La médecine personnalisée représente une grande attente et un grand espoir dans la lutte contre le cancer. Cette approche vise à adapter les traitements aux caractéristiques personnelles du patient, principalement des biomarqueurs génétiques. Dans notre premier travail, nous avons analysé l'ensemble des médicaments approuvés par la FDA avec un biomarqueur pharmacogénétique dans leur label et montré (1) que l'oncologie représentait un tiers des médicaments avec un biomarqueur dans leur notice et (2) qu'une part importante des médicaments en oncologie mentionnaient le biomarqueur pour requérir un test avant la prescription du médicament contrairement aux autres domaines thérapeutiques. Notre deuxième travail a analysé les essais cliniques soumis à la FDA en vue de la mise sur le marché des thérapies ciblées pour lesquelles il existait une indication restreinte aux patients présentant un certain biomarqueur. Nous concluons que dans deux tiers des cas, l'utilisation du biomarqueur pour sélectionner les patients à traiter était basée sur les résultats des essais cliniques restreints aux patients biomarqueur-positifs et, qu'ainsi, il n'existait aucune donnée clinique permettant de conclure à une différence d'effet traitement selon les valeurs du biomarqueur. Pour notre troisième travail, nous avons réalisé une cartographie de l'ensemble des essais enregistrés sur le registre américain des essais cliniques pour les médicaments anti-cancéreux avec la mention d'un biomarqueur dans leur label. Nous avons mis en évidence des variations très importantes entre les médicaments quant au recours à des essais enrichis et au fait de tester un médicament dans plusieurs indications ou avec plusieurs biomarqueurs prédictifs. Dans notre quatrième travail, nous avons étudié la question du bénéfice apporté par les médicaments anti-cancéreux dans un contexte d'augmentation très importante des prix et grâce à la publication récente de deux échelles par les sociétés européenne et américaine d'oncologie (ESMO et ASCO). Nous avons analysé le bénéfice de tous les médicaments anti-cancéreux approuvés entre 2000 et 2015 pour le traitement d'une tumeur solide. Nous avons montré (1) la faible valeur des récents médicaments anti-cancéreux, (2) l'absence de relation entre le prix et la valeur de ces médicaments et (3) l'absence de différence de bénéfice entre médicaments de médecine personnalisée et médicaments classiques. En conclusion, la présence de biomarqueurs prédictifs dans le label des médicaments---souvent citée comme critère de succès de la médecine personnalisée---est pour l'instant restreinte en grande partie à l'oncologie. Le niveau de preuve pour l'utilité clinique est souvent inconnu car les études sont restreintes à un sous-groupe de patients positifs pour le biomarqueur dès les phases initiales du développement du médicament. Enfin, seul un tiers des médicaments anti-cancéreux approuvés par la FDA entre 2000 et 2015 ont un bénéfice cliniquement pertinent, sans différence de bénéfice clinique entre les médicaments avec et sans biomarqueur et sans relation entre le prix et le bénéfice de ces médicaments. / Personalized medicine represents great expectations and hopes in oncology. This approach aims to adapt treatments to the personal characteristics of the patient, mainly genetic biomarkers. In our first work, we analyzed all the FDA-approved drugs with a pharmacogenetic biomarker in their label and showed (1) that oncology represented one-third of the drugs with a biomarker in their label and (2) a significant portion of oncology drugs mentioned the biomarker to require a biomarker test, contrary to other therapeutic areas. Our second work analyzed the clinical trials submitted to the FDA for the approval of targeted therapies for which there was a indication restricted to biomarker-positive patients. We conclude that in two-thirds of the cases, the use of the biomarker to select the patients to be treated was based on the results of the clinical trials restricted to the biomarker-positive patients. Thus, in these cases, there was no clinical evidence to conclude to a treatment-by-biomarker interaction. For our third work, we mapped all the trials recorded on the US ClinicalTrials.gov registry for anti-cancer drugs with a biomarker labeling. We found very important variations between drugs in the use of enriched trials and in testing of the drug in several indications or with several predictive biomarkers. In our last work, we examined the benefit of anti-cancer drugs in a context of very significant price increases and the recent publication of two scales by the European and American oncology societies (ESMO and ASCO). We analyzed the benefit of all anti-cancer drugs approved between 2000 and 2015 for the treatment of a solid tumor. We have shown (1) the low value of recent anti-cancer drugs, (2) the lack of relationship between the price and the value of these drugs, and (3) the lack of difference of benefice between personalized and “classical” medicines. In conclusion, the presence of predictive biomarkers in the label of drugs --- often cited as a criterion of success of personalized medicine --- is, at least for now, being restricted in large part to oncology. The level of evidence for clinical utility is often unknown because studies are restricted to the subgroup of biomarker-positive patients from the initial stages of the drug development. Finally, only one third of the anti-cancer drugs approved by the FDA between 2000 and 2015 have meaningful clinical benefit and there is no difference in clinical benefit between drugs with and without biomarkers and no relation between the price and the benefit of anti-cancer drugs.

L’adénosine est une molécule dotée d’un fort potentiel thérapeutique, mais présentant néanmoins un temps de demi-vie plasmatique extrêmement court qui limite de manière sérieuse son efficacité. Comme présenté dans l’introduction bibliographique de cette thèse, cette difficulté peut être surmontée grâce à l’utilisation de systèmes de délivrance de médicaments à base de lipides. L’adénosine peut en effet être soit encapsulée dans des liposomes, soit simplement couplée à un lipide. Parmi les « lipidizations » de l’adénosine, la « squalénisation », notamment, a favorablement modifié la biodistribution de cette substance active. Cette technique consiste à coupler l’adénosine à une molécule lipophile dérivée du squalène, générant ainsi des bioconjugués ayant la capacité de s’auto-assembler spontanément en milieu aqueux sous forme de nanoparticules d’une centaine de nanomètres de diamètre. L’injection de ces nanoparticules d’adénosine-squalène (AdSQ) par voie intraveineuse a donné des résultats très prometteurs pour le traitement de l’ischémie cérébrale et du traumatisme de la moëlle épinière. Ainsi, l’objectif de cette thèse a consisté à faire progresser le développement pré-clinique de ces nanomédicaments suivant deux axes principaux: l’étude du mécanisme d’action et l’amélioration de la formulation.De ce fait, le premier chapitre de cette thèse présente les résultats obtenus lors de l’étude in vitro du mécanisme d’action des nanoparticules d’AdSQ. Les travaux ont montré que ces nanoparticules d’AdSQ n’interagissaient pas directement avec les récepteurs à l’adénosine, mais formaient un réservoir intracellulaire d’adénosine. En effet, après internalisation, le bioconjugué d’AdSQ est clivé pour libérer l’adénosine. Celle-ci finit par être effluée par les cellules vers le milieu extracellulaire, où elle peut ainsi activer les récepteurs spécifiques situés au niveau des membranes des cellules avoisinantes. Après étude du mécanisme, l’amélioration de la formulation de ces nanoparticules a été explorée et décrite dans le deuxième chapitre. Les efforts ont été principalement concentrés sur la lyophilisation de la suspension nanoparticulaire, afin de proposer une formulation stable dans le temps et facile d’utilisation dans le cadre médical. Les conditions utilisées ont abouti au bon maintien des propriétés physico-chimiques des nanoparticules et l’obtention de solutions injectables sans risque chez l’animal. Dans son ensemble, ce travail de thèse a permis d’élargir les perspectives d’application des nanoparticules d’AdSQ grâce à une meilleure compréhension de leur mécanisme d’action ainsi que la mise au point d’une formulation plus adaptée aux besoins cliniques. / Adenosine has a high therapeutic potential but its extremely short half-life in blood seriously impairs its efficacy. As presented in the literature review, this difficulty can be overcome by using lipid-based drug delivery systems. Indeed, adenosine can be encapsulated into liposomes or conjugated to a lipid. In particular, among adenosine « lipidizations », the so-called « squalenoylation » has been shown to enhance adenosine biodistribution. This technique consists in coupling adenosine to a lipophilic squalene derivative, thus generating bioconjugates which are able to spontaneously self-assemble as nanoparticles of 100 nm of diameter in aqueous solution. Intravenous injection of these squalene-adenosine (SQAd) nanoparticles led to highly promising results for the treatment of cerebral ischemia and spinal cord injury. Thus, the aim of this thesis was to push forward the pre-clinical development of these nanomedicines following two main directions: unveiling their mechanism of action and enhancing their formulation.Thereby, the first chapter of this thesis presents the results from in vitro study on SQAd nanoparticles mechanism of action. This work has shown that SQAd nanoparticles did not interact directly with adenosine receptors, but formed an intracellular reservoir of adenosine. Indeed, after internalisation, SQAd bioconjugates acted as prodrugs by releasing free adenosine. This molecule was then efflued out of the cells into the extracellular medium, where it could activate specific membrane receptors on neighbouring cells. After studying the mechanism of action, we explored how to optimize the formulation. Results are described in the second chapter. We focus our efforts on freeze-drying the nanoparticles suspension, in order to offer a stable and easy-to-use formulation. Pre-formulation studies were conducted in order to define the optimal conditions for the preservation of nanoparticles physico-chemical properties and for an easy reconstitution of these nanoparticles suspension which can thus be safely injected intravenously. Overall, this work has widen the field of applications for SQAd nanoparticles thanks to a better understanding of their mechanism of action and the development of a formulation which is more suited to clinical needs.

Les systèmes à délivrance de médicaments sont des technologies conçues pour administrer des molécules actives de façon optimisée afin d’améliorer leurs effets thérapeutiques tout en minimisant les effets secondaires. En effet, ces systèmes permettent une libération au niveau d’une cible thérapeutique. Les particules de type «cage» ont récemment attiré une attention particulière en raison de leur capacité accrue à (co)incorporer et à protéger des molécules actives vis-à-vis de dégradations in vivo. Les cyclodextrines (CDs) sont des exemples type de molécules "cage", possédant une cavité hydrophobe et une surface extérieure hydrophile. Nous avons élaboré tout d’abord des assemblages supramoléculaires à base de CDs d'environ 100 nm par une méthode douce consistant à mélanger deux solutions aqueuses de polymères neutres : 1) polymère de β-CD et 2) dextrane greffé avec la benzophénone, molécule invitée formant des complexes d’inclusion avec les CDs. La procédure de préparation « verte» en une seule étape rend la formulation attractive, malgré sa relativement faible capacité d’encapsulation (5%pds). Afin d'améliorer cete charge, nous avons élaboré des particules hybrides organiques-inorganiques (MOFs) à base de CDs. Avantageusement, les CD-MOF comportent non seulement des cavités de CD, mais aussi de larges pores engendrés lors l’auto-assemblage de CDs. Le lansoprazole a été incorporé avec succès (23%pds) dans les CD-MOFs et nous avons montré que chaque CDs était capable d’accueillir une molécule de principe actif. Cependant, l’inconvénient majeur des CD-MOFs est leur faible stabilité en milieu aqueux, limitant leur domaine d’application. Une modification de surface est apparue donc nécessaire pour améliorer leur stabilité. Notre stratégie a été d’incorporer les CD-MOFs dans des matrices d'acide polyacrylique (PAA). Des microsphères composites d’environ 650 nm ont été élaborées avec succès et ont permis une bonne stabilité et une libération prolongée sur plus de 48 h. Avantageusement, ces particules composites n’étaient pas toxiques in vitro même à des concentrations élevées. Ainsi, nous nous sommes orientés vers l’étude comparative de MOFs plus stables dans l’eau, à base de trimesate de fer. Les MIL-100 (Fe) (Material of Institute Lavoisier) figurent parmi les premiers MOF étudiés en tant que nanomédicaments (nanoMOFs). Ces particules, parfaitement stables dans l'eau, se dégradent dans des milieux contenant des phosphates en perdant rapidement leur caractère cristallin et leurs ligands constitutifs. De façon étonnante, nous avons constaté que malgré leur dégradation, ces MOFs conservent leur taille intacte. Une analyse approfondie basée sur la microscopie de Raman a permis d’obtenir des informations pertinentes sur la morphologie et la composition chimique de particules individuelles. Ainsi, il a été montré qu’un front d'érosion délimitait nettement un cœur intact et une coquillé inorganique érodée. Cependant, ni l’encapsulation ni la modification de surface des MOFs n’altérait leur intégrité. Enfin, nous avons étudié la co-encapsulation de deux molécules actives utilisées en combinaison (amoxicilline et clavulanate de potassium) dans les nanoMOFs stables à base de MIL-100 (Fe). Les antibiotiques ont été incorporées par imprégnation et chaque molécule s’est localisée préférentiellement dans un compartiment (large ou petite cage) corroborant parfaitement les simulations par modélisation moléculaire. De plus, il a été découvert, de manière surprenante, qu’un grand nombre de nanoMOFs se localisait au voisinage des bactéries (S.aureus) dans des cellules infectées. En se dégradant dans ces cellules, les nanoMOFs contenant les antibiotiques ont réduit de manière importante la charge bactérienne intracellulaire. Ces études révèlent le potentiel des particules de type «cage» pour une incorporation efficace de molécules actives et leur libération contrôlée et ouvrent de nombreuses possibilités d’application. / Drug delivery systems are engineered technologies to administer pharmaceutical ingredients to improve their therapeutic effects, aiming at minimizing their side effects by means of targeted delivery and/or controlled release. “Cage” particles recently drew special attention since they could act as “drug containers” which potentially load large amount of drugs, improve their stability and offer the possibilities to co-encapsulate synergetic drugs. Cyclodextrins (CDs) are typical “cage” molecules with a hydrophobic cavity and a hydrophilic outer surface. Taking advantage of the host-guest interactions between β-CD and benzophenone (Bz), CD based nanoparticles (CD-NPs) were the first formulation investigated. CD-NPs of around 100 nm were instantaneously produced by mixing two aqueous solutions of neutral polymers: 1) poly-CD containing β-CDs, and 2) Bz grafted Dex (Dex-Bz). The “green” and facile preparation procedure makes it attractive formulation, whereas its limitation lies on the low drug payloads (~ 5 wt%). In order to improve the drug loading capacity of CDs, porous CD based metal organic frameworks (CD-MOFs) were synthesized, which contain not only CD cavities, but also large pores built up by CDs self-assembly. Lansoprazole (LPZ) was incorporated in CD-MOF microcrystals (~ 6 µm) reaching payloads as high as 23.2 ± 2.1% (wt). Remarkably, each CD cavity was able to host a drug molecule, offering new opportunities for the use of CD-MOFs for drug delivery purposes. However, these particles disassembled in aqueous media, which limits their application for oral and intravenous administration. Surface modification is therefore necessary to improve their stability in water. The drug loaded CD-MOF nanocrystals (~ 650 nm) were successfully embedded in polyacrylic acid (PAA) polymer matrices. The composite microspheres exhibited spherical shapes and sustained drug release over a prolonged period of time (over 48 h). Drug loaded MOF/PAA composite microspheres were not toxic in vitro (cell viability ~ 90%) even at very high concentrations up to 17.5 mg/mL. MOF/PAA composite microspheres constitute an efficient and pharmaceutically acceptable MOF-based carrier for sustained drug release. However, the process of surface modification was complicated and lead to larger particles and reduced drug payloads. Water-stable MOFs are a novel type of hybrid particles, showing a high potential as drug carriers. Iron trimesate MOFs, namely, MIL-100 (Fe) (MIL stands for Material of Institute Lavoisier) was among the first nano-scaled MOFs used for drug delivery. These particles were stable in water but degraded in phosphate buffer saline (PBS) losing their crystallinity and constitutive trimesate linkers. However, it was discovered that they kept their morphology intact. A thorough analysis based on Raman microscopy was carried on to gain insights on both the morphology and chemical composition of individual particles. It was evidenced the formation of a sharp erosion front during particle degradation. Noteworthy, the MOFs did not degrade during drug loading nor surface modification. Co-encapsulation of two synergic antibiotics (amoxicillin and potassium clavulanate) in MIL-100 (Fe) nanoMOFs was achieved following a “green” procedure by soaking nanoMOFs in aqueous solutions of both drugs. Molecular modelling showed that each drug preferentially located in a separate nanoMOF compartment. Surprisingly, nanoMOFs were prone to co-localize with bacteria once internalized in infected macrophages. NanoMOFs acted synergistically with the entrapped drugs to kill intracellular S. aureus, in vitro. These results pave the way towards the design of engineered nanocarriers in which each component synergistically plays a role in fighting the disease. These studies unravel the potential of “cage” particles for efficient drug entrapment and controlled release and open numerous possibilities for applications.

Cette thèse vise à comprendre les freins à l’achat des médicaments génériques chez les patients-consommateurs. Plus particulièrement, notre recherche vise par le biais d’une étude qualitative et quantitative à améliorer l’efficacité des communications des acteurs de santé pour réduire le risque perçu à l’achat des génériques. Il s’agit plus précisément d’étudier les variables susceptibles d’expliquer l’attitude envers la substitution, mais aussi de comprendre les mécanismes impliqués, et de mettre en lumière les variables les plus à même à expliquer l’intention d’achat d’un médicament générique (vs princeps). Ainsi, nous avons cherché à explorer les facteurs explicatifs de la perception et de la réduction du risque envers les génériques à travers des entretiens semi-directifs individuels menés auprès de 24 patients-consommateurs. Les résultats de l’étude quantitative menée auprès de 303 personnes, soulignent que (1) le risque perçu envers la substitution et l’attitude envers les génériques médiatisent la relation entre le risque perçu envers les génériques et l’attitude envers la substitution, (2) la confiance dans la source d’informations (pharmacien et médecin) modère la relation entre l’attitude envers la substitution et l’intention d’achat d’un médicament générique (vs princeps) et (3) l’effet d’interaction entre le capital marque du médicament générique : faible (vs fort), la chronicité de la maladie : non chronique (vs chronique) et le taux de remboursement : 65% (vs 100%) sur l’intention d’achat d’un médicament générique (vs princeps) est validé. Sur un plan théorique, la recherche permet d’éclairer la littérature sur le risque perçu en matière de santé, notamment en mobilisant un concept issu de la médecine « l’effet nocebo». Les implications managériales sont multiples, tant pour les laboratoires pharmaceutiques génériqueurs, d’une part, que pour les pharmaciens, les médecins et enfin les pouvoirs publics décideurs des politiques de communication en faveur des médicaments génériques, d’autre part. / This thesis aims to understand the obstacles to the purchase of generic drugs in patients-consumers. More specifically, it aims, through a qualitative and a quantitative study, to improve the efficiency of communication of health actors to reduce the perceived risk in buying generics. More precisely, it intends to examine the variables that explain the patients-consumers attitudes towards the substitution, to understand the mechanisms involved in this process and to highlight the most likely variables that explain the intention of purchasing a generic (vs brand name) drug. Thus, we aimed to explore the factors that explain the perception and reduction of risks towards the generic drugs by conducting individual semi-structured interviews with 24 patients-consumers. The results of the quantitative study of 303 individuals point out that (1) the perceived risk towards the substitution and the attitude towards generic drugs mediate the relationship between the perceived risk towards generic drugs and attitude towards substitution, (2) the trust in the information source (pharmacist and physician) moderates the relationship between the attitude towards substitution and the intention of purchasing a generic (vs brand name) drug and (3) the interaction effect between the brand equity of generic drug : low (vs strong ), the chronicity of disease : non chronic (vs chronic) and the repayment rate : 65% (vs 100%) on the intention purchase generic (vs brand name) drug is validated. Theoretically, the research sheds light on the literature on the perceived risk in health, including mobilizing a concept from the medicine "Nocebo effect". The managerial implications are manifold for generic pharmaceutical industry as well as for pharmacists, physicians, and, finally government makers of communications policies for generic drugs.

Les scandales sanitaires ayant émaillé le médicament ont mis la sécurité d’utilisation au cœur des préoccupations des acteurs de santé. Tout au long de son cycle de vie, le médicament est susceptible d’exposition à des conditions de stress pouvant conduire à sa dégradation et potentiellement, à la modification du rapport bénéfice/risque. Ce problème est d’autant plus marqué en milieu hospitalier où les médicaments en post – AMM sont manipulés pour des besoins spécifiques des patients. Quid de la maîtrise des modifications de leurs microenvironnements ? Etendre son espace de connaissances est admis comme étant le meilleur moyen pour circonscrire ces phénomènes. Dans le cadre de ce projet doctoral, une stratégie d’étude du cycle de vie des médicaments en post – AMM a été mise en place afin de renforcer leur sécurité d’utilisation. Compte tenu de la place prépondérante des formes solides dans l’arsenal thérapeutique, le ticagrelor, un récent antiagrégant plaquettaire (AAP) présenté sous forme de comprimés, a été choisi pour cette étude. La première étape a consisté à l’utilisation des conditions de stress pour évaluer sa stabilité intrinsèque et l’élucidation structurale des produits de dégradations grâce au couplage LC-HR-MSn donnant accès aux compositions élémentaires. Les voies de dégradation ont été proposées et la sécurité des produits a été évaluée grâce à l’approche in silico. Par ailleurs, compte tenu de l’utilisation des AAP en association, dans la seconde partie de ce travail, l’extension de l’espace de connaissances du ticagrelor a permis d’envisager une stratégie de préformulation avec l’aspirine à l’état solide en utilisant des techniques complémentaires comme la LC-HR-MSn, la DSC, la DRX ou l’ATG. La formation d’un simple eutectique a été observée avec le mélange des deux principes actifs. Nous avons démontré que la dégradation du ticagrelor est liée à la décomposition de l’aspirine, modulée par les conditions environnementales. Le modèle d’étude du ticagrelor ouvre clairement des perspectives sur la maîtrise de la sécurité en l’élargissant à d’autres médicaments et pourra contribuer à leur recyclage approprié. / Tragedies caused by the misuse of pharmaceuticals have put the drug safety at the core of the concerns of healthcare providers. Throughout its life cycle, a drug may be subjected to environmental stresses, which can lead to its degradation. Thorough understanding about the susceptibility of a drug to degrade is an essential step to avoid it. This problem is in particular relevant in a hospital setting, where commercial drugs are usually applied to specific cases without a clear understanding of its limitations. As part of this PhD project, a life cycle study strategy for a commercial drug has been implemented in order to increase its safety in use. Given the prominence of solid forms in the therapeutic arsenal, ticagrelor, a recent antiplatelet agent (APA) in tablet form, was chosen for this study. The first step was devoted to the evaluation of the intrinsic stability and the structural elucidation of the degradation products making use of LC-HR-MSn, providing access to the elemental composition. Degradation pathways have been proposed and the safety of the products has been evaluated via an in silico toxicological approach. Furthermore because antiplatelet agents are often used in combination therapy, in the second part, a preformulation strategy with aspirin in the solid state has been studied using the complementary techniques LC-HR-MSn, DSC, PXRD, and TGA. The mixture of the two active pharmaceutical ingredients gave rise to a simple eutectic. We have demonstrated that the degradation of ticagrelor in these mixtures is closely related to the stability of aspirin, which is modulated by environmental conditions. The ticagrelor study provides a model for the safety management of other drugs and can contribute to their appropriate recycling.

Le circuit du médicament est un élément primordial dans l’organisation des établissements de santé. Sa sécurisation et sa modernisation permettent de baisser sensiblement le nombre de personnes victimes d’erreurs médicamenteuses et de réduire les coûts (augmentation du rendement, libération de poste préparateur et gain de temps infirmière. . .). L’utilisation de la DJIN (Dispensation Journalière Individuelle Nominative), de systèmes de préparation et de transport sécurisés (robots, circuit pneumatique, chariots de dispensation. . .), de systèmes de contrôle de l’administration au lit du patient sont les solutions permettant d’éviter les erreurs humaines. Nous proposons dans cette étude d’utiliser des concepts du milieu industriel pour améliorer la sécurité et la traçabilité du circuit du médicament. Nous utilisons le paradigme de Système Contrôlé par le Produit (SCP) qui propose de mettre le produit au coeur du système en utilisant des nouvelles technologies tel que la RFID. Nous comparons le circuit du médicament avec un système d’assemblage : l’opération d’assemblage est vue comme un ajout de médicaments et le produit comme la préparation de la prescription pour un patient. Le but de cette thèse est de proposer une méthodologie de réingénierie, basée surl e MDA et ASCI, pour le contrôle par le produit en synchronisant les flux physiques et informationnels, puis de l’appliquer au circuit du médicament. Enfin, nous l’instancions au CHU de Clermont-Ferrand en testant différents scénarios à travers un logiciel de simulation afin de proposer une aide à la décision pour les pharmaciens et les responsables du CHU. / The reengineering of the medication-use process is an important challenge in order to reduce medication errors and costs for the pharmacy (increase of the efficience ; reduce the amount of work time spent by nurses in the medication administration process. . .). The use of the nominative dispensing, automatic systems (robots, pneumatic circuit, cart dispensing. . .),control system of administration to the patient are solutions which can avoid the human errors. We propose in this study to use the concept used in industrial systems in order to improve the safety and the traceability on the medication-use process. We use the paradigm of Product Driven System which proposes to place the product in the centre of the system using identification technology as RFID. We made an analogy between the medication-use process and an assembly system : the product is considered as a preparation of the prescription for a patient and an operation of assembly is considered as an addition of medication. The goal of this thesis is to propose a reengineering methodology based on MDA (Model Driven Architecture) and ASDI (Analysis-Specification-Design-Implementation) in order to implement a system based on product driven synchronizing the physical and informational flow. In particular,this methodology is applied to the medicament-use process. Finally, we present an example of application of this modelling to the hospital of Clermont-Ferrand through simulation software which allows testing different scenarios to help the pharmacists and managers of the hospital to make up their decisions.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Cette thèse a pour objectif d’appréhender au Burkina Faso les conditions de genre qui déterminent le rapport des hommes et des femmes au médicament, entendu comme produit pharmaceutique et plus largement objet socialement reconnu comme tel. L’étude repose sur une ethnographie fine des pratiques de recours aux médicaments à Ouagadougou, abordés suivant trois axes. L’analyse des différences entre hommes et des femmes dans l’accès aux traitements médicamenteux, biomédicaux et alternatifs, est d’abord proposée pour une maladie courante, le paludisme, maladie endémique dans cette région. A partir des contenus des pharmacies domestiques, les liens entre les représentations des traitements et celles du paludisme, l’histoire des choix thérapeutiques entre automédication et recours à une prise en charge, l’origine des médicaments, sont explicités. On découvre comment les conditions de genre peuvent déterminer le rapport des personnes au médicament. Ensuite, l’analyse des déterminants socio-culturels de l’accès des hommes et des femmes aux antirétroviraux part du constat de l’importance de la présence et de la participation féminines sur les lieux de prise en charge des PvVIH, alors que les hommes y sont généralement minoritaires. Les différences dans les pratiques, précisément documentées, sont expliquées par des représentations, normes et valeurs liées au genre, inspirées par la culture moose.Enfin, l’analyse genrée de l’utilisation de stimulants sexuels permet de prendre en compte un domaine — les relations sexuelles — où habituellement s’exerce particulièrement la domination masculine. L’étude montre les enjeux de positionnement des individus vis-à-vis de leur conjoint ou leur entourage, l’utilisation des attributs de genre par les acteurs de la vente de ces produits, et l’évolution des définitions de la masculinité et la féminité, dans un monde de plus en plus globalisé.Ces analyses du rapport des personnes au médicament reposent sur des collectes d’informations systématiques : un inventaire des produits identifiés à Ouagadougou dans le traitement du paludisme, et dans le domaine de la sexualité, des entretiens qualitatifs répétés, des observations, dans le cadre d’une approche ethnographique. L’analyse des différences de genre dans l’accès à l’objet thérapeutique et ses usages permet de comprendre les modalités d’influence des rapports sociaux de sexe en matière de santé dans une société fortement influencée par la culture moose, ainsi que leur évolution. Cette analyse aborde un aspect essentiel de l’accès aux traitements en Afrique de l’ouest / This PhD dissertation aims at considering gender aspects in Burkina Faso that shape men’s and women’s relationships with medicines, understood as pharmaceuticals, including objects which are socially considered so. The study is based on an ethnography of practices and uses of medicines in Ouagadougou, following three directions. The analysis of differences between men and women in access to pharmaceutical –biomedical and alternative- treatments is first presented for malaria, a common disease, endemic in West Africa. From the content of home pharmacies, the relationships between representations of treatments and perceptions of malaria, the story of therapeutic choice between selfmedication and care–seeking, and the origin of pharmaceuticals, are described. This part shows how gender condition may influence the relationship between persons and medicines. Then, the analysis of sociocultural determinants of access to antiretrovirals for men and women starts with the observation of an important presence and participation of women on HIV/AIDS care sites, where men are usually a minority. Differences observed in practices are precisely documented and explained by representations, norms and values related to gender, inspired by moose culture.At last, a gendered analysis of the utilisation of sexual enhancers allows to consider a field — sexual relationships— where male domination is particularly present. The study shows issues for persons about positioning in relationships with tehir partner or significant others, the use of gender attributes by salesmen, and the evolution of the definitions of masculinity and femininity, in a more and more global world.These analyzes of relationships between individuals and medicines are based on systematic data collection : an inventory of medicines identified in Ouagadougou for malaria treatment and for sexuality enhancement, repeated qualitative interviews, and observations held within an ethnographic approach. The analysis of gender differences in access to medicines and in uses of pharmaceutical permits to understand the ways gender determines health in a society influenced by moose culture, and the evolution of gender relationships at a more general level. This analysis deals with an important aspect of access to treatment in West Africa

Le droit à la santé est un droit universel des peuples, reconnu internationalement par l’Organisation mondiale de la santé et en France par le code de la santé publique. Mais l’évolution de la démographie et de l’épidémiologie expliquent les volontés de rationalisation des politiques publiques et de maîtrise des coûts des systèmes de santé. L’hôpital, institution multiséculaire, a toujours tenté d’adapter son organisation pour répondre aux besoins sanitaires des populations ; il occupe une place centrale du dispositif de santé et sa pharmacie un rôle clé dans la bonne gestion du médicament, en partenariat avec les services cliniques utilisateurs.La littérature en sciences de gestion présente de précieuses grilles de lecture pour éclairer le fonctionnement de l’hôpital. La théorie socio-économique propose un traitement des dysfonctionnements organisationnels et une approche managériale intégrée. Les théories de la coopération et de la légitimité organisationnelle complètent les concepts académiques mobilisés au service de la reconnaissance et de l’efficience de la pharmacie à usage intérieur de l’hôpital.La recherche des terrains d’observation a été guidée par la posture épistémologique et le choix méthodologique ; la recherche-intervention a favorisé une approche globale du terrain, facilité l’intégration d’autres outils de management et participé à renforcer le processus médico-pharmaceutique à travers diverses actions menées avec les acteurs du service pharmacie, à destination des utilisateurs du médicament. Ce travail a permis la mise en évidence de couples de « coopération-légitimité » permettant de mieux identifier les zones de coopération et de légitimité traditionnelle, fonctionnelle, relationnelle et décisionnelle de la pharmacie hospitalière avec les parties prenantes. / The right to health is a universal right of peoples, internationally acknowledged by the World Health Organization and , in France, by the Code of Public Health. But, the evolution of demography and epidemiology explains the will to rationalize public policies and to master the costs of health systems. Hospitals, centuries old institutions, have always tried to adapt their organizations to meet the health needs of populations ; they occupy central places in health systems and their pharmacies play key roles in the good management of medicines, in partnership with clinical services.The literature of management sciences provides precious reading grids to shed light on the running of hospitals. The socio-economic theory provides a way of dealing with organization misgovernments and an integrated management approach. The theories of cooperation and legitimacy in organizations supplement the academic concepts summoned up in favour of the recognition and the efficiency of pharmacies inside hospitals.The research of fields of observation was guided by an epistemiological posture and a methodogical choice; intervention-research favoured a global approach of those fields, made the integration of other management tools easier and took part in the strengthening of the medico-pharmarceutic process via various actions taken with pharmacy service actors aimed at medicine users.This work provided help to bring to the fore “cooperation-legitimacy” couples and to make possible a better identification of zones of cooperation and legitimacy at the same time traditional, functional, relational and involving decisions as well , in hospital pharmacies with the interested parties.