Cette thèse a pour objectif d'analyser les tentatives conceptuels et méthodologiques déployées par des acteurs du monde académique, médical, industriel et politique pour étudier l'usage des médicaments en Allemagne de l'Ouest entre 1950 et 1980. Elle étudie la « mise en problème » de la consommation comme une menace sociale. Enfin, la thèse décrit les traductions scientifiques qui permettent de faire circuler le concept de consommation de médicaments entre différentes sphères sociales. Au niveau méthodologique cette thèse combine l'histoire des concepts comme l'a suggéré Reinhart Koselleck avec une histoire des technologies (pharmaceutiques). La thèse mobilise les archives de l'entreprise IMS Health Allemagne qui ont pu être exploitées pour la première fois. Au-delà de ce corpus important, un certain nombre d'archives publiques et privées a été exploité. / This thesis examines the conceptual and methodological attempts academics, physicians, industrialists and policymakers used for investigating drug use in West Germany between 1950and 1980. lt studies the "problematization" of consumption as a social threat. Finally, the thesis describes processes of scientific translation that allowed the concept of drug consumption to circulate between different social spheres. Methodologically this thesis relies on Reinhart Koselleck's works on the history of concepts (Begriffsgeschichte), which are then combined with a history of (pharmaceutical) technologies. For the first time, IMS (Medical Statistics lnstitute in West Germany later IMS Health) pharmaceutical market and prescription data for West Germany from 1959 to 1980 could be analyzed in a historical study. Beyond this important body, research was done in several public and private archives.

L'accident vasculaire cérébral (AVC) représente la première cause de handicap acquis de l'adulte. A l'heure actuelle, moins de 10% des patients peuvent bénéficier de la thrombolyse, et aucun traitement, en dehors de la rééducation, ne permet de réduire efficacement le handicap. Il existe donc un réel besoin de disposer de nouvelles thérapeutiques permettant d'améliorer la récupération et pouvant être administrées dans un délai élargi par rapport à celui de la thrombolyse. Nos travaux expérimentaux chez le rat, associant imagerie IRM de la microvascularisation, analyse de l'expression des gènes de l'angiogenèse et étude comportementale, ont permis de définir une phase de transition (J3-J7) suivie d'une phase subaigüe (J7-J25) post-AVC. Ces deux phases sont apparues comme des fenêtres thérapeutiques potentielles pour l'administration de traitement pro-angiogéniques. Depuis près de 20 ans, de nombreuses équipes se sont tournées vers la thérapie cellulaire, notamment par cellules souches/stromales mésenchymateuses humaines (CSMh), comme thérapie réparatrice dans les AVC avec un triplement du nombre d'essais cliniques au cours des 10 dernières années. Cependant, les données de la littérature ne permettent pas de bien comprendre le mécanisme d'action des CSMh, particulièrement après une administration à la phase subaigüe. Nos travaux ont permis de progresser dans la compréhension de l'effet microvasculaire des CSMh, administrées dans les conditions d'un essai clinique de phase II qui se déroule actuellement à Grenoble (ISIS : Intravenous Stem Cells After Ischemic Stroke). Nous avons montré que la récupération sensori-motrice et cognitive post-ischémique observée après administration intraveineuse de CSMh était liée à une augmentation de l'angiogenèse. Les facteurs angiogéniques Ang2, Ang1, SDF-1 et TGFβ1, dont la sécrétion endogène est augmentée par les CSMh, semblent participer à une meilleure stabilisation vasculaire et pourrait expliquer l'effet bénéfique de ces cellules. Dans le cadre du développement des CSMh en tant que médicament de thérapie innovante, nous avons montré l'absence de potentiel tumorigène des CSMh par une étude toxicologique de tumorigénicité in vivo. Par analyse rétrospective des CSMh produites dans le cadre de l'essai clinique de phase II, nous avons montré la faisabilité de la production de CSMh conformes aux spécifications et en quantité suffisante par l'Unité de Thérapie Cellulaire. Par ailleurs, ces CSMh cultivées ex vivo peuvent présenter des anomalies caryotypiques erratiques, non clônales. Ces anomalies semblent être liées au maintien en culture, plus qu'au procédé lui-même. Une composante "donneur" semble également contribuer à l'apparition de ces anomalies. / Stroke is the leading cause of disability in adult. Less than 10% of patients can be treated with thrombolysis. Except rehabilitation, no effective treatment exists to improve functional recovery after the acute phase. Therefore, there is a wide need to develop an effective therapy applicable after several days or weeks following stroke. Using a multiparametric approach (microvascular MRI, analysis of angiogenic genes expression and behavioral study) in rat ischemic stroke model, we defined a transition stage (D3-D7) followed by a subacute phase (D7-D25) during post-stroke remodeling. These two phases represent an interesting target time-window for administration of pro-angiogenic therapies. Since 20 years, cell therapy, notably by human mesenchymal stem/stromal cells (hMSC), emerged as a “regenerative treatment” with threefold increase in clinical trial during the last 10 years. However, still limited data are available regarding the mechanisms by which hMSC benefit, especially at the subacute phase. We progressed in understanding the microvascular plasticity that occurs after an intravenous injection of hMSC in a rat model of transient focal cerebral ischemia. Our preclinical studies were carried out simultaneously with a phase II clinical trial that currently goes on in Grenoble (ISIS: Intravenous Stem Cells After Ischemic Stroke). We reported a sustained functional and cognitive long-term benefit of hMSC IV injected at the subacute stage correlated to an increase of angiogenesis. Ang2, Ang1, SDF-1 and TGFβ1, whose endogenous level tends to be overexpressed by hMSC, would enhance stabilization and survival of newborn vessels, accounting for benefit of these cells. As part of the hMSC development as an advanced therapy medicinal product, we realized an in vivo tumorigenicity assay and showed the absence of tumor development after hMSC injection. We also retrospectively analyzed hMSC produced for the phase II clinical trial. We confirmed the feasibility to produce hMSC, conformed to specifications and in adequate quantity, in the Cell Therapy Unit. In addition, we showed that ex vivo expanded hMSC can present, non clonal, erratic chromosomal abnormalities. Such chromosomal abnormalities appeared to be more related to the maintenance in culture than to the manufacturing process. A “donor” component may also contribute to emergence of such abnormalities.

Les faisceaux d’ions de l’ordre du MeV permettent la mise en œuvre de techniques d’analyse tant élémentaire (Ion Beam Analysis-IBA) que moléculaire (Time of Flight Secondary Ion Mass Spectrometry) pour des matériaux solides peu étudiés en raison de leur hétérogénéité: les mélanges de poudres. La première partie de notre travail est à placer dans le contexte de l’étude de la photodégradation des pesticides dans l’environnement à travers l’analyse ToF-SIMS de pesticides imprégnés dans des sols naturels. A partir d’une étude comparative du phénomène induit sur des dépôts sur des substrats homogènes nous présentons les résultats de la cinétique de dégradation pour plusieurs pesticides avec en particulier des valeurs de demi-vies. La seconde partie s’inscrit dans le processus de contrôle de produits pharmaceutiques commerciaux à analyser en l’état. Nous montrons que la quantification du principe actif (p.a.) en présence d’excipients est possible: -par les techniques IBA quand le p.a. contient des hétéroatomes non présents dans les excipients. La précision (<7%) est alors la plupart du temps bien meilleure que les exigences du contrôle industriel. -par la technique ToF-SIMS dans tous les cas mais dans des domaines définis par les courbes d’étalonnage pour avoir les meilleures sensibilités. Ces restrictions dépendent de la nature des partenaires (p.a. et excipients) et mettent en évidence des effets de matrice dont l’étude doit permettre l’amélioration de la préparation de tels échantillons en vue d’analyses plus performantes. Ces techniques dont les avantages et les limitations sont discutés, sont à notre connaissance utilisées pour la première fois sur de tels matériaux « réels ». / The aim of this study is to analyze heterogeneous organic matter by exhibiting analytical difficulties by classical techniques under solid state. The first part of this work is dedicated to the study of pesticides photodegradation impregnated in soils by ToF-SIMS technique. A comparative investigation of the induced phenomenon obtained with the same pesticides deposited as thin layer on a neutral support helped in studying the degradation kinetics of those pesticides especially their half-lives. The second part is dedicated to the development of new analytical method for the analysis of commercialized pharmaceutical compounds without prior sample preparation. We have demonstrated the possibility of active ingredient (A.I.) quantification in the presence of the excipients by the following analytical techniques: IBA techniques if the A.I. contains an heteroatom, however, absent in the excipients. The precision (< 7%) is found to be in the majority of the studied cases within the analytical standards of the quality control processes. ToF-SIMS technique for all drugs however within a specific range of concentration defined by the calibration curves for improved sensitivities. These restrictions in the dynamic concentration range depend on the nature of the mixtures A.I. / Excipients on hand and show evidence of the matrix effect on the other hand. A deep investigation on the matrix nature should improve the sample preparation method for more performance analysis. To our knowledge, it is the first time that the above mentioned techniques whose analytical advantages and limitations have been discussed were applied to such solid matrix samples.

Dans les trois anciens pays indochinois, le Vietnam, le Cambodge et la RDP Lao, la médecine traditionnelle rencontre un succès grandissant auprès de la population. Conscients de l’importance de la médecine traditionnelle, les trois gouvernements l’ont reconnue et intégrée, chacun différemment, dans leur système de soins de santé national. L’encadrement juridique de cette médecine millénaire diffère d’un pays à l’autre. La législation de la médecine traditionnelle du Cambodge demeure particulièrement faible. De plus, de nombreux problèmes persistent et menacent la préservation et le développement de cet héritage précieux. Avec l’aide de partenaires internationaux, les trois gouvernements aséaniens tentent de renforcer l’encadrement juridique de leurs médecines et de leurs pharmacopées traditionnelles / In the three former Indochinese countries, Vietnam, Cambodia and PDR Lao, traditional medicine success is growing among the population. Recognizing the importance of traditional medicine, the three governments have recognized and integrated it in a different way into the national health care system. The legal framework of this millennial medicine differs from one country to another. Traditional medicine legislation in Cambodia remains particularly weak. Moreover, many problems persist and threaten the preservation and development of this precious heritage. With the help of international partners, the three ASEAN governments are trying to strengthen the legal framework for their traditional medicines and pharmacopoeias.

La population néonatale est la population pédiatrique la plus vulnérable car immature et celle ayant probablement les besoins en médicaments les plus importants, compte tenu de la spécificité des pathologies néonatales. Pour autant, un grand nombre de médicaments sont prescrits en dehors des conditions de leur AMM, ne permettant pas leur utilisation optimale. Cela est lié notamment aux difficultés de la recherche clinique chez le nouveau-né. L’objectif de cette thèse est d’analyser les différentes étapes de l’évaluation des médicaments chez le nouveau-né et de discuter les méthodes permettant de les optimiser, en centrant la réflexion sur la classe des médicaments anti-infectieux. En effet, ces médicaments sont parmi les plus prescrits hors AMM chez le nouveau-né, prématuré et à terme, bien qu’ils soient commercialisés depuis de nombreuses années. Nos travaux ont porté sur les différentes étapes de leur évaluation, illustrées chacune par un exemple. 1) Analyse des spécificités de la population néonatale et des pratiques d’utilisation des médicaments, illustrées par l’enquête Européenne sur l’utilisation de la ciprofloxacine et du fluconazole dans les unités de soins intensifs néonatales. Cette enquête a mis en évidence la grande variabilité des pratiques entre les pays mais aussi entre les centres d’un même pays, 2) Recueil et analyse des données disponibles, illustrés par la revue exhaustive de la littérature sur l’utilisation de la ciprofloxacine pour le traitement d’infections néonatales à germes Gram négatif, 3) Détermination de la posologie adéquate. L’implémentation d’outils de modélisation et de simulation de données est particulièrement préconisée chez le nouveau-né. La validation de ces modèles est importante, illustrée ici par une étude d’évaluation externe des modèles pharmacocinétiques de population de la vancomycine chez le nouveau-né. 4) Conception et réalisation des essais cliniques illustrées par l’exemple du développement clinique de la ciprofloxacine en néonatologie. La revue de la littérature sur les essais contrôlés randomisés évaluant les antibiotiques chez le nouveau-né a montré que la qualité des résultats de ces essais était globalement faible. L’analyse des obstacles à leur réalisation a permis de discuter les alternatives méthodologiques afin de contourner les difficultés pratiques, cliniques et éthiques sous-jacentes. / Neonates represent the most vulnerable paediatric population and probably the one with the greatest needs in medicines with regard to the specificities of neonatal diseases. Nevertheless, the off-label prescribing of drugs with no marketing authorisation, consequentlywithout information for their proper use, is widespread in neonatology. This situation is related to the difficulties of clinical research encountered in this population. The objective of this thesis is to analyse the different steps of drug development in neonates and to discuss the possible methods to optimize drug evaluation. To illustrate this development, we expose examples from the evaluation of anti-infective agents in neonatology. These drugs are very often concerned by a use outside their product licence in term and preterm neonates, despite the fact that they have been marketed for many years. This thesis includes studies concerning the different steps of their development illustrated by examples. 1) Evaluation of the specificities of the neonatal population and of drug prescribing. This was demonstrated by the results of a European survey on the use of ciprofloxacin and fluconazole in neonatal intensive care units. The surveys’ results underline the considerable variability in drug prescribing observed between different countries but also between units in the same country. 2) Analysis of available data, illustrated by the systematic review of the literature on ciprofloxacin use for the treatment of Gram negative neonatal infections, 3) Definition of optimal dosing. Use of modelling and data simulation approaches should be particularly favoured in neonatal drug research. Correct validation of models should be performed as illustrated by the external validation of vancomycin population pharmacokinetic models. 4) Design and implementation of clinical trials. This step has been illustrated by the clinical development of ciprofloxacin in neonatology. The review of all randomised controlled trials evaluating the therapeutic and prophylactic use of antibiotics in neonates showed that these trials are poorly designed, conducted and reported. Different methods of evaluation should be considered and further developed to circumvent the difficulties in drug evaluation and ensure the efficient and safe use of antibiotics.

Comme tout corps de règles naissant et se constituant progressivement en système juridique spécifique, les règles applicables au médicament se nourrissent des régimes juridiques externes préexistants que ceux-ci relèvent du droit public ou du droit privé. Dans les systèmes juridiques reconnus, les emprunts faits, une logique d'appropriation se met en place qui aboutit à la transformation et la spécialisation de la règle empruntée à l'objet ou la situation spécifiquement abordée. Les règles applicables au médicament parviennent-elles effectivement, suivant ce processus classique, à s'approprier les règles et principes des régimes juridiques préexistants. Un système juridique ne pouvant résulter que du sens qui lui est donné. Ainsi, pour qu'il y ait système, les normes constitutives de celui-ci doivent exprimer un objet et un but uniques. La question se pose donc de l'unité des règles applicables au médicament. Ce n'est qu'alors que l'existence d'un système juridique peut être avérée. / Like any set of regulations, which derives its origins from a specific legal system, the regulations for medication is based on an external, pre-existing judicial system of public and private law. Copying the approved judicial system results automatically in recognition, that - depending on the topic - entails a specific change or specification of the borrowed rule.Should the applicable regulations for medication follow the classic process and acquire the principles of the pre-existing judicial system? A judicial system can only follow one principle. Therefore, the constitutive norms of a judicial system must provide a unified objective. The question therefore arises, if the applicable regulations for medication follows this uniformity. These can only be secured by a judicial system.

La comparaison de site peut-elle vérifier l’hypothèse: «Les origines biosynthétiques des produits naturels leurs confèrent des activités biologiques»? Pour répondre à cette question, nous avons développé un outil modélisant les propriétés accessibles au solvant des sites de liaison. La méthode a montré des aspects intéressants, mais elle souffre d’une sensibilité aux coordonnées atomiques. Cependant, des méthodes existantes nous ont permis de prouver que l’hypothèse est valide pour la famille des flavonoïdes. Afin d’étendre l’étude, nous avons développé un procédé automatique capable de rechercher des structures d’enzymes de biosynthèse de produits naturels disposant de sites actifs capables de lier une molécule de petite taille. Nous avons trouvé les structures de 117 enzymes.Les structures nous ont permis de caractériser divers modes de liaison substrat-enzyme, nous indiquant l’empreinte biologique des produits naturels ne correspond pas toujours au modèle « clé- serrure ». / Can computational binding site similarity tools verify the hypothesis: “Biosynthetic moldings give potent biological activities to natural products”? To answer this question, we designed a tool modeling binding site properties according to solvent exposure. The method showed interesting characteristics but suffers from sensitivity to atomic coordinates. However, existing methods have delivered evidence that the hypothesis was valid for the flavonoid chemical class. In order to extend the study, we designed an automated pipeline capable of searching natural products biosynthetic enzyme structures embedding ligandable catalytic sites. We collected structures of 117 biosynthetic enzymes. Finally, according to structural investigations of biosynthetic enzymes, we characterized diverse substrate-enzyme binding-modes, suggesting that natural product biological imprints usually do not agree with the “key-lock” model.

La mondialisation est une réalité du XXIe siècle. Le développement, la fabrication et la distribution des médicaments ont été internationalisés. Cette mondialisation croissante a fondamentalement changé l‟environnement pharmaceutique et induit des nouveaux défis pour tous les acteurs du système. Le paradigme réglementaire est en effet passé du plan national au plan international; les normes pharmaceutiques internationales sont donc plus importantes que jamais auparavant. La coopération et l‟harmonisation de la réglementation pharmaceutique sont devenues la seule solution évidente pour satisfaire le droit fondamental de l‟Homme de pouvoir accéder à des médicaments de bonne qualité, sûrs et efficaces, à la fois dans les pays développés et dans les pays en voie de développement.Dans ce contexte, de nombreuses initiatives de coopération ont été initiées aux niveaux bilatéral, régional et mondial et les efforts d‟harmonisation ont été renforcés. L‟éventail des collaborations va de la simple coopération technique à une intégration pleine et entière des systèmes et des règlementations.Ce document présente la situation actuelle de ce phénomène large et complexe de coopération et d‟harmonisation dans le secteur pharmaceutique (Partie I), il examine de manière exhaustive sa valeur ajoutée, ses paramètres critiques ainsi que ses facteurs d‟influence (Partie II) dans le but de recommander des actions et des mesures destinées à soutenir les prochaines étapes de coopération et d‟harmonisation (Partie III). Toutes ces recommandations supportent la création d‟un système pharmaceutique mondial mieux coordonné. Celui-ci représente l‟alternative la plus réaliste pour atteindre l‟objectif : Etablir une coalition mondiale d’autorités de santé et répondre à une demande exigeant davantage de coopération et d’harmonisation dans le secteur pharmaceutique. Ce système s‟appuie sur les réalisations accomplies jusque-là et utilise comme base les innombrables projets d‟harmonisation et de coopération développés au cours des années. Il présente des avantages pour tous les acteurs du système et fournirait également une valeur ajoutée significative pour la promotion et la protection de la santé publique mondiale. / Globalisation is a reality of the 21st century. The development, manufacture and distribution of medicines have been internationalised. This increased globalisation has fundamentally changed the environment for regulating medicines and created unique regulatory challenges for all stakeholders. The regulatory paradigm has indeed changed from national to international and international pharmaceutical norms and standards are more important than ever before. International cooperation and harmonisation of the pharmaceutical regulation has became the only clear choice to meet the fundamental human right to have access to high quality, safe and effective medicines in both developed and developing countries.In this context, many cooperative initiatives have been established at the bilateral, regional and global levels and harmonisation efforts have been enhanced. All these initiatives have taken a variety of forms, from informal cooperation to full integration of regulatory systems.This document provides the current status of this complex and broad phenomenon of cooperation and harmonisation in the pharmaceutical sector (Part I), thoroughly evaluates its added value and its critical parameters and influencing factors (Part II) in order to recommend actions and measures to support the next steps for cooperation and harmonisation (Part III). All these recommendations support the establishment of a better coordinated global pharmaceutical system which represents the best realistic alternative to fulfil the objective to establish a global coalition of regulators and to respond to an increased demand to further cooperation in the pharmaceutical sector. This proposed framework, which leverages all the on-going positive cooperation initiatives and uses as foundations all the numerous harmonisation projects developed over the years, presents advantages for all stakeholders and would definitively have significant added value to the promotion and protection of global public health.

Nous proposons, dans cette thèse, d'utiliser les techniques de modélisation en pharmacométrie selon l'approche de population afin de décrire les cinétiques de plusieurs marqueurs tumoraux sériques, et d'analyser leurs potentielles applications. Dans un premier temps, nous avons construit un modèle reliant les cinétiques de taille tumorale et de CA-125 dans le cancer de l'ovaire. Nous avons ensuite évalué son application pour : i) la prévision de la réponse tumorale au niveau individuel ; ii) la prédiction précoce de la survie au niveau d'une population dans le développement du médicament. Dans un second temps, nous avons réalisé un travail plus méthodologique sur la modélisation des cinétiques conjointes de PSA et d'un nouveau marqueur, le nombre de cellules tumorales circulantes (CTCs), dans le cancer de la prostate. Un modèle atypique combinant plusieurs innovations en pharmacométrie a été développé. En perspective, un lien va être établi avec la survie. En conclusion, la modélisation mathématique est un outil efficace pour l'évaluation précoce de l'efficacité des traitements / Our thesis project aimed at building mathematical models, using population approach, for different serum tumor markers, in order to describe their kinetics and to assess their potential applications. In a first intent, we built a semi-mechanistic model linking tumor size changes and CA-125 kinetics induced by chemotherapy in ovarian cancer patients. This model allowed assessment of CA-125 as: i) a biomarker for tumor size dynamics and treatment efficacy for clinical purposes; ii) an early predictor of clinical benefit during drug development. Then, we realized a more fundamental work by developing a semi-mechanistic model for characterizing the relationships between PSA kinetics and circulating tumor cell count dynamics during treatment in metastatic prostate cancer patients. This is an atypical model combining several advanced features in pharmacometrics. We have planned to assess a link with survival. In conclusion, mathematical modeling could be an efficient tool for the early prediction of treatment efficacy

L’objectif de ce travail a été la préparation de nanoparticules pour l’administration intratumorale. Ladouble functionalisation de ces nanoparticules est rapidement approuve comme extrement intéressant, car ellespeuvent être utilisé pour le diagnostic in vivo et la thérapie (théranostics). Pour réaliser ce type desnanoparticules, l’oxyde de fer a été choisi comme agent de contraste pour une utilisation en imagerie parrésonance magnétique (IRM) pour le diagnostic de cellules cancéreuse. Les nanoparticules d’oxyde de fer ont étépréparées dans des milieux aqueux et organique. La méthode d’émulsification multiple suivie de l’évaporationde solvant a été utilisée pour l’encapsulation concomitante d’un principe actif et des nanoparticules de l’oxydede fer. Tous les paramètres affectant la taille des nanoparticules pendant le procédé ont été étudiés en utilisantune molécule active hydrophile modèle (une dérivative de la Stilbene) et le protocole standard a ensuite étéévalué. Dans une seconde étape, les particules d’oxyde de fer ont été encapsulées par la même méthoded’émulsion évaporation et entièrement caractérisées en termes de morphologie, taille, magnétisation, etcomposition chimique. La visualisation in vitro des particules modèles a été réalisée par IRM et comparée a unproduit commercial à base de Gadolinium (Gd). D’autre part, la quantité nécessaire d’oxyde de fer permettantune bonne visualisation par IRM a été déterminée par une étude in vivo menée sur des souris. Enfin la doubleencapsulation d’oxyde de fer avec une molécule anticancéreuse a été effectuée par la méthode développée, laformulation obtenue a été entièrement caractérisée. / The objective of this work was the preparation of nanoparticles for intratumoral administration.Important characteristic was dual functionality of these nanoparticles that they can be used for diagnosis andtherapy so the resulting nanoparticles will serve as theranostic agents. For this purpose iron oxide was chosen asa contrast agent to be used in Magnetic resonance imaging (MRI) for diagnosis of cancerous cells. Iron oxidenanoparticles (IONPs) were prepared in aqueous and organic medium. A multiple emulsion evaporation methodwas designed for the encapsulation of active ingredient (hydrophilic drug i-e Stilbene) and the IONPs. All theparameters affecting the colloidal properties final hybrid particles were studied and characterization was done forfinal particles. Then prepared particles were evaluated for in vitro MRI and also compared with commerciallyavailable products such as gadolinium (Gd). At same time, the minimum detectable quantity of iron oxide in vivowas determined using a commercialized iron oxide emulsion on rat models. Finally an anticancer agent wasencapsulated with IONPs using same multiple emulsion method and characterization was done.