Ce travail décrit l’analyse de la distribution des flux de carbones au sein de deux souches de Streptomyces coelicolor A3(2) : la souche sauvage nommée M145 et son mutant M1146 incapable de produire les antibiotiques actinorhodine, undecylprodigiosine, et l’antibiotique dépendant du calcium. Metabolite Balance Analysis et Isotopomer Balance Analysis sont mis en œuvre pour proposer un modèle de distribution des flux de carbones de S. coelicolor en phase exponentielle de croissance. Les souches M145 et M1146 sont cultivées dans un milieu minimum limitant en azote et leurs comportements métaboliques sont comparés. Dans la souche non productrice M1146, un taux de croissance plus élévé, un flux plus important dans la voie des pentoses phosphates, un flux plus faible au niveau du cycle de Krebs ainsi qu’une activité respiratoire plus faible sont mis en évidence. Cela traduit le coût énergétique important associé à la production d’actinorhodine par M145. De plus, ce travail propose un rôle important de la nicotinamide nucléotide transhydrogénase pour le maintien de l’homéostasie du NADPH lors de la production d’actinorhodine par M145. Comme il existe de bonnes corrélations entre les données expérimentales et celles issues de la modélisation au niveau des bilans carbones, des bilans de pouvoir réducteur et des échanges gazeux, il sera intéressant d’utiliser cette modélisation avec la technique de Flux Balance Analysis pour prédire les variations de la distribution des flux de carbones dans des mutants de S. coelicolor pour lesquels des gènes auraient été sur-exprimés ou délétés. / This work describes an analysis of carbon flux distribution in two strains of Streptomyces coelicolor A3(2), namely the wild type strain M145 and its derivative M1146 that is no longer able to produce the antibiotics actinorhodin, undecylprodigiosin and the calcium dependent antibiotic. Metabolite Balance Analysis and Isotopomer Balance Analysis were used to propose a model for carbon flux distribution in S. coelicolor during the exponential phase of growth. Strains M145 and M1146 were grown under nitrogen limitation in minimal medium and their metabolic behaviour were compared. In the non-producing strain M1146, a higher growth rate, a higher flux via the pentose phosphate pathway, a decreased flux through the TCA cycle and a decreased respiratory activity were evidenced. This highlighted the high energetic cost for actinorhodin production in M145. In this paper, we also propose a key role for the nicotinamide nucleotide transhydrogenase in NADPH homeostasis in M145 during actinorhodin production. As there are good correlations between experimental data and the model in terms of carbon balance, reducing power balance and gas exchanges, this model will be of great interest for Flux Balance Analysis to predict carbon-flux distribution changes in S. coelicolor strains in which gene are deleted or overexpressed.

La ménopause est un facteur de risques associé au développement des maladies métaboliques. Du fait de ce déficit hormonal, les femmes ménopausées pourraient présenter des risques particuliers une fois exposées à des agents chimiques capables de perturber le système endocrinien. Pour en savoir plus, nous avons mis au point un modèle de souris ovariectomisées supplémentées ou non en œstradiol (E2), et exposées de manière chronique à un mélange de polluants (TCDD, PCB153, DEHP et BPA) ajoutés à une alimentation obésogène. Chaque polluant est utilisé à une dose équivalente à la Dose Journalière Tolérable, et l’exposition recouvre différents stades de développement, incluant ou non la période maternelle (gestation + lactation). Nos résultats indiquent qu’en condition d’obésité induite par le régime, l’ovariectomie accentue la prise de poids, l’intolérance au glucose et l’insulino-résistance chez les souris femelles adultes. Ce phénotype est associé à une diminution de la signalisation œstrogénique dans le foie et une dérégulation de l’adipogenèse et de l’inflammation dans le tissu adipeux. De manière intéressante, le mélange de polluants réduit l’impact délétère de l’ovariectomie sur le phénotype métabolique, possiblement par une amélioration de la signalisation œstrogénique dans le foie et le tissu adipeux. Nos résultats suggèrent fortement que ces effets dépendent d’une exposition maternelle. En conclusion, nous montrons que notre mélange de polluants possède une activité œstrogéno-mimétique. Ceci pourrait avoir une implication dans la compréhension du rôle des polluants environnementaux dans le développement des maladies métaboliques chez la femme en transition ménopausique / Menopause is a risk factor associated with the development of metabolic diseases. Because of estrogen deficiency, postmenopausal women may be at particular risk when exposed to chemical agents that can disrupt the endocrine system. To get more insight, we have developed a model of ovariectomized mice supplemented or not with estradiol (E2), and chronically exposed to a mixture of pollutants (TCDD, PCB153, DEHP and BPA) added to an obesogenic diet. Each pollutant was used at a dose close to the Tolerable Daily Intake dose, and the exposure had covered different stages of development, including or not the maternal period (gestation + lactation). Our results indicate that in diet-induced obesity, ovariectomy triggered weight gain, increase glucose intolerance and insulin resistance. This phenotype was associated with decreased estrogenic signaling in liver and deregulation of adipogenesis and inflammation in adipose tissues. Interestingly, the mixture of pollutants reduced the deleterious impact of ovariectomy on the metabolic phenotype, possibly through an alleviation of estrogenic signaling in both liver and adipose tissues. These data were not reproduced in mice not exposed to pollutants during the maternal life. In conclusion, the mixture of pollutants displayed some estrogeno-mimetic activity. This could have implications in understanding the role of environmental pollutants in the development of metabolic diseases in women in menopausal transition.

Des génomes entiers de bactéries sont séquencés en nombre croissant. Parallèlement sont mis en place des programmes d'analyse systématique de l'expression des gènes et des protéines dans différentes conditions. La compréhension du fonctionnement d'un organisme nécessite une annotation des fonctions des gènes et l'intégration de ces données dans des schémas fonctionnels. Les voies métaboliques constituent une classe de fonctions permettant d'aborder ce problème d'intégration, elles sont bien répertoriées chez de nombreux organismes et sont accessibles à l'expérimentation.<br />Dans un premier temps, nous avons développé une méthode automatique de prédiction de fonction spécifique des enzymes. Cette méthode nommée PRIAM (PRofils pour l'Identification Automatique du Métabolisme) repose sur la nomenclature des enzymes et sur la construction automatique d'un jeu de profils spécifiques des fonctions enzymatiques. Puis, cette méthode permet d'identifier les enzymes dans un génome complet et de visualiser les résultats obtenus sur les graphes des voies métaboliques de la base de données KEGG. <br />Dans un second temps, cette méthode a été appliquée sur le génome de la bactérie fixatrice d'azote Sinorhizobium meliloti et nous a permis l'analyse des voies métaboliques spécifiques de cet organisme symbiote.

Les principaux objectifs de ce travail de recherche étaient (i) l'étude de la composition lipidique de quatre bactéries Gram-négatives hydrocarbonoclastes Marinobacter hydrocarbonoclasticus, Marinobacter aquaeolei, Acinetobacter calcoaceticus et Pseudomonas oleovorans en fonction de la source de carbone, (ii) la détermination des différents voies métaboliques de dégradation des hydrocarbures comportant une chaîne alkyle et (iii) mieux connaître la composition en Β-hydroxy acides lipopolysaccharidiques de leurs membranes extérieures. La première partie de ce travail présente une description qualitative et quantitative des lipides "non liés", labiles en milieu basique et labiles en milieu acide de M. hydrocarbonoclasticus en fonction de l'hydrocarbure (alcanes normaux et ramifiés, phényl et cyclohexyl-alcanes, et 1-alcène) utilisé comme source unique de carbone et d'énergie. Ces résultats ont montré que la structure chimique des lipides identifiés suit celle de l'hydrocarbure fourni: apparition de proportions significatives et dans certains cas très importantes d'acides gras issus de la dégradation de ces composés. Les Β-hydroxy acides des LPS sont moins sensibles au changement de la structure de l'hydrocarbure. Le n-Β-12:0 est toujours dominant alors que les Β-hydroxy acides provenant de la dégradation des hydrocarbures peuvent être incorporés aux LPS mais ne constituent que des composés mineurs. La présence d'intermédiaires métaboliques de chaque hydrocarbure dans les lipides "non liés" a permis la détermination des différents voies métaboliques de dégradation. La deuxième partie de ce travail porte sur la composition lipidique des bactéries M. aqueolei, A. calcoaceticus et P. oleovorans en fonction de la source de carbone (acétate ou alcane). Cette partie a montré le degrés de variabilité des acides gras chez les bactéries Gram-négatives M. aquaeolei et A. calcoaceticus: substitution des acides gras normaux pairs par des acides gras de même parité et même squelette que l'alcane utilisé. Chez P. oleovorans l'utilisation d'alcanes courts se manifeste aussi bien sur la distribution des acides gras membranaire que sur la composition en Β-hydroxy acides des LPS. Enfin, les Β-hydroxy acides issus des quatre bactéries étudiées sont essentiellement normaux pairs de C10 à C14 dont le composé prédominant est dépendant de l'espèce bactérienne.

Le déficit en transporteur de la créatine est une maladie rare neurologique dans laquelle la perte de fonctionnalité du transporteur de la créatine (SLC6A8) conduit à une absence de créatine au niveau cérébral et à des retards de développement majeurs chez les enfants. A l'heure actuelle, aucune thérapie efficace n'est disponible.Une approche thérapeutique potentielle est le développement de molécules prodrogues de la créatine plus lipophiles qui franchiront les membranes cellulaires de façon passive et la recherche d'une formulation galénique susceptible d'emmener la prodrogue vers les cellules cibles d'intérêt, les neurones. Ainsi, dans cette thèse, nous proposons une nouvelle voie de synthèse originale d'esters de la créatine à longue chaîne aliphatique. Ces composés présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes : nous montrons qu'il existe une relation de structure-activité entre la taille de la chaîne aliphatique (et donc la lipophilie) et la capacité de la molécule à être internalisée dans les cellules endothéliales cérébrales, astrocytaires et neuronales, constituant l'unité neurovasculaire. Il ressort de nos observations expérimentales que l'ester dodécylique de créatine est le meilleur candidat médicament. De plus, après avoir été internalisé dans les fibroblastes des patients présentant un déficit fonctionnel du transporteur de la créatine, l'ester dodécylique subit une conversion par les estérases cellulaires, libérant ainsi la créatine dans le compartiment intracellulaire.La formulation galénique permettant de protéger ces esters de créatine jusqu'au cerveau repose, elle, sur la nanovectorisation, par encapsulation de l'ester dodécylique de créatine dans des NanoCapsules Lipidiques. L'avantage de cette formulation est de permettre également un ciblage actif vers la Barrière Hémato-Encéphalique, obstacle majeur dans le développement de thérapies ciblant le Système Nerveux Central. Nos observations expérimentales mettent en exergue cette double stratégie thérapeutique pour le traitement du déficit en transporteur de la créatine.Ce travail a été soutenu financièrement par la Fondation Lejeune.

Le blé est la seconde céréale la plus produite dans le monde. Il constitue une importante source de denrées alimentaires et de beaucoup d'autres usages industriels. La compréhension des mécanismes impliqués dans le développement du grain de blé est fondamentale pour développer des blés à valeur ajoutée. La physiologie du grain de blé et les mécanismes moléculaires impliqués dans son développement nécessitent d'être mieux connus et ces connaissances pourront être très utiles pour l'amélioration du blé mais aussi des autres céréales. L'approche protéomique a été aussi utilisée dans ce contexte mais aucun travail n'avait jusqu'ici été réalisé sur la totalité des phases de développement des tissus et sur des intervalles de temps très courts. La caractérisation des changements d'expressions protéiques dans les couches périphériques du grain et de l'albumen est présentée dans cette étude. Nous avons utilisé les grains de Triticum aestivum de la variété Récital, cultivés à l'INRA de Clermont-Ferrand. Les grains ont été prélevés tous les 50°C jour (°Cj) depuis la fécondation jusqu'à la maturité sur 15 stades de développement pour les couches périphériques et sur 21 stades pour l'albumen amylacé. Pour chaque échantillon, les couches périphériques des grains ont été disséquées et les protéines totales extraites. L'analyse des protéines en électrophorèse bidimensionnelle puis par spectrométrie de masse MALDI-TOF a permis d'identifier via l'interrogation des bases de données, 207 protéines différentiellement exprimées sur 15 stades de développement (0°Cj-700°Cj). Ces protéines ont ensuite été classées en 16 classes fonctionnelles. L'analyse en cluster a révélé 5 profils d'expression au cours du temps. Parallèlement, l'albumen amylacé a été isolé des grains et les protéines métaboliques de ce tissu extraites. Après électrophorèse bidimensionnelle des protéines, 487 protéines variant significativement dans l'albumen sur l'ensemble des stades de développement (0°Cj-1006°Cj) ont été identifiées par utilisation de la LC-MS. Les protéines ont été réparties sur neuf profils d'expression et 17 fonctions biochimiques. Le protéome des couches périphériques a ensuite été comparé au protéome de l'albumen dans le but de comprendre si l'évolution des processus biochimiques diffère dans chacun de ces tissus. Au final, nous avons optimisé l'intégration des données protéomiques avec celles du transcriptome (en se focalisant sur les protéines du métabolisme carboné). Seulement 32% des profils d'expression protéome/transcriptome montrent une corrélation significative au cours du développement (152°Cj-700°Cj). Les profils d'expression des enzymes ont été comparés sur les deux niveaux. Ils devraient permettre de distinguer les processus régulés au niveau du transcriptome de ceux régulés au niveau du protéome. L'ensemble de ces données pourra être compilé dans une base de données propre de la variété Récital et utilisé comme référence dans l'étude des maladies et des stress abiotiques des tissus du grain de blé en développement.

Pour des missions spatiales de longue durée, les plantes supérieures doivent faire partie des systèmes de support-vie. Le projet Micro-Ecological Life Support System Alternative (MELiSSA, alternative de système de support-vie micro-écologique) de l'Agence Spatiale Européenne est basé sur un système clos de support vie qui inclut, autour d'un compartiment consommateur, des compartiments microbiens et des plantes supérieures. Les plantes consomment les déchets pouvant être recyclés (les eaux usées et du CO2) et produisent de la nourriture fraîche, de l'eau potable et de l'oxygène pour l'équipage. Un des points clé pour ce type d'étude est le maintien d'un système qui assure le recyclage de tous les éléments C, H, O, N, S, P, ... C'est pourquoi la base de l'étude repose sur une modélisation des stœchiométries de conversion qui doit traduire les échanges de matière et d'énergie en fonction des limitations physiques qui sont les paramètres de contrôle du système. L'étape préliminaire a été d'établir un modèle métabolique de feuille (un sous-modèle du modèle biochimique), comprenant le métabolisme central et utilisant les techniques métaboliques d'analyse des modes élémentaires (EFMA) et d'analyse des flux métaboliques (MFA) associé à une vision intégrée de l'énergétique du métabolisme central. En l'absence de données expérimentales suffisantes, le modèle métabolique de feuille a été construit à partir de la composition de la biomasse référencée par le Département Américain de l'Agriculture (USDA) et validé avec les données expérimentales de laitues (Lactuca sativa) cultivées dans l'installation de recherche des systèmes à environnement contrôlé (CESRF) de l'Université de Guelph (Canada). Pour la première approche, le modèle est satisfaisant et prometteur ; il peut prédire la production de biomasse une fois connecté aux facteurs physiques de la croissance de plante (lumière, disponibilité en CO2 et en eau, ...) au cours du temps et à la composition de la biomasse. Cependant, nos résultats souffrent d'un manque de données pour vérifier les modèles métaboliques ; ainsi, différents types de mesures pour des prédictions plus précises sont proposés. Le futur modèle doit être en mesure de contrôler la croissance de la plante pour la survie des humains, connaissant les flux provenant des autres compartiments de la boucle MELiSSA. Par ailleurs, l'approche décrite ici peut être utilisée de manière plus générale pour tous types d'études et modélisations du métabolisme, en particulier pour étudier le fonctionnement simultané et/ou consécutif des métabolismes photosynthétique et respiratoire.

L'aggravation actuelle du risque lié au paludisme résulte du développement du phénomène de résistance de souches de Plasmodium falciparum aux molécules antipaludiques. Une telle situation et l’absence de vaccin efficace nécessitent le développement de nouvelles stratégies antiparasitaires. Jusqu’à présent, les mécanismes moléculaires qui contrôlent le cycle parasitaire sont méconnus. Chez la plupart des eucaryotes, les protéine kinases sont impliquées dans des fonctions cellulaires essentielleset constituent une cible privilégiée pour la conception de nouveaux médicaments. Dans cecadre, nous nous sommes intéressés à la voie de transduction de l’AMP cyclique et en particulier à la sous-unité catalytique de la protéine kinase AMPc dépendante (PfPKAc)dont le rôle essentiel reste mal défini chez P. falciparum. Deux approches complémentaires ont été choisies pour étudier cette kinase :1) au niveau biochimique par le clonage, l’expression, la purification et la caractérisation enzymatique de la PfPKAc. L’objectif était d’obtenir une enzyme active in vitro de façon à pourvoir mesurer les constantes enzymatiques de la PfPKAc et conduire les premiers essais d’inhibitions.2) au niveau cellulaire en analysant les conséquences de l’inhibition par des ARN interférents spécifiques des transcrits de la PfPKAc. Le développement parasitaire mais également le transcriptome global ont été étudiés de manière à préciser les voies métaboliques liées à cette kinase plasmodiale.L’ensemble de ces études précise la compréhension de la voie de transduction de l’AMP cyclique et de la PfPKA qui pourrait conduire au développement de nouvelles voies thérapeutiques. / Nowadays, the increase of risks associated with malaria results from the development of resistance of Plasmodium falciparum strains to antimalarial drugs. This situation and the lack of an effective vaccine require the development of new antimalarial strategies. Untilnow, molecular mechanisms controlling the life cycle of malaria parasites, are still poorly understood. In most eukaryotes, protein kinases are implicated in essential cellular functions and represent attractive targets for the development of new drugs. In this context, we focused on the signaling pathway implicating cAMP and particularly the catalytic subunit of cAMP-dependent protein kinase (PfPKAc), whose function is still unclear in P. falciparum. Two complementary strategies were chosen to study this kinase:1) at the biochemical level by the cloning, expression, purification and enzymatic characterization of the PfPKAc. The objective was to obtain an in vitro active PfPKAc to evaluate the kinetic constants of PfPKAc and to conduct the first inhibition studies.2) at the cellular level by studying the consequences of PfPKAc transcripts inhibition byspecific interfering RNAs. The parasite growth but also the overall transcriptome werestudied to specify the metabolic pathways associated with this plasmodial protein kinase.All of these studies improve the understanding of cAMP transduction pathway and PfPKA,which could allow the development of new therapeutic approaches.

L'histoire des isotopes stables débute en 1913 avec les travaux de Frederick Soddy. Dès lors les techniques analytiques dans ce domaine vont constamment évoluer permettant de répondre à des questions scientifiques de plus en plus élaborées et d'investir petit à petit de plus en plus de domaines où leur capacité de traceur devient aujourd'hui indispensable. Ce travail présente d'abord une partie décrivant l'évolution des techniques de mesures des rapports isotopiques au cours des décennies, insistant sur l'apport fondamental du flux continu et en particulier de l'analyse élémentaire. Dans la deuxième partie nous allons illustrer l'importance des analyses isotopiques dans le domaine des reconstructions paléoenvironnementales afin de mieux appréhender l'histoire climatique de la Terre et de ses habitants à diverses époques. Ceci principalement au moyen des analyses 180/160 sur des matrices phosphatées ou carbonatées. La troisième partie est consacrée à l'utilisation des isotopes stables comme traceurs de certaines réaction métaboliques fondamentales sur des échantillons fossiles mais également sur du matériel actuel. Dans ce dernier cas, nous nous sommes également servis de la capacité des isotopes stables à être utilisés comme traceurs en abondance naturelle mais également en utilisant le marquage isotopique. Pour ce faire nous avons utilisé les signatures isotopiques 180/160 sur du matériel phosphaté mais également les rapports isotopiques 13C/12C et 15N/14N de la matière organique. La quatrième partie est consacrée plus particulièrement à des travaux de développement analytiques dans divers domaines. Tout d'abord nous nous sommes intéressés aux analyses isotopiques D/H et 180/160 des eaux. Nous proposons de nouveaux paramètres de correction des analyses isotopiques sur des eaux de salinités supérieures à l'eau de mer. Puis nous avons travaillé sur les analyses isotopiques 13C/12C et 180/160 des carbonates en proposant de nouveaux paramètres pour le fractionnement isotopique de l'oxygène entre les carbonates d'apatites et l'eau, les fractionnements isotopiques du carbone et de l'oxygène entre aragonite et calcite sur des organismes vivants actuels. Nous avons également développé une technique semi-automatique pour déterminer les signatures isotopiques en carbone et en oxygène de la calcite et de la dolomite dans des mélanges de proportions variables. Enfin nous avons tenté de quantifier la variabilité naturelle et la variabilité instrumentale des analyses isotopiques du carbone et de l'oxygène sur des microfossiles. Puis, nous nous sommes intéressés à un domaine représentant une part importante de notre travail analytique sur les analyses isotopiques 180/160 des phosphates biogéniques. En collaboration avec les fabricants d'instruments nous avons développé un nouveau système afin d'améliorer la qualité des analyses, de les automatiser le plus possible et de réduire la taille de la prise d'essai dans le but d'accéder à des échantillons de taille plus réduite. Enfin nous avons développé les analyses isotopiques du soufre toujours en collaboration avec les fabricants d'instrumentation, d'une part pour évaluer la capacité d'un nouveau système analytique à produire des analyses fiables sur des quantités limitées au sein de matrices complexes, et d'autre part, la capacité du même système à produire des analyses multi-isotopiques fiables sur les trois éléments N, C, S. Dans la conclusion de ce travail, nous revenons sur la contribution de nos divers travaux à l'évolution des techniques isotopiques en essayant d'évaluer dans l'avenir les nouveaux champs d'investigation de ces techniques tout juste centenaires / The history of stable isotopes began in 1913 with the work of Frederick Soddy. Since then, analytical techniques in that domain have been in constant evolution, providing answers to more and more elaborated scientific questions and spreading into various application fields where their tracing abilities have become extremely useful today. This work first describes the evolution of those analytical techniques through time and especially the fundamental step forward with continuous flow techniques especially through elemental analysis. For the second part we illustrate the importance of stable isotope analyses for paleoenvironmental reconstructions to better understand the climatic history of the Earth and its inhabitants from different periods. This is mainly based on 180/160 analyses from phosphatic or carbonaceous matrices. The third part is dedicated to the use of stable isotopes as tracers of various fundamental metabolic pathways from both fossil and actual samples. For this latter case we have used the capacity of stable isotopes to be used at natural abundance as well as artificially labelled. We have used 180/160 isotopic signatures from phosphatic samples as well as 13C/12C and 15N/14N from organic matter. The fourth part is dedicated to analytical developments covering several domains. First we investigated D/H and 180/160 measurements from waters. We are proposing new correction parameters for isotopic measurements from waters with salinity higher than sea water. Then we have dealt with 13C/12C and 180/160 isotopic analyses from carbonates and we suggest new parameters to constrain oxygen isotopic fractionation between carbonates from apatite and water as well as carbon and oxygen isotopic fractionation between calcite and aragonite from actual living organisms. We have also developed a new semi-automated technique to measure carbon and oxygen isotopic signatures from calcite and dolomite mixtures with various proportions. Then we have attempted to quantify the natural and instrumental variability of oxygen and carbon isotopic analyses from microfossils. An important part of this analytical work has been dedicated to 180/160 isotopic analyses from biogenic phosphate material. ln collaboration with instrument manufacturers we have developed a new system to improve both quality and automation of those measurements as well as reduce the aliquot sizes in order to get access to smaller samples. Eventually we have developed sulfur isotopic analyses in collaboration with instrument manufacturers to evaluate the capacities of a new analytical setup to generate reliable N, C, S multi- isotopic analyses. Last, we summarize the contribution of this work to the evolution of stable isotope techniques and we try to evaluate the future fields of investigation for those techniques just over one hundred years old

Le syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS) est un problème de santé publique par sa prévalence dans la population générale (5-20%) et ses nombreuses complications métaboliques et cardiovasculaires. La répétition des apnées génère une hypoxie intermittente (HI) considérée comme le facteur principal responsable de cette morbidité cardiovasculaire dont l'athérosclérose. Cependant les mécanismes physiopathologiques sont peu connus. De nombreux arguments évoquent l'implication de la graisse blanche viscérale notamment via la sécrétion de médiateurs inflammatoires. Les objectifs de notre travail ont été d'étudier les altérations du tissu adipeux viscéral induites par l'HI, et leurs relations avec les atteintes métaboliques et vasculaires causées par l'HI à l'aide d'un modèle animal d'apnées du sommeil (modèle murin d'HI). Nos travaux confirment l'effet délétère de l'HI dans les atteintes métaboliques et vasculaires pré-athérosclérotique et athéroclérotique, notamment à travers une inflammation impliquant les récepteurs TLR-4. En dehors de toute obésité, l'HI entraîne des modifications majeures du tissu adipeux viscéral (remodelages morphologique et inflammatoire, redistribution territoriale) qui contribuent à l'inflammation et aux atteintes métaboliques et vasculaires causées par l'HI. Ainsi nos résultats précisent les mécanismes physiopathologiques des conséquences associées au SAOS, et suggèrent que la correction de l'inflammation pourrait constituer une approche thérapeutique supplémentaire pour les patients apnéiques. / Obstructive sleep apna syndrome (OSAS) is a public health problem due to its frequency in general population (5 to 20%) and its numerous metabolic and cardiovascular complications. Repetitive apneas lead to intermittent hypoxia (IH), which is the determinant factor for the OSAS-related cardiovascular morbidity, including atherosclerosis. However the pathophysiology mechanisms are unclear. There are growing evidences suggesting a role for visceral white adipose tissue, in particular through the inflammatory mediator secretion. This project aimed to assess the IH-induced alterations of visceral adipose tissue, and to study the causal relationship of these fat alterations with the IH-induced metabolic dysfunctions and vascular remodeling thanks to an animal model of OSAS (murine model of IH). These results confirm the deleterious effects of IH on pre-atheroclerotic and atherosclerotic vascular remodeling, especially through inflammation involving TLR-4. Without any obesity, IH induces both important structural and functional changes of visceral adipose tissue that are, in part, involved in inflammation and in IH-related metabolic and vascular alterations. These results bring new insight into the pathophysiology of OSAS-associated consequences, and suggest that correcting visceral adipose tissue inflammation could provide further therapeutic options for OSA patients.