Les canaux activés par l’hyperpolarisation et sensibles aux nucléotides cycliques (hy- perpolarization cyclic nucleotide-gated channel; HCN) ont un rôle dans la régulation du rythme cardiaque ainsi que dans la transmission des influx nerveux. De nombreuses pathologies sont causées par un disfonctionnement de ces canaux. A ce jour, Ivabradine représente la seule molécule utilisée comme médicament, mais malgré sa spécificité en- vers les canaux HCNs, elle n’est pas sélective entre les isoformes de la famille HCN. Dans le but d’identifier une molécule plus adéquate pour le traitement qu’Ivabradine, nous avons analysé l’interaction entre les canaux HCNs et 9 bloqueurs connus garce à l’arrimage moléculaire. Cette analyse nous a permis d’identifier les résidus nécessaires pour la liaison des ligands. On observe aussi qu’Ivabradine ne forme aucune liaison so- lide avec les canaux HCNs mais ne fait que bloquer le passage par sa présence tout comme ses dérivées Zatebradine et Cilobradine. Les ligands de plus petites tailles quant à eux, se logent dans une cavité hydrophobe et forme des liaisons stable avec les pro- téines. Nos résultats semblent suggérer que le blocage par Ivabradine est plus efficace, mais que les liaisons stables des petits ligands possèdent un potentiel plus grand vers une meilleure affinité. Par contre, les interactions observées suggèrent que la spécificité envers les isoformes proviendrait des cinétiques des canaux et des dépendances d’états des ligands plutôt que des interactions identifiées. Pour finir, l’arrimage des ligands sur la conformation fermé du canal HCN1 suggère qu’il existerait une conformation fermée- liée non connue puisqu’aucun ligand n’a pu accéder au pore. / HCN channels have a role in regulating heart rate as well as in the transmission of nerve impulses. Many pathologies are caused by a malfunction of these channels. To date, Ivabradine is the only molecule used as a drug, but despite its specificity for HCN chan- nels, it is not selective between the isoforms of the HCN family. In order to identify a molecule more suitable for the treatment than ivabradine, we analyzed the interaction between HCN family and 9 known blockers using docking. This analysis allowed us to identify the necessary residuals for ligand binding. It is also observed that ivabradine forms no solid bond with the HCN channels but only blocks the passage by its pres- ence, the same was observed for its derivatives Zatebradine and Cilobradine. Ligands of smaller size, for their part, are lodged in a hydrophobic cavity and form stable bonds with the proteins. Our results seem to suggest that blocking with Ivabradine is more effi- cient but that the stable bonds of small ligands have a greater potential for better affinity. However, the observed interactions suggest that the specificity towards isoforms would come from the kinetics of the channels and state dependencies of ligands rather than identified interactions. Finally, the binding of the ligands to the closed conformation of the HCN1 channel suggests that there would be a closed-bound conformation that is not known since no ligand has been able to access the pore.

Le système de santé actuel fait face à une augmentation du vieillissement et des maladies chroniques. Les professionnels de la santé doivent prodiguer des soins de plus en plus complexes. Il est ainsi nécessaire de disposer de personnel en quantité suffisante, utilisant toute l’étendue de leur pratique et opérant dans un environnement de travail favorable. Le but de cette étude est de décrire l’organisation des services (dotation, étendue de pratique et travail d’équipe) dans trois centres hospitaliers de réadaptation de la région de Montréal et d’examiner l’association entre l’organisation des services et la sécurité des patients. Un devis descriptif corrélationnel a été utilisé. En total, cinq unités de réadaptation ont participé à cette étude pour une période de 93 jours. L’unité d’analyse est le quart de travail pour un total de 1 395 quarts analysés. Cette étude originale indique que les unités de réadaptation examinées sont caractérisées par une dotation d’intensité modérée, un niveau relativement faible de soins manquants et une perception moyennement favorable du travail d’équipe. Une association directe et positive a été trouvée entre la sécurité des patients et l’intensité de la dotation, de la proportion d’infirmières bachelières et d’une façon inattendue, du personnel de la main d’œuvre indépendante. Par ailleurs, cette étude montre le rôle clé de la dotation en personnel (la quantité de ressources mesurée par le nombre d’heures de personnel par quart-patient et la composition de l’équipe mesurée par la prédominance d’infirmières bachelières par quart) dans la réduction du risque de survenue d’événements indésirables. / The current healthcare system is experiencing a growth of the aging population and the complexity of chronic diseases. Healthcare professionals must provide increasingly complex care. Therefore, it is necessary to have enough staff, using the full scope of their practice and operating in a favorable working environment. The aim of this study is to describe the organization of nursing services (staffing, scope of practice and teamwork) in three rehabilitation hospitals in the Montreal region and the association between the organization of services and patient safety. A correlational descriptive study was conducted. In total, five rehabilitation units participated in this study for a period of 93 days. The unit of analysis was the working shift for a total of 1 395 shifts analyzed. This original study indicates that the rehabilitation units examined are characterized by a moderate staffing intensity, a moderate favorable perception of teamwork score and a relatively low score of missed care. A positive and direct association was found between the staffing intensity, the proportion of nurses with bachelor’s degrees, and unexpectedly the proportion of agency staff and patient outcomes. It indicated the key role of the staffing (the quantity of resources measured by the staff hours per patient shift, and the team composition measured by the predominance of bachelor nurses per shift) in reducing the risk of occurrence of adverse events in rehabilitation.

En décembre 2012, une controverse sur les risques accrus de thrombose veineuse profonde associés aux pilules contraceptives dites de nouvelles générations éclate en France. Cette controverse conduit à l’expression d’une critique à l’égard de la pilule en France, érigée jusqu’alors comme symbole de l’émancipation féminine. Près d’une femme sur cinq abandonne la pilule au profit d’autres méthodes, déstabilisant le modèle contraceptif français centré sur la promotion de ce contraceptif. Malgré son intensité, la controverse est tardive. Dès 1995, les risques associés avaient été identifiés dans de nombreux pays européens, dont le Royaume-Uni.Cette thèse cherche à comprendre le confinement des risques pendant près de vingt années en France. Elle s’appuie sur une enquête par entretiens semi-directifs (n=74) conduits auprès d’acteur·rice·s français·es et européen·ne·s de la contraception, complétée par une analyse des archives du Ministère de la Santé et par une revue de la littérature scientifique et institutionnelle. L’analyse de la controverse britannique de 1995 apporte un éclairage sur les spécificités de la situation française.L’analyse de cette controverse permet de retracer les politiques contraceptives françaises des années 1980 à nos jours. Cette histoire met en évidence la structuration d’un espace de la contraception construit autour d’un schéma hormonal et genré d’appréhension des corps reproducteurs. Il fait apparaître le rôle central des laboratoires pharmaceutiques et l’influence importante de la gynécologie médicale en France. Ces éléments permettent de mieux comprendre la minimisation des risques associés aux contraceptifs hormonaux en France.Outre les stratégies de dissimulation du risque, la trajectoire de cette controverse témoigne aussi d’une division sexuelle du risque, notamment en matière de régulation du médicament. De nombreux travaux ont documenté les effets de la (bio)médicalisation de la contraception sur sa féminisation. Rares sont ceux qui proposent une analyse de la régulation du médicament en général et des contraceptifs en particulier dans une perspective de genre. Les logiques scientifiques, institutionnelles et politiques de définition, mesure et traitement du risque médicamenteux se sont pourtant construites autour d’une appréhension genrée des corps féminin et masculin. La controverse de 2012-2013 met en lumière une distinction et un partage inégal du risque contraceptif entre les sexes, une asymétrie qui repose sur l’essentialisation du travail contraceptif et reproductif. / In December 2012, a controversy broke out in France over the increased risks of deep vein thrombosis associated with new generation contraceptive pills. This controversy led to the expression of an intense criticism of the pill in France, which until then had been a symbol of female emancipation. Nearly one in five women thus dropped the pill in favor of other methods. This has destabilized a French contraceptive model focused on the promotion of the pill. Despite its intensity, this controversy happened in France with quite a delay. As early as 1995, the associated risks had been identified in many other European countries, including the United Kingdom.The aim of this research is to understand the ignorance of these risks in France for nearly twenty years. It is based on interviews (n=74) conducted with French and European actors committed in birth control. An analysis of the Ministry of Health’s archives and a review of the scientific and institutional literature have also been led. The analysis of the 1995 British controversy sheds light on the specificity of the French situation.The analysis of this controversy leads to describe the contraceptive policies from the 1980s to the present days. It reveals how the contraceptive space has been structured around a hormonal and gendered perception of the reproductive bodies. This analysis highlights the central role played by the pharmaceutical companies but also by medical gynecology in France. These first results help to better understand the minimizing of risks associated with hormonal contraceptives in France.The trajectory of this controversy shows more broadly a sexual division of risk, especially in matters of drugs regulation. Many studies have depicted how the (bio)medicalisation of birth control has led to its feminization. But few offer a gender analysis of drugs regulation in general and contraceptives regulation in particular. The scientific, institutional and political logics of definition, evaluation and handling of drugs risks are nevertheless embedded in a gendered perception of female and male bodies. The 2012-2013 controversy reveals the distinction and unequal sharing of contraceptive risks between sexes, an inequality that also relies on an essentialism of contraceptive and reproductive work.

La thérapie photodynamique (PDT) est un traitement alternatif du cancer plus ciblé et moins invasif que les modalités traditionnelles. La Temoporfine (mTHPC, nom sous forme médicamenteuse : Foscan®), est l'un des PS les plus puissants cliniquement approuvés. Cependant, sa faible solubilité en milieu aqueux a provoqué plusieurs complications lors de son administration. La présente étude vise à mettre au point des nanoparticules constituées d’une molécule anticancéreuse couplée à la cyclodextrine intégré dans un liposome (drug-in-cyclodextrin-in-liposome, DCL) en couplant deux systèmes d'administration indépendants : les complexes d'inclusion cyclodextrine-mTHPC et les vésicules liposomales pour améliorer le transport et la pénétration de la mTHPC dans le tissu cible. La formation de complexes d'inclusion entre les cyclodextrines et la mTHPC a été étudiée en détail. Sur la base de ces données, des mTHPC-DCL à simple et double charge ont été préparées, optimisées et caractérisées. Il a été démontré que les mTHPC-DCL sont stables et que presque tous les mTHPC-DCL sont liés à β-CDs dans la lumière aqueuse interne des liposomes. L'influence des DCLs sur l'accumulation, la distribution et l'efficacité photodynamique de la mTHPC a été étudiée dans des modèles cellulaire en monocouche et sphéroïde multicellulaires 3D d’adénocarcinome de pharynx humain (HT29). En utilisant des sphéroïdes, nous avons démontré que le DCL à base de triméthyl-β-CD fournissait une accumulation homogène de la mTHPC dans tout le volume des sphéroïdes tumoraux, suggérant ainsi une distribution optimale de la mTHPC. / Photodynamic therapy (PDT) is an alternative cancer treatment which offers a more targeted and less invasive treatment regimen compared to traditional modalities. Temoporfin (mTHPC, medicinal product name: Foscan®), is one of the most potent clinically approved PS. However, its poor solubility in aqueous medium caused several complications of its administration. The present study is aimed at the development of drug-in-cyclodextrin-in-liposome (DCL) nanoparticles by coupling two independent delivery systems: cyclodextrin/mTHPC inclusion complexes and liposomal vesicles to improve the transport and penetration of mTHPC to the target tissue. The formation of inclusion complexes between cyclodextrins and mTHPC was studied in detail. Based on these data, single and double loaded mTHPC-DCLs have been prepared, optimized and characterized. It was demonstrated that mTHPC-DCLs are stable and almost all mTHPC is bound to β-CDs in the inner aqueous liposome lumen. The influence of DCLs on mTHPC accumulation, distribution and photodynamic efficiency was studied in human adenocarcinoma HT29 cellular monolayer and spheroid models. Using 3D multicellular HT29 tumor spheroids we demonstrated that trimethyl-β-CD-based DCL provides homogenous accumulation of mTHPC across tumor spheroid volume thus supposing optimal mTHPC distribution.

La gestion des risques est désormais au centre de l’encadrement juridique de la mise en marche des médicaments au Canada. Les réformes successives ont intégré des mesures de gestion des risques capables de répondre aux exigences de qualité, de sécurité et d’innocuité des produits pharmaceutiques. Le droit pharmaceutique canadien repose sur des principes harmonisés afin de répondre aux exigences des négociations sanitaires et commerciales guidées par la globalisation. Malgré les efforts fournis pour mettre en place des mesures de gestion des risques destinées à maintenir un niveau de risque peu élevé, le nombre de retraits de médicaments justifiés par un manque de qualité, de sécurité ou d’efficacité demeure élevé depuis plusieurs années. Parmi les explications, celle des manquements nombreux de la part de Santé Canada, autorité régulatrice et de contrôle, demeure centrale. Ces lacunes sont dues d’une part, à un manque de ressources financières et humaines, laissant des vides dans la surveillance tout au long du cycle de vie du médicament. D’autre part, un pluralisme de clientèle caractérisé par un rapprochement avec les industries pharmaceutiques a freiné les réformes permettant un renforcement des contrôles et de la transparence nécessaires à la mise en place de la gestion des risques. Afin de remédier à cette situation, il est nécessaire de repenser la gouvernance en matière de gestion des risques. En effet, l’agence, modèle de gouvernance plus souple, permettrait de répondre plus adéquatement aux variations du niveau du risque. S’appuyant sur les principes de « Gouvernement ouvert » et de New Public Management, elle adaptera les mesures de gestion des risques en tenant compte des alertes sociales, guidera Santé Canada dans l’amélioration des politiques et réglementations en matière de gestion des risques, tout en se positionnant comme un des leaders globaux dans l’administration de médicaments, sûrs, efficaces et de qualité. / Risk management is now at the center of the legal framework for the marketing of drugs in Canada. Successive reforms have incorporated risk management measures to meet the quality, safety, and security requirements of pharmaceutical products. Canadian pharmaceutical law is based on harmonized principles to meet the requirements of health and trade negotiations driven by globalization. Despite efforts to put in place risk management measures to maintain a low level of risk, the number of drugs recalls due to low quality, safety or effectiveness has remained high for several years. Among the main cause, many failures by Health Canada, as the regulatory and control authority, remain central. These shortcomings are due, on the one hand, to a lack of financial and human resources, leaving gaps in the surveillance throughout the life cycle of the drug. On the other hand, a pluralism of clientele characterized by a proximity with the pharmaceutical industries has slowed down the reforms intended to reinforce the controls and transparency necessary for the implementation of risk management. To remedy this situation, it is necessary to rethink the governance of risk management. Indeed, the agency, a more flexible governance model, would make it possible to respond more adequately to variations in the level of risk. Based on the principles of "Open Government" and New Public Management, it will adapt risk management measures in response to societal alerts, guide Health Canada in improving risk management policies and regulations, and position itself as a global leader in the delivery of safe, effective, quality medicines.

L’atteinte d’un soulagement adéquat de la douleur garantissant aussi une utilisation sécuritaire des opioïdes et répondant aux attentes des patients s’est beaucoup complexifiée dans le contexte d’une attention accrue à l’utilisation et aux effets néfastes des opioïdes. Cette attention a remis en question les pratiques de prescription et distribution de médicaments visant le soulagement de la douleur. En tant que dispensateurs de médicaments, les pharmaciens assument un rôle central pour en assurer leur utilisation sécuritaire et appropriée. L’objectif général de ce travail est de décrire les pratiques pharmaceutiques portant sur le soulagement de la douleur dans le contexte actuel en Amérique du Nord en général et au Québec en particulier, et mieux comprendre les facteurs facilitants et les barrières à l’amélioration de ces pratiques au Québec. Ce projet a été mené en deux parties. Tout d’abord, une revue de la littérature a été effectuée pour recenser les publications examinant les pratiques pharmaceutiques visant le soulagement de la douleur et la gestion des opioïdes en lien avec une préoccupation généralisée sur l’usage des opioïdes. Les objectifs étaient d'identifier ces pratiques et d'évaluer si elles avaient été amenées à évoluer suite à ces préoccupations. Pour la deuxième partie du projet, qui visait à approfondir les perceptions des pratiques pharmaceutiques portant sur la douleur au Québec, des entrevues semi-structurées ont été menées avec des pharmaciens (n = 8) oeuvrant dans divers milieux cliniques (pharmacie communautaire, pharmacie en établissement de santé et groupe de médecine de famille). Alors que les pharmaciens ont exprimé le désir de jouer un rôle central dans l'atteinte des objectifs de traitement de la douleur tout en assurant l’utilisation sécuritaire des opioïdes, ils ont rapporté plusieurs obstacles dans leur pratique. De plus, la prestation des soins pharmaceutiques visant le soulagement de la douleur pourrait être améliorée en tirant parti des facilitateurs de chaque milieu de pratique et en favorisant les partenariats intraprofessionnels à travers les différents milieux de pratique. / Providing adequate pain relief while ensuring safe opioid use and managing patient expectations has become an intricate endeavor in the context of increased attention to opioid use and its harms. This attention has put into question the practices of prescribing and dispensing medications for pain relief. As the dispensers of medications, pharmacists play a crucial role in ensuring their safe and proper use. The general objective of this work is to describe the pharmaceutical practices encompassing pain relief in the current context in North America in general, and in Quebec in particular, and to better understand the facilitating factors and the barriers to the improvement of these practices in Quebec.This project was conducted in two parts. First, a scoping review of the literature was conducted for publications examining pharmaceutical practices aimed towards pain relief and opioid management in the context of widespread concern about opioid use. The objectives were to identify these practices and assess whether they had been called on to evolve as a result of these concerns. For the second part of the project, which aimed to deepen the perceptions of pharmaceutical practices relating to pain in Quebec, semi-structured interviews were conducted with pharmacists (n = 8) working in various clinical settings (community pharmacy, health facility pharmacy and family medicine group). While pharmacists have expressed a desire to play a central role in achieving pain treatment goals while ensuring the safe use of opioids, they reported several barriers in their practice. Lack of time to perform adequate follow-ups, gaps in pain assessment and pharmacotherapy knowledge, and communication skills tailored to patients who suffer were the main barriers mentioned by pharmacists. Adjustments to teaching and practice curricula, standardized assessment and monitoring tools, and increased patient involvement in decision-making could prove beneficial. In addition, delivery of pharmaceutical care for pain relief could be improved by leveraging facilitators from each practice setting and fostering intraprofessional partnerships across different practice settings.

Au Québec, il est mandatoire d’avoir une assurance médicaments soit privée ou publique. De plus, le coût d’un médicament a trois composantes : le prix de la molécule, la marge bénéficiaire du grossiste et l’honoraire du pharmacien. Les deux premières composantes sont fixes et déterminées par la Régie de l’assurance médicaments du Québec (RAMQ) pour les personnes couvertes par les régimes privés d’assurance médicaments ou le régime public d’assurance médicaments (RPAM). L’honoraire du pharmacien est déterminé par la RAMQ pour les personnes couvertes par le RPAM (entre 8,50$ et 9,49$) alors qu’il est librement déterminé par le pharmacien propriétaire pour les personnes couvertes par les régimes privés d’assurance médicaments ce qui donne lieu à des différences dans le coût des médicaments. Les objectifs de ce mémoire étaient d’estimer la différence de coût et des dépenses des médicaments entre les patients couverts par les régimes privés d’assurance médicaments et le RPAM au Québec. Afin de répondre aux objectifs, les ordonnances remplies entre le 1er janvier 2015 et le 23 mai 2019 ont été sélectionnées de reMed, une banque de données qui contient l’information sur les ordonnances remplies par d’un échantillon de Québécois. Des strates d’ordonnances de médicaments ont été créées afin d’avoir à l’intérieur de chaque strate le même médicament (même DIN), même quantité et durée prescrites, acheté à la même pharmacie avec la même Liste des médicaments de la RAMQ. Chaque strate d’ordonnances remplies par les patients couverts par un régime privé d’assurance médicaments a été appariée à une strate d’ordonnances remplies par des patients couverts par le RPAM sur les mêmes critères utilisés pour la stratification. Des modèles de régression linéaires ont été utilisés afin d’estimer la différence de coût et de dépenses entre les régimes privés d’assurance médicaments et le RPAM. Basée sur 38 896 strates (un total de 162 019 ordonnances), l’étude a montré que globalement le coût d’une ordonnance de médicament est en moyenne 9,35$ (95% CI: 5,58 ; 13,01) plus élevé pour les patients couverts par les régimes privés d’assurance médicaments que pour ceux couverts par le RPAM (62,34$ vs 52,99$). Quant aux dépenses des patients pour une ordonnance de médicament, les patients couverts par un régime privé d’assurance médicaments déboursaient 1,01$ (95% CI: -1,22 ; -0,80) moins que ceux couverts par le RPAM (6.94$ vs 7.95$). Cette étude a montré qu’en moyenne le coût des médicaments est plus élevé et que les dépenses sont légèrement plus faibles pour les patients couverts par les régimes privés d’assurance médicaments. Donc, ces résultats seront utiles pour les décideurs et les autorités gouvernementales lorsqu’ils prendront des décisions éclairées sur les modalités d’assurance au Québec. / In the province of Quebec, it’s mandatory to have a drug insurance either private or public. Also, drug cost in Quebec has three components: ingredient list price, wholesaler markup and dispensing fee. The first two components are regulated by the Prescription drug plan (PDP) and are the same for publicly and privately insured patients. The third component is fixed (between CAD$8.50 and CAD$9.49) and regulated by the PDP for publicly insured patients while it is determined freely by the pharmacy owner for privately insured patients. The objectives of this thesis were to estimate the average difference for both drug and out-of-pocket costs between patients covered by private drug plans and the PDP in Quebec. We used a sample of prescriptions filled between January 1st, 2015 and May 23rd , 2019 selected from reMed, a drug claims database of Quebecers. We created strata of prescriptions filled by privately insured patients based on the DIN, quantity dispensed, number of days of supply, pharmacy identifier and a date corresponding to a publication of RAMQ’s List of Medications. Then, we matched each stratum filled by privately insured patients with a stratum of prescriptions filled by publicly insured patients based on the same stratification criteria. The differences in drug cost and out-of-pocket expenses between private and public drug insurance were analyzed with linear regression models. Based on 38 896 strata of prescriptions (162 019 prescriptions in total), we observed that privately insured patients had to pay CAD$9.35 (95% CI: 5.58 ; 13.01) more on average per drug prescription than publicly insured patients (CAD$62.34 vs CAD$52.99), representing a difference of 17.6%. We also found that out-of-pocket expenses were on average CAD$1.01 (95% CI: -1.22 ; -0.80) lower per drug prescription for privately than publicly insured patients (CAD$6.94 vs CAD$7.95). This study showed that, on average, drug cost is substantially higher and out-of-pocket slightly lower for privately insured Quebecers. Knowing that adherence is affected by drug cost, these results will be useful to help public health authorities to make informed decisions about drug insurance policies.

La recherche dans le domaine des maladies sans traitement existant obéit à plusieurs impératifs définis par le législateur européen dans le règlement (CE) n° 141/2000 du 16 décembre 1999 concernant les médicaments orphelins. Les patients atteints de maladies rares et négligées ont le droit à « la même qualité de traitement que les autres » ce qui suppose de prendre les mesures d'incitation nécessaires pour « promouvoir la recherche, le développement et la commercialisation de traitements adéquats ». C'est un « domaine prioritaire ». Après avoir désigné les médicaments concernés, l'Union européenne veut « éviter la dispersion de ressources limitées » notamment par la promotion d'une « coopération transnationale ». Dans une démarche téléologique, cette recherche décrit les effets de la législation européenne sans ignorer la réception de ce droit par les États membres. Des fondements théoriques à même d'assurer une meilleure performativité du droit et des propositions concrètes en vue de conformer le droit positif à l'intention du législateur et aux attentes des parties prenantes sont proposés. En se focalisant sur le seul levier de la propriété intellectuelle, ce droit spécial et incitatif ne semble pas en mesure d'apporter aux patients la plupart des traitements attendus. La régulation de la concurrence et la compétence nationale sur le prix des médicaments perpétuent un seuil de rentabilité éloignant de nombreuses recherches de la phase du développement. L'accès aux médicaments orphelins demeure très restreint. Un changement de paradigme dans la construction de ce droit apparaît nécessaire afin qu'un modèle économique favorable se mette en place. Il convient que le profit des pharmaciens de l'industrie ne dépende plus de la conquête de parts de marché, mais de l'intérêt de leurs inventions pour les besoins de santé non satisfaits. / Research in the field of diseases without an existing treatment is governed by several requirements defined by the European legislator in Regulation (CE) No 141/2000 of 16 December 1999 on orphan medicinal products. Patients with rare and neglected diseases have the right to "the same quality of treatment as other patients" which means taking the necessary incentives to stimulate research, development and bringing to the market of appropriate medications". It is a "priority area". After designating the drugs concerned, the European Union wants to "avoid the dispersion of limited resources", in particular by promoting "cross national co-operation". In a teleological approach, this research analyses the positive law endeavouring to implement the objectives of Orphan Drug Law. It describes the effects of European legislation without ignoring the receipt of this law by the Member States. Theoretical foundations that can ensure a better performativity of the law, as well as concrete proposals to conform the positive law to the intention of the legislator and to the stakeholders' wills are proposed. By focusing solely on the leverage of intellectual property rights, this special and incentive law does not seem to be able to provide patients with many of the expected treatments. Competition regulation and setting of the price which is a national competency perpetuate a high profitability threshold, often withholding research projects from reaching the development phase. Access to orphan drugs remains very limited. A paradigm shift in the construction of this law appears necessary in order for a favorable economic model to emerge. The profit of the industry's pharmacists should no longer depend on the conquest of market shares, but on the value of their inventions for unmet health needs.

La prescription électronique, définie comme la saisie et la transmission électronique de diverses données de prescriptions (médicaments, requêtes de laboratoires, imagerie), est une technologie qui promet d’augmenter la productivité de l’exécution d’une prescription, de diminuer les erreurs reliées à l’illisibilité des prescriptions manuscrites et d’améliorer l’usage approprié des médicaments. Toutefois, la réalisation des bénéfices associés à cette technologie dépend grandement du contexte local de l’implantation et la configuration du système, qui doivent être adaptés aux besoins de l’établissement de santé et aux pratiques locales des professionnels. Bien que la prescription électronique soit implantée depuis plus d’une décennie dans plusieurs établissements de santé à travers le monde, il s’agit d’une technologie émergente au Québec et au Canada. Le Centre hospitalier universitaire (CHU) Sainte-Justine est l’un des premiers établissements de santé au Québec qui a implanté un système informatisé d’entrée d’ordonnances (SIEO) en 2019. L’outil, développé par un fournisseur local, a été adapté spécifiquement aux besoins de cet hôpital pédiatrique. Ainsi, l’objectif principal de ce mémoire est d’évaluer les effets de ce SIEO sur la sécurité de l’usage des médicaments. Plus spécifiquement, ce mémoire vise à 1) mesurer et décrire les problèmes liés à l’usage des médicaments avant et après l’implantation du SIEO, 2) identifier les caractéristiques du SIEO qui influencent la sécurité de l’usage des médicaments et 3) formuler des recommandations pour optimiser les bénéfices de l’outil de prescription électronique pour les patients et les utilisateurs. Afin de répondre à ces objectifs, ce travail présente deux études distinctes : 1. Une première analyse heuristique de l’utilisabilité portant spécifiquement sur la vulnérabilité du système a été effectuée en préimplantation du SIEO. Des scénarios visant à identifier les vulnérabilités du système ont été élaborés, puis un score permettant de noter la capacité du système à pallier ces vulnérabilités a été attribué par trois experts indépendants, afin de formuler des recommandations sur le design des fonctionnalités clés de cet outil. 2. Une étude observationnelle pré-post a été menée dans la période précédant l'implantation du système, et suivant l'implantation du système, dans l'unité pilote de pédiatrie générale. L’étude observationnelle est composée de deux volets, soit : a) une analyse des erreurs liées aux prescriptions de médicaments pour un échantillon d’ordonnances rédigées pendant une semaine par une analyse des interventions des pharmaciens et un audit de conformité des prescriptions et b) une analyse pré-post des erreurs liées au circuit du médicament, à partir des rapports d’incidents et accidents déclarés en lien avec le médicament. Les types d'erreurs ont été analysés afin de bien comprendre leur nature, ainsi que le rôle potentiel de la technologie sur la sécurité de l’usage des médicaments. Ces analyses ont été contextualisées par une description des fonctionnalités du SIEO (par l’utilisation d’outils validés pour l’évaluation des SIEO), des flux cliniques (par l’observation directe), et du projet d’implantation (par l’analyse de documents et des discussions avec les parties prenantes) afin de formuler des recommandations visant à optimiser les bénéfices du SIEO. Le premier article rapporte l'analyse de l'utilisabilité (étude 1) et des problèmes liés à la prescription de médicaments (étude 2a). Les résultats suggèrent que le système d’aide à la décision intégré au SIEO ne disposait pas de fonctionnalités recommandées pour limiter les vulnérabilités liées à l’usage de ce type d’outil. Néanmoins, les erreurs de conformité, qui représentaient la majorité des problèmes de prescription avant l’implantation ont été complètement éliminées par le nouveau SIEO. Toutefois, il n’y a pas eu de différence sur les erreurs de dosage et les autres interventions des pharmaciens. Ainsi, les résultats obtenus confirment qu’il est nécessaire de configurer un système d’aide à la décision avancé et adapté aux soins hospitaliers pédiatriques afin de réduire davantage les erreurs cliniques liées aux ordonnances de médicaments. Le deuxième article présente l’analyse des rapports d’incidents et accidents (étude 2b), et vise à estimer les effets du SIEO sur la sécurité de l'usage des médicaments, ainsi que mieux comprendre les erreurs de médicaments dans l’ensemble du processus des soins. L’article met en évidence le rôle important de la prescription électronique dans la simplification des étapes de la relève, de la transmission et de la transcription de la prescription. De plus, l'amélioration de l’utilisabilité de la feuille d’administration des médicaments électronique (FADMe) pourrait contribuer à réduire davantage le nombre d'erreurs liées au médicament. Ces deux articles permettent d’explorer les liens entre les caractéristiques du SIEO et les effets sur la sécurité de l’usage des médicaments, durant l’étape de prescription spécifiquement ainsi qu’à travers l’entièreté du circuit du médicament. Des recommandations sur l’utilisabilité du système et des stratégies de prévention sont présentées afin de réduire les erreurs liées au médicament. / Computerized provider order entry (CPOE), defined as a system used for entering and transmitting orders (e.g., for drugs, imaging, or lab requests) electronically, is a technology that can increase the productivity of order dispensing, reduce errors related to the illegibility of handwritten prescriptions and increase the appropriate use of medication. However, achieving the benefits associated with this technology depends on the local context of the implementation and configuration of the system, which must be adapted to the needs of the healthcare institution and the local practices of the healthcare professionals. Although CPOEs have been implemented for more than a decade in many healthcare institutions worldwide, it is an emerging technology in Quebec and Canada. The Centre hospitalier universitaire (CHU) Sainte-Justine is one of the first healthcare institutions in Quebec to implement a CPOE system in 2019. The CPOE, which was developed by a local vendor, was tailored specifically to meet the needs of the CHU Sainte-Justine's pediatric inpatient population. Thus, this study aims to evaluate the effects of the CPOE on medication safety. More specifically, this study seeks to 1) measure and describe problems related to medication use before and after the implementation of the CPOE, 2) identify the characteristics of the CPOE that influence medication safety, and 3) provide recommendations to optimize the benefits of the CPOE for patients and users. To address these objectives, two studies were conducted: 1. An expert-based heuristic vulnerability analysis of the system was performed to analyze the usability of the CPOE in the pre-implementation phase. Scenarios to identify system vulnerabilities were developed, and a score to rate the CPOE's ability to address these vulnerabilities was assigned by three independent experts to make recommendations on the design of the CPOE's key features. 2. A pre-post observational study was conducted prior to and following the CPOE implementation in the general pediatrics unit. The observational study included two components: a) An analysis of medication orders problems for a sample of prescriptions ordered for one week through the documentation of pharmacists’ interventions and a prescription conformity audit; b) An analysis of medication-related incident and accident reports throughout the year in pre and post implementation. The types of errors were described to understand their nature, as well as the potential role of technology on the safety of medication use. The analyses were contextualized with descriptions of the CPOE features (through the use of validated tools for CPOE evaluation), clinical workflows (through direct observation) and implementation project (through secondary document analysis and discussions with stakeholders) in order to make recommendations to improve medication safety. The first article covers the vulnerability analysis (study 1) and the medication orders problems at the prescribing step (study 2a). The results show that the clinical decision support system (CDSS) integrated into the CPOE lacked the recommended features to identify pediatric order errors. Conformity errors, which accounted for most prescribing errors, were completely eliminated by the prescriber implementation. However, there was no difference in dosing errors and other pharmacist interventions. Thus, the results obtained from these two components suggest the need to configure an advanced CDSS tailored to pediatric hospital care to further reduce clinical errors. The second article, focused on the analysis of incident and accident reports (study 2b), aims to estimate the impacts of the electronic prescriber on medication safety, as well as to better understand medication errors in the overall care process. The article highlights the importance of simplifying the acknowledgment, transmission, and transcription steps by implementing a CPOE. Improving the usability of the electronic medication administration record (eMAR) could further reduce medication errors. These two articles explore the relationship between the characteristics of the CPOE and their impact on medication safety, specifically at the prescribing step and throughout the entire medication management process. Recommendations on system usability and other prevention strategies are presented to improve medication safety.

La membrane cellulaire est principalement une bicouche phospholipidique constituant une barrière qui régule les échanges entre la cellule et son environnement. Son intérieur hydrophobe empêche le passage d’espèces hydrophiles, chargées, de grande masse moléculaire et polaires, qui sont généralement transportées par des protéines à travers la bicouche. Dans certains cas de systèmes défectueux (e.g. les canalopathies), l’équilibre des concentrations en ions à l’intérieur et à l’extérieur des cellules est perturbé et les cellules sont compromises. C’est pourquoi le développement de transporteurs transmembranaires synthétiques est nécessaire. De nombreux travaux ont été faits dans le développement de transporteurs synthétiques d’anions (particulièrement du chlorure). Dans cette thèse, nous présentons nos travaux sur un nouveau transporteur d’anion appelé axe parapluie, capable de changer de conformation dépendamment de la polarité de son environnement. Dans un premier temps, nous avons conçu le design, puis synthétisé ces axes parapluie qui montrent une importante activité en tant que transporteur de chlorures. Ces composés réunissent deux concepts : - Le parapluie, constitué d’acides biliaires amphiphiles (une face hydrophile, une face hydrophobe). La flexibilité des articulations combinée à la grande surface des acides choliques permettent d’empêcher les interactions défavorables entre les parties hydrophiles et hydrophobes, ce qui facilite l’insertion dans la bicouche. - Un site ammonium secondaire en tant que site de reconnaissance, capable de former des ponts hydrogène avec des ions chlorure. De plus, l’axe peut complexer une roue de type éther couronne pour former un pseudo-rotaxane ou rotaxane parapluie ce qui résulte en l’inhibition partielle de leurs propriétés de transport. Ceci nous mène au second objectif de cette thèse, le développement d’un nouveau moyen de transport pour les médicaments cycliques. Certains macrocycles polaires et biologiquement actifs tels que les nactines ont besoin d’atteindre leur objectif à l’intérieur de la cellule pour jouer leur rôle. La membrane cellulaire est alors un obstacle. Nous avons imaginé tirer profit de notre axe parapluie pour transporter un médicament cyclique (en tant que roue d’un rotaxane parapluie). Les assemblages des rotaxanes parapluie furent accomplis par la méthode de clipage. Le comportement de l’axe et du rotaxane parapluie fut étudié par RMN et fluorimétrie. Le mouvement du parapluie passant d’une conformation fermée à exposée dépendamment du milieu fut observé pour le rotaxane parapluie. Il en fut de même pour les interactions entre le rotaxane parapluie et des vésicules constituées de phospholipides. Finalement, la capacité du rotaxane parapluie à franchir la bicouche lipidique pour transporter la roue à l’intérieur de la vésicule fut démontrée à l’aide de liposomes contenant de la α-chymotrypsine. Cette dernière pu cliver certains liens amide de l’axe parapluie afin de relarguer la roue. / The cell membrane is a phospholipid bilayer barrier that controls the exchanges between the cell and its environment. Its hydrophobic core prevents the entrance of hydrophilic, charged or large polar species that are transported through the bilayer by proteins. In some dysfunctional systems e.g. channelopathies), the balance of ion concentrations between the interior and exterior of the cell is no longer insured and the cell’s health is compromised. That is why the synthesis of synthetic transmembrane transporters is needed. There have been many synthetic anion carriers (especially chloride) developed in this area using different strategies. In this thesis we present our work on a new anion transporter, an umbrella thread. First, we designed and synthesized umbrella threads that showed significant chloride transport activity. These compounds combine two concepts: - the umbrella moiety, made from facial amphiphilic bile acids. The flexibility and large surface of the cholic acids can shield disfavored interactions between hydrophilic and hydrophobic elements that should ease their insertion into the bilayer. - a secondary ammonium recognition site on the thread that can form hydrogen bonds with chloride ions. Furthermore, the thread moiety is able to complex a crown-ether like wheel to form an umbrella pseudo-rotaxane or rotaxane that showed partially inhibited properties for chloride transport. This leads us to the second goal of this thesis, i.e. the development of a new vehicle for drug delivery. Some biologically active polar macrocycles (e.g. nactins) need to reach their target inside the cell to be efficient. The cell membrane also represents an obstacle here. In our work, we imagined using an umbrella thread as the vehicle for the cyclic drug as the wheel of the umbrella rotaxane). The umbrella rotaxanes were successfully assembled by the clipping method. The behavior of both the umbrella thread and umbrella rotaxane was extensively studied by NMR and fluorimetry. The umbrella motion from a shield conformation to an exposed one depending on the environment was observed for the rotaxane. Interactions between the umbrella rotaxane and phospholipid vesicles were also noticed. Finally, its ability to cross the lipid bilayer to deliver the wheel inside the vesicle was shown with α-chymotrypsin-filled liposome assays. This enzyme was able to cleave amide bonds on the umbrella thread to release the wheel.