, la détermination de la résistance des monocouches au gradient de pH apicale à basolatérale maximal et la quantification de coefficients de perméabilité (Papp) de trois composés montraient que la lignée cellulaire NCI-N87 peut être utilisée comme modèle in vitro pour évaluer la perméabilité gastrique des PA sous des conditions physiologiques se retrouvant dans l'estomac humain. L'ensemble des résultats obtenus au cours de cette thèse a montré que le CMA sous forme sodique, réticulé ou non, est un excipient multifonctionnel prometteur pour l'élaboration de formes pharmaceutiques solides à administration orale et à libération contrôlée. La sélection de la valeur du DS des CMA est fonction des propriétés fonctionnelles désirées pour un PA donné tandis que les propriétés physico-chimiques des CMA peuvent être ajustées afin de faciliter leur utilisation ou la production des formulations, à la seule condition que les CMA possèdent une structure amorphe ou correspondante à un patron de type-V. Ces résultats ouvrent la voie à de nombreux axes de recherche afin de poursuivre le développement du CMA comme excipient multifonctionnel et l'établissement de la lignée cellulaire NCI-N87 comme modèle de la barrière épithéliale gastrique pour prédire l'absorption gastrique in vivo des PA et les propriétés des formes solides à administration orale à l'intérieur du TGI. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Carboxyméthyl amidon, degré de substitution, propriétés physico-chimiques, libération contrôlée, comprimés monolithiques, microsphères mucoadhésives gastro-rétentives, excipient multifonctionnel, perméabilité gastrique des médicaments.

L'activité des établissements de santé est complexe du fait des nombreux services de soins, de la multiplicité des intervenants comme des métiers, des compétences et des procédures de soins qui accompagnent chaque pathologie. <br />Les contraintes sont de plus en plus strictes, d'ordre médical, humain, éthique ou social mais aussi d'ordre financier, réglementaire ou même politique. Les situations nouvelles, parfois méconnues ou même inattendues peuvent entraîner l'apparition de risques et de dommages à la fois au patient (événements iatrogènes) et aux services concernés, impactant la performance. Pour y faire face, les établissements tentent de mettre en place une organisation qui correspond de plus en plus à celle des systèmes industriels plaçant le client au centre des préoccupations. Cependant, le parallèle et la transposition globale d'outils industriels s'avèrent difficile. <br />Notre travail de doctorat portera sur un processus incontournable dans un établissement de soins : le circuit du médicament. Au travers du management des risques iatrogènes, l'évaluation et l'amélioration de sa performance seront recherchées, d'abord sous forme de modèle puis en application concrète au niveau d'un centre hospitalier universitaire (CHU Nice).

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'objectif général de ce projet est d'apporter des données pertinentes sur le devenir de produits pharmaceutiques dans l'environnement, en particulier aux interfaces eau/sol, afin de mieux suivre les conséquences de leurs utilisations et de leurs rejets. A long terme, les enjeux concernent la protection de l'environnement et de la santé publique. Ces travaux portent sur la caractérisation des propriétés de rétention de cinq médicaments dans des sols calcaires de la région Champagne-Ardenne afin d'évaluer notamment leur potentiel transfert vers les milieux aquatiques. Différents paramètres ont été identifiés comme ayant une influence sur leur rétention. La rétention de l'enrofloxacine dépend fortement du pH et de la force ionique, celle du diclofénac des teneurs en CaCO3 et en matière organique des sols qui ont un effet antagoniste sur son adsorption, celle de la carbamazépine et du sulfaméthoxazole est faible sur un sol calcaire, et enfin la rétention du iopamidol est négligeable. Par ailleurs, l'influence des cations métalliques, polluants ubiquistes des sols, sur la rétention des médicaments a également été étudiée. Les expériences de co-adsorption ont montré que la présence de cuivre et de zinc influence significativement la rétention de l'enrofloxacine, conduisant à une augmentation des quantités adsorbées sur le sol via la formation d'un complexe ternaire de surface, et met ainsi en évidence l'importance de prendre en compte l'interaction des médicaments avec les métaux pour une meilleure compréhension de leur comportement dans les sols. Toutefois, aucune influence notable de la présence de cuivre sur la rétention des autres produits pharmaceutiques n'a été observée. / The overall objective of this project is to provide a better knowledge of pharmaceuticals fate in the environment, more particularly at water/soil interfaces, in order to follow the consequences of their use and disposal. The long-term issues concern the protection of the environment and public health. This work focuses on the characterization of retention properties of five pharmaceuticals in calcareous soils of the Champagne-Ardenne region in order to evaluate their potential transfer to water compartments. Various parameters having an influence on their retention were identified. The retention of enrofloxacin is highly affected by pH and ionic strength, diclofenac retention by CaCO3 and organic matter contents of soils which have antagonistic effect on its adsorption, the retention of sulfamethoxazole and carbamazepine is low on a calcareous soil, and iopamidol adsorption is negligible. Moreover, the influence of metal cations, ubiquitous pollutants in soils, on pharmaceuticals retention was also studied. Co-adsorption experiments indicated that the presence of copper and zinc modifies significantly enrofloxacin retention, leading to an increase of adsorbed amounts on the soil via the formation of a ternary surface complex, thus highlighting the importance to take into account the interaction between metals and pharmaceuticals for a better understanding of their behavior in soils. However, no noticeable impact of the presence of copper on other pharmaceuticals retention has been noticed.