Le processus de découverte de médicaments a un succès limité malgré tous les progrès réalisés. En effet, on estime actuellement que le développement d'un médicament nécessite environ 1,8 milliard de dollars américains sur environ 13 ans. Nous nous concentrons dans cette thèse sur des approches statistiques qui criblent virtuellement un grand ensemble de composés chimique contre un grand nombre de protéines. Leurs applications sont polyvalentes : elles permettent d’identifier des candidats médicaments pour des cibles thérapeutiques connues, d’anticiper des effets secondaires potentiels, ou de proposer de nouvelles indications thérapeutiques pour des médicaments connus. Cette thèse est conçue selon deux cadres d'approches de criblage virtuel : les approches dans lesquelles les données sont décrites numériquement sur la base des connaissances des experts, et les approches basées sur l'apprentissage automatique de la représentation numérique à partir du graphe moléculaire et de la séquence protéique. Nous discutons ces approches et les appliquons pour guider la découverte de médicaments. / The rational drug discovery process has limited success despite all the advances in understanding diseases, and technological breakthroughs. Indeed, the process of drug development is currently estimated to require about 1.8 billion US dollars over about 13 years on average. Computational approaches are promising ways to facilitate the tedious task of drug discovery. We focus in this thesis on statistical approaches which virtually screen a large set of compounds against a large set of proteins, which can help to identify drug candidates for known therapeutic targets, anticipate potential side effects or to suggest new therapeutic indications of known drugs. This thesis is conceived following two lines of approaches to perform drug virtual screening : data-blinded feature-based approaches (in which molecules and proteins are numerically described based on experts' knowledge), and data-driven feature-based approaches (in which compounds and proteins numerical descriptors are learned automatically from the chemical graph and the protein sequence). We discuss these approaches, and also propose applications of virtual screening to guide the drug discovery process.

Le législateur français a intégré le critère d’efficience dans la détermination du prix du médicament remboursable en 2012. L’efficience des médicaments doit être documentée pour les produits susceptibles d’apporter un bénéfice thérapeutique important et d’avoir un impact significatif sur les dépenses d’assurance maladie. Elle vise à mesurer le coût du gain marginal en santé produit par une intervention, par rapport au coût et à l’efficacité d’une autre intervention substituable. La thèse se situe dans une perspective d’analyse empirique des relations de délégation à l’œuvre dans la régulation du médicament, en vue de son accès au remboursement et de la fixation de son prix en France. Elle se fonde sur une analyse de trois applications de l’évaluation de l’efficience reflétant un approfondissement progressif de l’évaluation économique de l’intervention de santé dans trois contextes institutionnels distincts. Leur comparaison permet d’identifier les enjeux soulevés par la mise en œuvre de la régulation, les facteurs de son efficacité et les risques associés au regard du cadre théorique de la théorie des incitations en se posant successivement les questions suivantes : 1) L’information produite par le calcul économique expose-t-elle le décideur à un risque de manipulation de l’outil ? 2) L’apport du calcul économique est-il amélioré dans un processus d’évaluation contraint? 3) Des approches complémentaires peuvent-elles enrichir l’évaluation économique et en améliorer l’usage en révélant d’autres déterminants de la décision en santé? Les travaux de la thèse mettent en évidence l’apport du critère d’efficience pour améliorer l’information du décideur. Le risque, réel, de capture de régulation peut être limité par un processus d’évaluation plus transparent et par une explicitation des enjeux de la décision et des objectifs de la régulation. / In 2012, cost-effectiveness has been formally introduced in the French legislation as a criterion to determine the price of prescription drugs. Cost-effectiveness is requested to claim for reimbursement of drugs expected to provide a therapeutic benefit and to have a significant impact on Social Insurance budget. Cost-effectiveness estimates the incremental cost and effectiveness produced by an intervention in comparison to other interventions that could have been used. The thesis is an empirical analysis of delegation relationships in the regulation of reimbursed drugs in France. The thesis analyses three different applications of cost-effectiveness evaluation to highlight the issues surrounding the use of economic calculation and the risks that are associated with it through three questions: 1) does the cost-effectiveness evaluation expose the regulator to regulation capture? 2) Is the contribution of the cost-effectiveness evaluation enhanced in a regulatory framed process? 3) Could complementary evaluations enrich cost-effectiveness evaluation and favour its usage via the clarification of the issues surrounding the decision? The thesis documents the benefit provided by the introduction of the cost-effectiveness criteria. The actual risk of regulation capture could be limited through a more transparent process of evaluation and through a clarification of the objectives of the regulation.

Le contexte international de la pharmacoépidémiologie, marqué par la mise en œuvre d’un nombre croissant d’études multi-sources, a fait émerger un certain nombre de questionnements autour de la gestion de données conflictuelles ou de l’impact des choix méthodologiques sur les résultats.Accroître la confiance dans ces études observationnelles et renforcer leur crédibilité face aux données issues des essais cliniques représente un enjeu majeur, qui dépend étroitement de la robustesse des conclusions produites. Dans ce domaine, la mesure de l’exposition médicamenteuse revêt donc une importance toute particulière, tant pour des études portant sur l’estimation d’un risque ou d’un critère d’efficacité, que lors de la description des modalités d’utilisation en vie réelle. L’exposition médicamenteuse reste un phénomène complexe qui se caractérise la plupart du temps par des cycles discontinus, marqués par des évolutions de doses et la présence de médicaments concomitants. Compte tenu des caractéristiques pharmacodynamiques et pharmacocinétiques / The multinational context of pharmacoepidemiology, and the resulting increased number ofmulti-sources studies have generated concerns in relation with conflicting results and the question of the impact of methodological choices on study results. Increasing the confidence in the conclusions derived from these observational studies is a crucial issue, which is closely related to the robustness of the evidence produced. In this area, impact of drug exposure measurement and risk window might be crucial.Drug exposure is mostly characterized by discontinuous episodes, marked by changes in doses and presence of concomitant medications. Considering the pharmacokinetic and pharmacodynamics characteristics specific to each individual drug, the way in which the drug exposure is presented is of great importance. However, methods used for handling drug exposure episodes in electronic healthcare databases are varying widely according studies. However, the impact of these methods

Les sujets âgés sont souvent atteints de nombreuses comorbidités. Leur prise en charge thérapeutique selon les recommandations en vigueur peut être à l’origine d’une polymédication. La prescription de psychotropes est fréquemment retrouvée dans les traitements des sujets âgés. Cette classe thérapeutique est à haut risque iatrogène potentiel dans cette population vulnérable. Les effets indésirables médicamenteux les plus notables sont les chutes, les fractures et les troubles confusionnels. L’identification des psychotropes potentiellement inappropriés (PPI) chez les sujets âgés à l’aide de la liste de Beers a fait l’objet de peu de travaux.Les objectifs de cette thèse étaient d’identifier les prescriptions de psychotropes potentiellement inappropriés (PPI) à l’aide des listes de Beers actualisées dans les traitements de sujets hospitalisés ou vivant en Etablissement d’hébergement pour personnes âgées dépendantes (EHPAD). Les facteurs liés à ces prescriptions ont aussi été recherchés.La polymédication, ainsi que les troubles neuropsychiatriques du sujet âgé doivent rendre le prescripteur de psychotropes particulièrement vigilant dans cette population particulièrement vulnérable.L’usage des listes de médicaments potentiellement inappropriés (MPI) pourrait permettre d’identifier les psychotropes au rapport bénéfice risque défavorable chez les sujets âgés. Et orienter le choix du prescripteur vers des traitements plus favorables au patient. / Elderly people often have many comorbidities. Therapeutic management according to the recommendations in force may be at the origin of a polymedication. The prescription of psychotropic drugs is frequently found in the treatment of elderly patients. This therapeutic class is at high potential iatrogenic risk in this vulnerable population. The most notable adverse drug reactions are falls, fractures and confusion. The identification of potentially inappropriate psychotropic medications (PIP) in elderly subjects using the Beers list has received little attention.The objective of this thesis was to identify the prescriptions of potentially inappropriate psychotropic drugs (PIP) using the updated Beers lists in the treatment of subjects hospitalized or living in the nursing home. Factors related to these treatment s were also investigated.Polymedication, as well as neuropsychiatric disorders in the elderly, should make the prescriber of psychotropic drugs particularly vigilant in this particularly vulnerable population.The use of lists of potentially inappropriate medications (PIM) could identify psychotropic drugs with an unfavorable risk-benefit ratio in elderly subjects. And direct the choice of the prescriber towards treatments more favorable to the patient.

Les relations structure-activité (RSA) désignent la relation entre structure chimique et activité pharmacologique pour une série de composés (IUPAC, 1998). Elles ont été utilisées dans les industries pharmaceutique, chimique et cosmétique, tout particulièrement pour la conception de nouvelles entités chimiques et médicamenteuses. Après une revue de la littérature, nous avons étudié les RSA en allergie médicamenteuse immédiate pour 4 classes thérapeutiques (antibiotiques bêta-lactames, produits de contraste IRM, curares, insuline) ainsi qu'en allergie médicamenteuse retardée (iodixanol, produit de contraste iodé) en nous basant sur les résultats des tests cutanés et biologiques. Les résultats obtenus démontrent qu'il existe un lien entre structure chimique et potentiel allergénique des molécules. Les RSA permettent : (1) l'identification des déterminants allergéniques sur la base de l'étude des réactivités croisées, (2) la prédiction de la probabilité de réactions d'hypersensibilité aux molécules apparentées et la sélection d'alternatives thérapeutiques de manière non-empirique / Structure-Activity Relationships (SAR) refer to the relation between chemical structure and pharmacological activity for a series of compounds (IUPAC, 1998). They have been used in the pharmaceutical, chemical and cosmetic industries, especially for drug and chemical design purposes. After reviewing literature data, we describe SAR-based approaches based on skin and laboratory tests in immediate drug hypersensitivity (beta-lactam antibiotics, MRI contrast agents, neuromuscular blocking agents, insulin) as well as in delayed drug hypersensitivity (iodixanol, iodinated contrast media). Our findings demonstrate a link between chemical structure and allergenic potential of a molecule. Structure-activity relationships can prove useful to: (i) identify allergenic determinants on the basis of cross-reactivity studies, (ii) predict the likelihood of hypersensitivity reactions to related molecules and select safe alternatives on a non-empirical basis

Exercer l'Art pharmaceutique tout en pratiquant le commerce : tel est le défi quotidien du pharmacien. Cette dualité pharmaceutique s'impose comme une problématique de fond dans l'ensemble du circuit du médicament dès qu'il s'agit de définir le rapport juridique du principal à l'accessoire entre les deux composantes fondamentales de l'activité du domaine. L'approche traditionnelle de la question va dans le sens d'une opposition de principe et conduit à opérer une distinction entre l'exercice d'un acte pharmaceutique galiénique primordial et la pratique d'un acte pharmaceutique économique secondaire qui n'en serait que le corollaire. L'accroissement du périmètre de commercialité laisse apparaître l'influence grandissante de l'économique sur le galiénique et remet en cause la doctrine traditionaliste principiste en déplaçant la question sur le terrain d'une ambivalence constructive. La primauté de l'intérêt supérieur de la Santé publique est le socle de l'activité pharmaceutique. Mais peut-elle s'affranchir de la pratique du commerce ? Le droit va-t-il dans le sens d'une opposition de principe ou dans celui d'une réciprocité de sujétion ? Quelle est la résonance des réponses apportées à ces interrogations sur l'évolution juridique de la profession de pharmacien ? / Exercise the pharmaceutical Art while practising the business : this is the daily challenge of the pharmacist. This pharmaceutical duality stands out as a basic problem in the whole of the circuit of the medicine as soon as it is a question of defining the legal relationship of the main thing in the accessory between the two fundamental components of the activity area. The traditional approach of the question goes to the sense of an opposition of principle and led to a distinction between the exercise of the essential galenic pharmaceutical act and the practice of a secondary economic pharmaceutical act wich would be there only the corollary. The increase of the perimeter of merchantability lets appear the growing influence of the economic on the galenic and calls into question the traditionalist principist doctrine by moving the question on the ground of a constructive ambivalence. The primacy of the superior interest of the Public Health is the foundation of the pharmaceutical activity. But can it be freed from the practice of business? Does the law go to the sense of an opposition of principle or in that of reciprocity of subjection? What is the resonance of the answers to these interrogations on the legal evolution of the occupation of pharmacist?

Jusqu'à aujourd'hui, le traitement des maladies oculaires postérieures, telles que la dégénérescence maculaire liée à l'âge, la rétinopathie diabétique et l'uvéite, reste difficile. L'œil avec ses différentes barrières oculaires est bien protégé des agressions extérieures. Ces barrières réduisent également la biodisponibilité des médicaments pour le vitré. Après une administration topique, seule une quantité limitée (0,001 - 0,0004 %) permet d'atteindre le vitreux. Ceci est causé par exemple par une dilution des larmes et une faible perméabilité cornéenne du médicament. Après une administration systémique ou orale, les barrières hémato-oculaires empêchent le médicament d'entrer et seulement environ 2 % du médicament administré se trouve dans le vitré. Afin d'atteindre des concentrations thérapeutiques, une dose élevée doit être administrée, ce qui augmente le risque d'effets secondaires. La façon la plus efficace de traiter les maladies postérieures restent l'injection intravitréenne. Cependant, de petites molécules lipophiles comme la dexaméthasone peuvent facilement se diffuser à travers la rétine et les barrières oculaires et ont donc une demi-vie limitée de quelques heures seulement. Étant donné que de nombreuses maladies postérieures sont chroniques, une injection intravitréenne fréquente serait nécessaire. Chaque injection comporte des risques de décollement de la rétine, d'hémorragie et d'autres effets secondaires. Les implants biodégradables pour administration intravitréenne peuvent prolonger la libération du médicament et en diminuer les effets secondaires. PLGA est un polymère largement utilisé qui est biocompatible et biodégradable. Il peut également soutenir la libération du médicament de quelques jours à plusieurs mois. Dans cette étude, les implants de formation in situ (ISFI) et les implants préformés préparés par extrusion à chaude ont été étudié en profondeur. L'objectif de ce travail était (i) d'étudier l'impact du volume du rejet (ii) évaluer le comportement de libération, de gonflement et de dégradation des implants préformés préparés avec différentes charges de médicament et différents types de polymères, (iii) visualiser la libération de médicament et l'absorption d'eau des implants préformés et de l'ISFI en utilisant des médicaments modèles colorés et (iv) étudier l'effet des quantités variables des différents additifs sur les caractéristiques essentielles de l'ISFI. Ces informations peuvent aider à fabriquer des implants avec différents profils de libération. Nos études montrent que l'ISFI est assez robuste en ce qui concerne les différents volumes de l'humeur vitreuse que l'on peut rencontrer in vivo. Cependant, le poids moléculaire et la concentration du polymère ont une forte influence sur la morphologie et le gonflement de l'implant. Par conséquent, la dégradation et la libération du médicament sont affectées. Pour les implants préformés, le gonflement "orchestre" la libération du médicament. Au début, seule une quantité limitée d'eau peut se diffuser dans les implants. Ainsi, seules des quantités insignifiantes du médicament sont dissoutes et peuvent être libérées. Lorsque le PLGA commence à se dégrader, le polymère devient plus hydrophile et de plus grandes quantités d'eau peuvent pénétrer. Ce gonflement du polymère facilite la dissolution et la diffusion du médicament et déclenche la libération du médicament. Les études utilisant des médicaments modèles colorés corroborent le rôle de la pénétration de l'eau et de la dissolution du médicament pour les implants préformés. En ce qui concerne l'ISFI, il a visualisé l'importance de la concentration du polymère sur la structure interne de l'implant qui en résulte et par conséquent l'absorption d'eau et la libération du médicament. Le comportement de gonflement et la morphologie de l'ISFI pourraient également être modifiés de manière significative en utilisant différents additifs. L'effet global sur la libération du médicament a été limité. / Until today, the treatment of posterior eye diseases, such as age-related macular degeneration, diabetic retinopathy and uveitis, remains challenging. The eye with its different ocular barriers is well protected from external factors. Those barriers also reduce the bioavailability of drugs to the vitreous. After a topical administration, only a limited amount (0.001 – 0.0004 %) reaches the vitreous. This is caused by for example reflexive blinking, tear dilution and a low corneal permeability of the drug. After a systemic or oral administration, the blood-aqueous and the blood-retinal barrier hinder the drug from entering and only around 2 % of the administered drug is found in the vitreous. In order to reach therapeutic concentrations, a high dose has to be given which in turn increases the risk for systemic side effects. The most efficient way to treat posterior diseases remains the intravitreal injection. However, small lipophilic molecules like dexamethasone can easily diffuse through the retina and the blood-ocular barriers and, thus, have a limited half-life of just a few hours. Since many of the posterior diseases are chronic, a frequent intravitreal injection would be necessary. Every intravitreal injection bears the risks for retinal detachment, hemorrhage, and other side effects. Biodegradable implants for intravi-treal administration can prolong the drug release and in turn decrease the side effects. Poly(lac-tic-co-glycolic acid) (PLGA) is a widely used polymer that is biocompatible and biodegrada-ble. It can also sustain the drug release from a few days up to several months. In this study, in-situ forming implants (ISFI) and pre-formed implants prepared via hot melt extrusion were studied in depth. The aim of this work was (i) to study the impact of the volume of the release medium, polymer type and concentration as well as drug content of different ISFI, (ii) to eval-uate the drug release, swelling and degradation behavior of pre-formed implants prepared with different drug loadings and polymer types, (iii) to visualize the drug release and water uptake of ISFI and pre-formed implants using colored model drugs and (iv) to investigate the effect of varying amounts of different additives on key features of ISFI. This knowledge can help to manufacture implants with different release profiles. Our studies show that ISFI are rather ro-bust regarding different volumes of the vitreous humor that could be encountered in vivo. How-ever, the polymer molecular weight and polymer concentration have a strong influence on the morphology and swelling behavior of the implants. Consequently, the degradation and drug release are affected. For pre-formed implants the swelling “orchestrates” the drug release. In the beginning only limited amounts of water can diffuse into the implants. Thus, only insignif-icant amounts of the drug are dissolved and can be released. When the PLGA starts to degrade, the polymer becomes more hydrophilic and bigger amounts of water can penetrate. This poly-mer swelling facilitates drug dissolution and diffusion and initiates the drug release. The studies using colored model drugs corroborate the role of water penetration and drug dissolution for pre-formed implants. Concerning ISFI, it visualized the importance of the polymer concentra-tion on the resulting inner implant structure and consequently the water uptake and drug release. The swelling behavior and morphology of ISFI could also be significantly altered using differ-ent additives. The overall effect on the drug release was limited.

Ce mémoire vise à présenter deux techniques opposées avec d'une part l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ayant pour mandat la promotion du droit à la santé et d'autre part l'Organisation mondiale du commerce (OMC) qui préconise le principe de la libéralisation des échanges. Ceci est dans le but de clarifier successivement la notion de santé à l'OMS, les acquis de la Déclaration d'Alma-Ata sur les soins de santé primaires et le concept de «santé publique» utilisée à l'OMC dans le cas spécifique du débat sur les médicaments génériques. L'étude se concentre sur la question de compatibilité ou d'opposabilité entre ce dernier concept et les principes de L'OMS. De là découle la tentative de donner une définition précise du concept de «santé publique». L'OMC affirme du «bout des lèvres» la protection de la santé publique et les tensions entre les États est frappante lorsqu'il s'agit d'illustrer le débat dans leur relation entre les droits de l'homme et le commerce international: plus spécifiquement dans l'interprétation juridique de la santé (Constitution de l'OMS, Déclaration d'Alma-Ata) versus les accords politiques (Déclaration sur l'Accord sur les ADPIC et la santé publique, la Décision d'août 2003). Les États membres ont certes des obligations au sein de l'Organisation mondiale du commerce mais sont de même tenus à respecter leur engagement en faveur des droits de l'homme. L'Organisme des règlements des différends n'est pas le garant d'une telle coordination. Face à deux organisations, des interrogations de droit international dépassant le «cas des médicaments» se posent lorsqu'il s'agit d'exposer la controverse doctrinale sur l'indépendance du système de l'OMC par rapport au corpus juridique international et sur celle relative plus généralement à l'unification ou à l'éclatement du droit international. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : ADPIC, Conseil des ADPIC, Droit à la santé (Right to Health), Déclaration de Doha sur la santé publique, Déclaration d'Alma-Ata, Fragmentation of international law, Lex specialis, Organisation mondiale du commerce (WTO), Organisation mondiale de la santé (WHO), Soins de santé primaires (Primary Health Care), Santé publique (Public Health).

La faible biodisponibilité de certaines molécules est un obstacle majeur lors de la conception de principes actifs innovateurs. L'optimisation de formulations pharmaceutiques peut améliorer de façon significative la biodisponibilité de ces molécules. Une attention particulière est donc accordée au choix et au dosage des excipients lors de la mise au point de médicaments. Afin de minimiser les études cliniques infructueuses, le potentiel d'absorption d'une molécule ayant un effet thérapeutique peut-être évalué in vitro. Des techniques qui tentent de reproduire les conditions biologiques telles que le PAMPA (Parallel Artificial Membrane Permeability Assay) peuvent alors être utilisées. Plus spécifiquement, cette technique permet l'étude du passage d'une molécule à travers une membrane modèle par voie passive. Depuis l'introduction du PAMPA en 1998, la recherche de conditions expérimentales mimant correctement le comportement in vivo a compliqué la technique sans toutefois améliorer la pertinence des résultats. C'est pourquoi une membrane artificielle modèle simple, représentative de l'environnement biologique et adaptable à un appareil de type PAMPA sera éventuellement mise au point dans le cadre de ce projet de recherche. Les résultats de travaux préliminaires effectués lors de la mise en place de ce nouveau volet de recherche seront présentés. Auparavant, nous avons entrepris d'étudier l'impact de la formulation pharmaceutique sur le mécanisme d'absorption d'un médicament modèle, la fluvastatine (FS), dans la paroi gastro-intestinale. Les conclusions de cette étude vont permettre, ou à tout le moins faciliter, la compréhension des résultats lors des analyses de pénétration membranaire effectuées avec la technique PAMPA. L'effet de l'excipient, le bicarbonate de sodium (NaHCO₃), sur l'interaction de la FS avec des membranes modèles a donc été étudié. Pour ce faire, les spectroscopies infrarouge à transformée de Fourier (IRTF) et de résonance magnétique nucléaire (RMN) de l'état solide ont été utilisées. Nos résultats ont démontré que la FS induit une ségrégation entre les lipides anioniques et zwitterioniques composant la membrane. Cet effet est par contre altéré suite à l'addition de quantités croissantes d'excipient. Cependant, l'addition de NaHCO₃ n'affecte pas l'interaction de la FS avec une membrane entièrement zwitterionique. Nos travaux soulignent à la fois l'impact de la formulation pharmaceutique sur l'interaction entre le médicament et la membrane et l'importance de la composition de la membrane lors de ce type d'étude. En ce qui a trait à la mise au point d'une membrane artificielle modèle pour l'étude de la pénétration membranaire de médicaments, il est rapidement devenu évident que l'ampleur du projet sortait du cadre de cette maîtrise. Toutefois, les travaux effectués mettent en évidence les difficultés qui seront rencontrées dans la suite du projet tout en suggérant de possibles approches afin de surmonter ces obstacles. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : RMN de l'état solide, Spectroscopie infrarouge, Fluvastatine, Formulation pharmaceutique, Interaction médicament-membrane, Biodisponibilité de médicaments, PAMPA.

Durant la progression tumorale cérébrale, les cellules envahissent le tissu environnant, afin de s'y infiltrer. Pour ce faire, elles sécrètent ou expriment à leur surface des métalloprotéases matriciel1es (MMPs), capables de dégrader les composants de la matrice extracellulaire. Parmi ces MMPs, la MMP membranaire de type 1 (MT1-MMP) joue un rôle crucial dans l'acquisition du potentiel invasif des cellules tumorales cérébrales. La MT1-MMP dégrade de nombreux composants de la matrice extracellulaire et des protéines de surface. Grâce à son activité protéolytique, la MT1-MMP joue ainsi un rôle important dans les différentes étapes de la progression tumorale cérébrale incluant l'angiogenèse. Le ciblage pharmacologique des fonctions de MT1-MMP serait donc une approche thérapeutique efficace dans le traitement de gliomes. Bien que l'activité protéolytique de la MT1-MMP demeure sa fonction la plus importante, plusieurs études tendent à démontrer que la portion cytoplasmique de l'enzyme contribue à l'induction de signaux intracellulaires possiblement impliqués dans la chimio et la radiorésistance à la thérapie des gliomes. Parmi les marqueurs associés à cette résistance et surexprimés dans les gliomes hautement malins, il y a la cyclooxygénase-2 (Cox-2). Toutefois, le mécanisme moléculaire reliant l'activité intracellulaire de MT1-MMP à l'expression de Cox-2 demeure incompris. La première partie de mon mémoire a pour objectif d'étudier le ciblage pharmacologique des fonctions de MT1-MMP par l'actinonine, un inhibiteur sélectif de l'aminopeptidase N/CD13 et des MMPs solubles, dans les cellules de glioblastome U87. Nous y montrons que l'actinonine inhibe l'activation de la proMMP-2 induite par la concanavaline-A (ConA), une condition expérimentale connue pour induire l'expression de MT1-MMP dans les cel1ules U87. De plus, grâce à l'analyse de l'expression génique de MT1-MMP, l'actinonine n'a pas modulé l'expression de MT1-MMP induite par la ConA, suggérant que les effets de l'actinonine sont post-transcriptionnels. Nos résultats positionnent l'actinonine comme un possible candidat thérapeutique ciblant MT1-MMP. La deuxième partie de mon mémoire s'est orientée sur l'axe MT1-MMP/Cox-2 dans les glioblastomes U87. Nos observations préalables d'une modulation conjointe de l'expression de MT1-MMP et de Cox-2 dans les cellules isolées de glioblastomes humains U87 induite par la ConA nous ont permis d'évaluer le rôle de la ConA dans le déclenchement des processus cellulaires pro-inflammatoires qui régulent l'expression de Cox-2. Nous avons trouvé que le traitement avec la ConA, ou la surexpression directe de MT1-MMP recombinante conduit à l'induction de Cox-2 via une voie de signalisation impliquant NF-kB/IKKy. Collectivement, les résultats présentés dans ce mémoire apportent de nouvelles informations quant à l'implication du domaine intracellulaire de la MT1-MMP dans le phénotype pro-inflammatoire des cellules cancéreuses cérébrales. Ceci inspirera la conception de nouvel1es stratégies de thérapie pouvant combiner l'action des inhibiteurs de MT1-MMP à celle des drogues anti-inflammatoires pour le traitement de gliomes. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : MT1-MMP, Concanavaline-A, Actinonine, Cox-2, Inflammation, Glioblastome