En analysant les évolutions récentes de l'industrie du médicament, cette thèse apporte de nouveaux éléments, théoriques et empiriques, sur les mécanismes de transformation des industries de hautes technologies. Nous cherchons à comprendre pourquoi l'introduction de discontinuités technologiques ne conduit pas forcément au changement de l'industrie, et comment la logique dominante peut être remise en question. Pour répondre à cette problématique, nous utilisons une approche qualitative. Nous interrogeons des experts de l'industrie du médicament, et analysons onze études de cas d'entreprises de biotechnologies et de bioinformatique. Notre première contribution théorique est de proposer le concept de logique dominante pour compléter les travaux sur le cycle de vie des industries. Nous argumentons que les discontinuités technologiques sont une condition nécessaire, mais pas suffisante, du changement de phase d'une industrie. Le concept de logique dominante permet de prendre en compte les schémas généraux de création et de capture de valeur qui contraignent la stratégie des firmes évoluant dans l'industrie. Notre seconde contribution théorique est d'identifier quatre mécanismes de remise en cause de la logique dominante d'une industrie :nouvelles propositions de valeur, alliances avec de grandes entreprises d'autres industries, orchestration de réseaux, et portefeuilles de business models. Notre troisième contribution est managériale. Nous proposons un outil de la conception de la stratégie d'entreprise afin d'articuler promesses et risques, moyen et long terme. Enfin, notre quatrième contribution s'adresse aux managers et dirigeants de l'industrie du médicament. Nous leur suggérons quatre pistes de réflexion pour concevoir la stratégie de leur entreprise.

De nombreuses molécules médicamenteuses ne sont pas traitées efficacement par les techniques classiques utilisées dans les stations d'épuration et s’accumulent dans les milieux naturels. L’objectif de cette thèse a été de développer un procédé d’oxydation avancée utilisant un plasma non thermique généré par décharge électrique pour le traitement de molécules médicamenteuses et d’identifier le schéma de dégradation d’une des molécules d’étude, à savoir le paracétamol. Les traitements ont été réalisés à l’aide de deux réacteurs : un réacteur multi-pointes avec le plasma au contact direct du liquide à traiter et un réacteur fil-cylindre avec le plasma en amont du liquide à traiter. Des taux de conversion supérieurs à 80% ont pu être obtenus avec des rendements énergétiques, qui peuvent atteindre 8g/kWh et 39 g/kWh pour le paracétamol et l’ésoméprazole, respectivement. La décharge électrique créée entre une pointe et le liquide a été caractérisée par la spectroscopie d’émission optique afin d’observer la présence des espèces oxydantes produites par le plasma et d’estimer la température du milieu faiblement ionisé. Les espèces produites dans le liquide lors de la dégradation du paracétamol et de l’ésoméprazole qui ont été identifiées par la technique HRMS, entre autres, sont principalement des acides carboxyliques ainsi que des produits azotés. L’identification des voies de production pour la formation des principaux produits ont été étudiés particulièrement à l’aide de nombreuses méthodes chimiques comme HPLC/MS, MS/MS, et de différents marquages de paracétamol. Il a été prouvé que les principaux acides carboxyliques produits proviennent de la rupture du cycle aromatique. En conclusion, cette étude nous a permis d’obtenir des rendements énergétiques de traitement des deux molécules d’étude comparables à ceux retrouvés en littérature, et surtout d’établir un chemin de dégradation du paracétamol. / Many drug molecules are not effectively treated by conventional techniques used in wastewater treatment plants and accumulate in natural environments. The objective of this thesis was to develop an advanced oxidation process using a non-thermal plasma generated by electric discharge for the treatment of drug molecules (paracetamol and esomeprazole). The NTP treatments were carried out using two reactors: a multiple needle-to-plate reactor with the plasma in direct contact with the liquid to be treated and a wire-cylinder reactor with the plasma up stream of the liquid to be treated. Conversion rates higher than 80% have been obtained with energy yields, which can reach 8 g/kWh and 39 g/kWh for paracetamol and esomeprazole, respectively. The electrical discharge created between the need leand the liquid has been characterized by optical emission spectroscopy to observe the presence of the oxidative species produced by the plasma and to estimate the temperature of the ionized medium. The species produced in the liquid during the degradation of paracetamol and esomeprazole have been identified by the HRMS technique. The produced species, are mainly carboxylic acids as well as nitrogen products. The identification of production pathways for the formation of the main products has been studied particularly using numerous chemical methods such as HPLC/MS, MS/MS, and different labelling of paracetamol. It has been proven that the main carboxylic acids produced come from the breaking of the aromatic ring. In conclusion, this study allowed us to obtain energy efficiencies of treatment of the two study molecules comparable to those found in literature, and especially to establish a pathways of degradation of paracetamol.

No description available.

Le procédé d’imprégnation en milieu supercritique est une alternative « propre » à l’imprégnation par voie liquide. Entre autres applications, les procédés d’imprégnation peuvent être utilisés pour l’élaboration de systèmes de délivrance de médicaments appliqués aux domaines pharmaceutique et médical. Cette étude porte sur l’élaboration de systèmes de délivrance de médicaments en utilisant l'imprégnation supercritique des principes actifs sur deux types de supports : des matrices polymériques (lentilles intraoculaires) et des matrices poreuses (silices mésoporeuses). Dans le premier cas, des lentilles polymériques intraoculaires (IOLs), utilisées pour la chirurgie de la cataracte, ont été imprégnées par des principes actifs : un anti-inflammatoire (Dexaméthasone 21-phosphate disodium: DXP) et un antibiotique (Ciprofloxacine: CIP). Plus particulièrement, deux types de lentilles ont été étudiés : des IOLs rigides à base de PMMA et des IOLs souples à base de P-HEMA. Les expériences d'imprégnation supercritique ont été effectuées en mode batch et les taux d'imprégnation ont été déterminés par des études de cinétique de relargage des principes actifs. L’influence des conditions opératoires sur l’efficacité de l’imprégnation a été étudiée en réalisant des expériences d’imprégnation préliminaires suivies par des plans d’expériences par la suite. Dans le second cas, une silice mésoporeuse a été utilisée comme support d’imprégnation pour un médicament faiblement hydrosoluble (Fénofibrate), afin d’augmenter sa cinétique de dissolution. L’imprégnation supercritique a été effectuée avec le CO2 pur en faisant varier la pression et le taux de dépressurisation (rapide et lent). / Supercritical impregnation is an attractive “clean” alternative to conventional impregnation processes using generally liquid organic solvents. Among other applications, the impregnation process can be used for the development of controlled drug delivery systems applied to the pharmaceutical and medical fields. This work focuses on the preparation of controlled drug delivery systems using supercritical impregnation of drugs in two kinds of impregnation supports: polymeric matrices (intraocular lenses) and porous supports (mesoporous silica). Firstly, the supercritical impregnation of polymeric intraocular lenses (IOLs), used in cataract surgery, by an anti-inflammatory drug (Dexamethasone 21-phosphate disodium: DXP) and an antibiotic (Ciprofloxacin: CIP), is studied. More particularly, two polymeric IOLs were tested: rigid intraocular lenses made from derivative of PMMA and foldable intraocular lenses made from derivative of P-HEMA. Supercritical impregnations were carried out in a batch mode and the impregnation yields were determined through drug release kinetics studies in a solution simulating the aqueous humor. The influence of operating conditions on impregnation was studied by performing preliminary impregnation experiments followed by experimental designs. The second part of this work deals with the loading of a poorly water-soluble drug (Fenofibrate) in a mesoporous silica for improving drug dissolution kinetics. Supercritical impregnations were carried out with pure CO2 at different pressures (100 to 200 bar) and depressurization rates (rapid and slow).

En autorisant tout médecin à prescrire du Subutex, la législation française désigne les généralistes comme acteurs essentiels d’une politique publique liée aux drogues : la dispensation de traitements de substitution aux opiacés (TSO). Cette thèse vise à comprendre comment la médecine générale compose avec cette prérogative. L’appropriation des TSO par les généralistes se décline à un niveau collectif – à quelles conditions cette mission peut-elle être assumée par ce groupe professionnel ? –, et sur le plan interactionnel – comment une personne dépendante devient-elle le patient d’un généraliste ? La question de l’appropriation d’une politique publique rejoint donc celle de l’acquisition du statut de "patients" pour des individus socialement stigmatisés, relevant parallèlement d’une politique pénale. Ce travail, fondé sur des entretiens et observations de consultations, montre que les généralistes s’approprient les TSO au moyen d’un processus de tri des patients et des tâches accomplies. Loin de manifester un refus de mettre en œuvre la politique substitutive, le tri vise à la rendre compatible avec les valeurs et modes d’organisation propres à la médecine générale. Cependant, les critères de sélection produisent des inégalités d’accès aux traitements : tous les "toxicomanes" ne deviennent pas des patients dans les mêmes conditions. L’ethnographie des consultations suggère que le statut de patient s’acquiert au cours de la construction d'une relation où la prescription devient progressivement routinière. Cette thèse invite à confronter plusieurs échelles d’analyse, en envisageant la mise en œuvre d’une politique de santé au prisme des interactions médecin-patient. / French legislation allows any physician to prescribe Subutex. Consequently, general practitioners are key actors of a public policy related to drug use: providing opiate substitution treatments (OST). This thesis aims to understand how general practice copes with this prerogative. Appropriation of OST by general practitioners comes at a collective level – how can this mission be assumed by this professional group? –, and also at an interactional level – how does an opiate addicted person become the patient of a general practitioner? The issue of appropriating a public policy is related to that of acquisition of patient status for socially stigmatized persons, who are, at the same time, the subjects of a penal policy. Our qualitative study (interviews and observations) shows that general practitioners appropriate OST by a sorting process. Sorting is a heuristic notion to describe practitioners’ adaptations with extension of their prerogatives by public policies: they don’t refuse to implement the substitution policy. On the contrary, they try to make it compatible with their values and their professional daily organization. However, selection criteria produce inequalities in access to treatments: every addict doesn’t become a patient in the same conditions. Consultations ethnography suggests that the patient status can be acquired while building a relationship with the doctor, in which the prescription is gradually becoming routine. This thesis invites to confront multiple scales and levels of analysis, by studying the implementation of a health policy through the prism of doctor-patient relationship.

Ce travail de recherche vise à investiguer la relation entre la critique à l'encontre des entreprises et les stratégies individuelles et collectives qu'elles déploient afin d'y faire face et de l'exploiter. L'étude du cas du champ du médicament orphelin aux États-Unis et en Europe permet de montrer la capacité des entreprises à récupérer la critique et à élaborer des réponses stratégiques leur permettant de saisir et/ou de créer de nouvelles opportunités et d'identifier et/ou faire face à de nouvelles menaces. Cette thèse contribue aussi à la compréhension du processus de construction d'un nouveau champ organisationnel et montre le rôle important des parties prenantes dans ce processus. / This research intends to investigate the relationship between criticism of firms and individual and collective strategies they use to address and exploit it. The case study of the orphan drug field in the United States and Europe shows the ability of firms to recover criticism and develop strategic responses allowing them to seize and/or create new opportunities and to identify and/or address new threats. This dissertation also contributes to the understanding of the process of constructing a new organizational field and shows the important role of stakeholders in this process.

La douleur chronique dont la prévalence est en augmentation en particulier chez les sujets âgés est considérée comme l’un des problèmes de santé les plus graves, non seulement en termes de souffrance humaine et de conséquences physiques et psychiques associées mais aussi en terme économique pour le système de santé et la société. Sa prise en charge reste toujours complexe surtout chez les sujets âgés d’une part pour des raisons liées aux mécanismes physiopathologiques variées de la douleur et à la pharmacopée insatisfaisante et d’autre part, pour des raisons de changements liés à l'âge, de modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Dans ce contexte, ce travail de thèse issu principalement de la sous-cohorte S.AGE douleur chronique, nous donne l’opportunité (1) de décrire l’état actuel de la prise en charge médicamenteuse de la douleur chronique chez les sujets âgés non institutionnalisés par des médecins généralistes en fonction du genre des médecins; (2) d’identifier les facteurs prédictifs de chute chez les sujets âgés souffrant de douleur chronique et; (3) d’estimer le coût de consommation de soins dans cette population ainsi que d’identifier les facteurs associés aux coûts et leur évolution au cours de temps.Les principaux résultats sont:(1) Aucune différence n’a été mise en évidence entre les médecins hommes et femmes dans la prescription d’antalgiques de palier 1, 2 ou 3 (selon la classification d’OMS). Cependant, comparés aux médecins femmes, les médecins hommes ont prescrit plus de médicaments pour la douleur neuropathique et moins de médicaments Anti-Arthrosiques Symptomatiques d’Action Lente (AASAL) même après l’ajustement sur plusieurs facteurs de confusion;(2) Les facteurs prédictifs de chute identifiés chez les personnes âgées souffrant de douleur chronique sont: les antécédents préalables de chute, la dépendance dans les activités quotidiennes mesurée par l’échelle ADL, l'âge ≥75 et le fait de vivre seul à domicile. Ces facteurs non spécifiques à la douleur chronique se sont avérés pertinents dans les sous-cohortes S.AGE fibrillation atriale (FA) et diabète de type 2 (DT2).(3) Le coût moyen total de consommation de soins au premier semestre du suivi à été estimé à 2548€ ± 8885€/patient. Les facteurs indépendants associés aux coûts étaient: les comorbidités associées, la dépendance dans les activités quotidiennes, la dépression clinique probable, la nature permanente de la douleur, la douleur de type neuropathique, le fait de vivre seul à domicile, la lombalgie chronique et les fractures vertébrales/ tassement vertébraux. Dans les 18 mois suivants, les coûts de soins de santé ont augmenté de 48% (p <0,0001) (78%, 26%, 14% et 7% pour les hospitalisations, les prescriptions médicamenteuses, les visites médicales et paramédicales, respectivement).En conclusion, ce travail de thèse apporte des résultats sur plusieurs aspects de la douleur chronique chez les sujets âgés, leurs conséquences et leur prise en charge. Les résultats suggèrent une différence liée au genre de médecin dans la prescription des médicaments contre la douleur neuropathique et AASAL. Les résultats ont identifié également différents facteurs associés aux chutes et aux dépenses de santé sur lesquels des actions préventives de santé pourraient contribuer à une meilleure prise en charge des sujets âgés dans le futur. / Chronic pain whose prevalence is increasing particularly in the elderly is considered as one of the most serious health problems not only in terms of human suffering and associated physical and psychological consequences but also in terms of huge economic consequences for the health care system and society. Its management remains complex in the elderly on one hand for reasons related to the various pathophysiological mechanisms of pain and unsatisfactory pharmacopoeia. On the other hand, for reasons of changes related to age, pharmacokinetic and pharmacodynamic changes. In this context, this thesis derived mainly from the sub-cohort S.AGE chronic pain gives us the opportunity (1) to describe the current state of medical management of elderly suffering from chronic pain by general practitioners (GPs) according to the gender of the practitioner; (2) to identify predictors of falls in elderly patients with chronic pain; (3) to estimate health care consumption costs in this population as well as to identify factors associated to cost.The main results are: (1) no differences were found between male and female GPs in prescribing analgesics step1, 2 or 3 (according to World Health Organization classification). However, compared to women GPs, male GPs have prescribed more drugs for neuropathic pain and less Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis (SySADOA), even after adjustment for several confounding factors; (2) predictors of falls in the elderly with chronic pain are: fall history, dependence in daily activities measured by the ADL scale, ≥75 age and living alone at home. These factors have proven to be relevant in the sub cohort S.AGE atrial fibrillation and type 2 diabetes mellitus;(3) The average total cost of care consumption in the first semester was estimated to € 2.548 ± € 8.885. Independent factors associated with the costs were comorbidities, dependence in daily activities, the probable clinical depression, permanent pain, neuropathic pain, living alone at home, chronic low back pain and vertebral fractures/ vertebral compression. Health care costs increased significantly by 48% (p <0.0001) (78%, 26%, 14% and 7% for hospitalizations, medications, medical and paramedical visits, respectively) during the follow-up period.In conclusion, this thesis brings results on several aspects of chronic pain in the elderly, their consequences and management. The results suggest a difference by physician gender in prescription of drugs against neuropathic pain and SySADOA. The results also identified different predictors of falls and cost, which could contribute to a better prevention and care for elderly in the future.

Le traitement des infections intracellulaires est compliqué par la capacité des bactéries à «se cacher» à l’intérieur des cellules de l’hôte, en particulier celles du système immunitaire, entravant ainsi l’action de nombreux agents antimicrobiens. La diffusion croissante de souches résistantes est très inquiétante. Dans ce cadre, les nanoparticules (NPs) constituent une stratégie prometteuse pour administrer de manière optimisée des agents antimicrobiens.Ce travail de thèse, réalisé dans le cadre du projet européen ITN Cyclon Hit, visait à développer et caractériser des NPs biodégradables et biocompatibles chargées en antibiotiques, composés d’acide polylactique (PLA), d’acide poly (lactique-co-glycolique) (PLGA) et de polycaprolactone (PCL) ou de cyclodextrines polymérisées (pCD).Les deux premiers chapitres sont consacrés aux verrous technologiques liés à l'encapsulation de certains médicaments puissants dans les NPs polymériques. Tout d'abord, ces vecteurs ont été utilisés pour la délivrance simultanée d'une combinaison de molécules actives récemment découverte, l'éthionamide (ETH) et son Booster, pour le traitement de la tuberculose. Deuxièmement, ils ont été employés pour relever les défis liés à l'incorporation d'une quinolone de première génération, l'acide pipémidique (PIP), dans le but d'optimiser sa distribution intracellulaire dans des infections telles que la salmonellose.La co-incorporation efficace de l'ETH et du booster a dû surmonter de nombreuses difficultés liées à des problèmes de solubilité, de cristallisation et de biodisponibilité. Nos NPs en PLA et en pCD ont montré leur capacité de co-encapsuler efficacement les deux molécules et tout particulièrement celles en pCD. Elles incorporent les médicaments à la fois dans les cavités des CD et dans des microdomaines hydrophobes. Les NPs en pCD, non toxiques après administration pulmonaire répétée de fortes doses, ont été administrés in vivo par voie endotrachéale directement au site d'infection. Elles ont permis une diminution de 3-log de la charge bactérienne pulmonaire des animaux infectés après seulement 6 administrations. De même, l'incorporation de PIP a été confrontée à des défis liés à la cristallisation de PIP et à sa libération incontrôlée. Malheureusement, le PIP présentait une faible affinité pour tous les matériaux polymériques étudiés et son encapsulation physique était infructueuse. Ainsi, une approche alternative a été développée en couplant le PIP au PCL via une réaction sans catalyseur initiée par le médicament. Le conjugué PCL-PIP se auto-assemble en forme de NPs avec une charge en PIP de 27%. Cependant, le PCL-PIP n'a pas pu être dégradé in vitro, mais l’approche de synthèse de conjugués est séduisante pour obtenir de particules stables et avec un contenu important en PIP.La compréhension approfondie de la structure et de la composition du noyau et de la couronne des nanostructures contenant une ou deux molécules actives est cruciale pour leur optimisation. Les deux derniers chapitres sont donc consacrés à l'application innovante de l'AFM-IR, une méthode nanospectroscopique originale combinant la microscopie à force atomique (AFM) avec la spectroscopie infrarouge (IR), à l'analyse chimique des NPs en PLGA ou à leur détection sans marquage après internalisation dans les cellules.L’AFM-IR est capable de fournir une caractérisation chimique à l'échelle nanométrique (résolution ~10 nm). Une avancée majeure du travail est l'application du mode tapping permettant l'investigation individuelle de chaque NP. Le signal IR spécifique des composants des NPs a été utilisé pour appréhender la composition chimique de leur cœur et couronne ainsi que pour localiser précisément le médicament. De plus, l'AFM-IR en mode contact a permis pour la première fois la localisation sans marquage et l'identification chimique des NP à l'intérieur des cellules. Ce travail ouvre la voie à d'innombrables applications de cette technique dans le domaine de la nanomedecine. / The treatment of intracellular infections is very challenging given the ability of bacteria to “hide” inside the cells of the host, especially the ones of the immune system, thus hampering the action of many antimicrobial agents. The battle against these bacteria has been further exacerbated by the increasing diffusion of antimicrobial resistant strains. In this frame, nanoparticles (NPs) are a very promising strategy to overcome the limitations of free antimicrobial agents by administering them in an optimized manner.This PhD work, performed as part of the European Project ITN Cyclon Hit, aimed at the development and advanced characterisation of antibiotic-loaded biodegradable and biocompatible NPs made of poly (lactic acid) (PLA), poly (lactic-co-glycolic) (PLGA) and polycaprolactone (PCL) or of polymerised cyclodextrins (pCDs).The first two chapters are dedicated to the encapsulation of powerful but challenging drugs in polymeric NPs. Firstly, these carriers were employed for the simultaneous delivery of a potent drug combination recently discovered, ethionamide (ETH) and its booster, for tuberculosis therapy. Secondly, they were used to address the challenges related to the incorporation of a first-generation quinolone, pipemidic acid (PIP), with the aim of optimising its intracellular delivery in infections such as salmonellosis.The efficient co-incorporation of ETH and booster had to overcome several technological barriers. These drugs presented solubility, crystallisation and bioavailability-related problems which were overcome thanks to the developed NPs. Our engineered PLA and pCD NPs were both able to efficiently co-encapsulate the two molecules. Among the in depth-characterised formulations, pCDs NPs displayed the best physico-chemical properties and were shown to host the drugs both in the CD cavities and in confined spaces inside NPs crosslinked polymer. The pCD NPs were administered in vivo by endotracheal route directly to the infection site. Empty NPs were shown non-toxic after repeated pulmonary administration of high doses. Moreover, loaded pCD NPs led to a 3-log decrease in the pulmonary bacterial load of infected animals after only 6 administrations. Similarly, the incorporation of PIP faced challenges mainly related to PIP crystallization and burst release. Unfortunately, PIP displayed poor affinity for all the studied polymeric materials and its physical encapsulation was unsuccessful. Thus, an alternative approach was developed by coupling PIP to PCL by using an original catalyst-free drug-initiated reaction. The PCL-PIP conjugate self-assembled in NPs with up to 27 wt% PIP which were thoroughly characterised. However, the conjugate couldn’t be enzymatically degraded. With the design of novel PCL-PIP conjugates, this self-assembly approach could represent a promising strategy.The deep understanding of the structure and composition of complex core-corona nanocarriers containing one or two active molecules is crucial for their optimisation. The last two chapters are devoted to the innovative application of AFM-IR, an original nanospectroscopic method combining atomic force microscopy (AFM) with infrared (IR) spectroscopy, to the chemical analysis of PLGA NPs or to their label-free detection after cell internalisation.AFM-IR is able to provide chemical characterisation at the nanometer scale (resolution ~10nm). One main breakthrough here is the application of the recently developed tapping mode allowing the investigation of single polymeric NPs. The specific IR signal of NPs constituents was used to unravel the chemical composition of their core and corona as well as to precisely locate the drug. Moreover, the AFM-IR in contact mode enabled for the first time the label-free localisation and unambiguous chemical identification of NPs inside cells using the polymer IR specific response as a fingerprint. This work paves the way for countless application of this technique in the field of drug delivery.

Les hydrogels sont des matériaux aux propriétés modulables dont la dégradation peut être contrôlée. Du fait de leur biocompatibilité, ils peuvent être utilisés afin de protéger les médicaments labiles et ainsi favoriser l’administration de traitements médicaux, d’où l’intérêt croissant de développer ces matériaux. Depuis quelques années, ils font l’objet de nombreuses recherches, que ce soit en ingénierie tissulaire, détection de mouvement, régénération de tissus ou pour le relargage de médicaments. Ce projet de thèse porte sur la formation d’hydrogels à base d’α-cyclodextrine et de polyéthylène glycol 20K ainsi que sur l’étude de leur capacité de relargage de principes actifs. Ces composés ont la capacité de former des complexes d’inclusion, créant ainsi un collier de perle, appelés pseudopolyrotaxane. Ensuite, ils seront modifiés pour créer des hydrogels de polyrotaxanes grâce à l’ajout de groupement bloquants. Finalement, nous formerons des hydrogels à point de réticulations glissant après avoir relié deux polyrotaxanes par leur macrocycle. À l’aide d’études rhéologiques, nous avons montré une amélioration des propriétés mécaniques des hydrogels proportionnelle à l’apport de liaisons chimique. Les groupements bloquants permettent d’éviter la désinclusion tandis que les réticulations apportent un effet poulie, les rendant exceptionnellement élastique. Ces hypothèses sont validées par les études structurales. Et nos hydrogels se sont révélés non toxiques pour les cellules humaines et ces résultats confirment leur biocompatibilité. Les hydrogels de pseudopolyrotaxanes sont les plus écologiques et les plus appropriés pour une application locale cutanée. Les hydrogels de polyrotaxanes, plus stables, peuvent être utilisés pour des applications locales prolongées ou par injection. Cependant, nos hydrogels de polyrotaxanes réticulés devront être modifiés afin de permettre un relargage contrôlé, car leur extrême stabilité pourrait entraver leur dégradation lors d'une injection sous-cutanée malgré leurs propriétés mécaniques exceptionnelles. / Hydrogels are materials with tunable properties whose degradation can be controlled. Because of their biocompatibility, they can be used to protect labile drugs and thus facilitate the administration of medical treatments, hence the growing interest in developing these materials. In recent years, they have been the subject of numerous studies, whether in tissue engineering, motion sensing, tissue regeneration or drug delivery. This project focuses on the formation of hydrogels based on α-cyclodextrin and polyethylene glycol 20K and the study of their drug release capacity. These compounds can form inclusion complexes, forming a pearl necklace called pseudopolyrotaxane. They will then be modified to form polyrotaxane hydrogels by adding blocking groups. Finally, we will form hydrogels with sliding cross-linking points after linking two polyrotaxanes through their macrocycle. Through rheological studies, we have demonstrated an improvement in the mechanical properties of the hydrogels proportional to the introduction of chemical bonds. Blocking groups prevent desorption, while cross-linking provides a pulley effect, making them exceptionally elastic. These hypotheses are supported by structural studies. Our hydrogels have been shown to be non-toxic to human cells, confirming their biocompatibility. Pseudopolyrotaxane hydrogels are the most environmentally friendly and suitable for local cutaneous application. Polyrotaxane hydrogels are more stable and can be used for prolonged local applications or by injection. However, our cross-linked polyrotaxane hydrogels will need to be modified to allow controlled release, as their extreme stability could hinder their degradation during subcutaneous injection, despite their exceptional mechanical properties.

L'incitation à la recherche et développement, l'innovation et le prix sont au coeur de la problématique de l'accessibilité aux médicaments dans les pays en développement en général et dans les pays d'Afrique subsaharienne en particulier. La question centrale que pose cette thèse est de savoir dans quelle mesure l'Accord de l'OMC sur les Aspects des droits de propriété intellectuelle (DPI) qui touchent au Commerce (ADPIC) favorise l'innovation sans détériorer l'accessibilité aux médicaments dans ces pays. La thèse revient sur les fondements historique et théorique de l'Accord, analyse sa dynamique et examine sa rétroaction sur les lois nationales, les accords bilatéraux, régionaux et multilatéraux. Il semble in fine difficile de partager l'optimisme des partisans du renforcement et de l'harmonisation de la protection des DPI. Leurs effets sont doublement décevants pour les pays en développement. L'élévation des standards dans le domaine de la protection des brevets pharmaceutiques n'a pas induit une augmentation qualitative et quantitative des nouvelles molécules contre les maladies du type I et II qui touchent aussi bien les populations des pays pauvres que les populations des pays riches. Elle n'a pas stimulé les dépenses de R&D consacrées aux maladies du type III qui sévissent essentiellement dans les pays pauvres. Par ailleurs, l'accessibilité totale aux médicaments est contrariée. La baisse de l'accessibilité financière engendrée par des prix plus élevés n'est pas compensée par une hausse de l'accessibilité qualitative. En définitive, les effets pervers se cumulent. Nous formulons quelques propositions alternatives et complémentaires à l'Accord de l'OMC sur les ADPIC.