La cornée est le hublot transparent de l’oeil. Bien que de nombreux modèles alternatifs utilisant des cornées animales ex vivo aient vu le jour durant ces 30 dernières années, les recherches préclinique (étude de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques) et fondamentale sur la cornée ont toujours besoin de l’expérimentation animale in vivo. Elle fait aujourd’hui l’objet d’une réglementation stricte afin d’éviter tout abus et maltraitance. Les animaux les plus fréquemment utilisés en recherche cornéenne sont des mammifères (souris, rat, lapin, chat, chien, cochon, boeuf et primate non humain). Malgré leur proximité phylogénétique de l’Homme, ces animaux peuvent présenter des différences notables avec la cornée humaines qui doivent être connues pour ne pas induire de biais dans l’expérimentation. Les objectifs de cette thèse sont de mettre au point les modèles animaux et les méthodes alternatives nécessaires aux travaux du laboratoire BiiGC (EA 2521, Université de Saint-Étienne, France). Ils sont illustrés par 3 projets innovants : 1/une étude préclinique utilisant un modèle de kératoplastie transfixiante chez le lapin pour évaluer la prévention du rejet d’allogreffe de cornée par implant sous conjonctival de déxamethasone ; 2/Le développement d’un bioréacteur cornéen porcin pour l’analyse de la cicatrisation épithéliale ; 3/ l’utilisation d’un modèle lapin de lésion endothéliale pour l’étude de la régénération endothéliale. Ces 3 travaux innovant démontrent la diversité des modèles animaux nécessaires en recherche fondamentale et translationnelle. / The cornea is the clear window of the eye. Although many alternative models using ex vivo animal corneas have emerged during the last 30 years, preclinical research (study of new diagnostic and therapeutic strategies) and fundamental corneal research still need animal experiments in vivo. The most commonly used animals in corneal research are mammals (mouse, rat, rabbit, cat, dog, pig, beef and non-human primate). Despite their phylogenetic proximity to humans, these animals may exhibit notable differences with the human cornea, which must be known so as not to induce bias into the experiment. The aims of this thesis are to develop the animal models and the alternative models necessary for the work of the BiiGC laboratory (EA2521, University of Saint-Etienne, France). They illustrated by 3 innovative projects: 1/ a preclinical study using penetrating keratoplasty model in rabbits to evaluate the prevention of corneal allografts rejection by a conjunctival implant of dexamethasone; 2/ The development of a porcine corneal bioreactor for the analysis of epithelial wound healing; 3/ The use of rabbit endothelial lesion model for the study of endothelial regeneration. These 3 innovative works demonstrate the diversity of animal models needed in fundamental and translational research

La végétation ligneuse implantée sur les digues et barrages est bien connue pour ses nombreux effets positifs tels que la stabilisation des berges, le maintien de la biodiversité, l’ombrage des pistes, etc. Ainsi, les gestionnaires ont laissé les arbres se développer sur leurs ouvrages. Mais de récentes études ont montré que les arbres et plus particulièrement leur système racinaire pouvaient causer divers dégâts comme des soulèvements, des fissurations et des destructurations pouvant entrainer différents risques pour les ouvrages hydrauliques (érosions internes et externes). Un renforcement des réglementations portant sur les digues et barrages a obligé les gestionnaires et propriétaires à assurer le contrôle, le suivi technique et l’entretien de leurs ouvrages. De plus, les réglementations portant sur l’utilisation des produits phytosanitaires ont été renforcées, notamment avec l’arrêté du 4 mai 2017 (NOR : AGRG1632554A ; reprenant et remplaçant l’arrêté du 12 septembre 2006 ; NOR : AGRG0601345A) interdisant l’utilisation de tels produits (incluant les produits herbicides) à moins de 5 mètres des cours d’eau. Ces textes, en constante évolution, bouleversent les pratiques habituelles et les gestionnaires se trouvent donc confrontés à une problématique de contrôle des ligneux se développant sur les digues et barrages. Des plans de gestion doivent être élaborés afin de concilier les enjeux sécuritaires, environnementaux et paysagers. Mais les méthodes mécaniques traditionnelles (abattage, recepage, dessouchage) sont destructrices pour les ouvrages et le paysage. Il est donc urgent de mettre au point des techniques de gestion préventives appliquées aux jeunes ligneux à risque.Cette thèse porte sur la recherche de méthodes alternatives de gestion des jeunes ligneux générant des risques sur les ouvrages hydrauliques. Une première partie de cette étude, divisée en trois Phases, a consisté en un criblage et une optimisation en serre et en champ d’un éventail de méthodes adaptées et potentiellement efficaces sur la plupart des espèces les plus rencontrées sur les ouvrages hydrauliques français. Une seconde partie, aussi divisée en trois Phases, a eu pour objectif de mettre en place un criblage de méthodes sélectionnées sur sites en conditions réelles et, à la même occasion, d’optimiser les méthodes selon différents paramètres (la forme des arbres, la sécurité des opérateurs, …). Cette seconde partie, ciblant seulement des Peupliers noirs, a mis en évidence différentes contraintes et a révélé l’efficacité partielle de certaines méthodes. La dernière Phase en champ a montré l’efficacité de trois traitements sur des Peupliers à 6 mois après traitement (une méthode mécanique, une méthode mécanique couplée à une méthode biochimique et une méthode mécanique couplée à une méthode thermique). Les arbres traités en champ seront observés par l’équipe d’ARBEAUSOLutions en 2018 pour confirmer l’efficacité à 12 mois après traitement. En septembre 2017, deux de ces trois méthodes efficaces ont fait l’objet d’un dépôt de brevet qui permettra de poursuivre les essais in situ sans problème de propriété industrielle. Les résultats de cette recherche suggèrent que l’efficacité d’une méthode de dévitalisation dépend de l’agressivité et de la période d’application du traitement pour éviter que l’arbre ne réponde par la production de rejets et drageons pour garantir sa survie. / The woody vegetation implanted on dikes and dams is well known for its many positive effects including bank stabilization, biodiversity, shade, etc. Thus, managers have left trees growing on these sites. But, recent studies show that trees and their root systems in particular may cause a range of damage such as uprising, cracking and deconstruction leading to internal risks and external erosion risks for hydraulic structures. A strengthening of the regulations for dikes and dams has obliged managers and owners to ensure the control, the technical monitoring and maintenance of their structures. However, regulations about use of plant protection products have also been reinforced, particularly with the ministerial ruling of 4 may 2017 (NOR : AGRG1632554A) forbidding the use of such products (including chemical herbicides) less than 5 m from bodies of water. These regulations in constant evolution forced a change in the usual practices thereby leaving managers confronted with an important problem of vegetation developing on their dikes and dams. Management plans must be elaborated in order to conciliate security, environmental and landscape issues. But traditional mechanical methods (logging, cutting and root extraction) are destructive for hydraulic structures and landscapes. It is urgent to set up preventive management techniques on young trees which potentially could constitute a risk when they grow.This thesis focuses on the search of alternative methods of devitalization of young trees generating risks on dikes and dams. The first part of research, divided in three Phases, consisted of screening and optimizing in greenhouse and field a range of possible and effective methods on the most predominant tree species found on hydraulic structures in France. The second part, also divided in three Phases, aimed to put in place a screening of selected methods on field test methods, and, at the same time, optimize methods according to specific parameters (trees shape, security of workers…). This second part, only conducted on black Poplars, has highlighted various constraint and revealed partially effective methods. The last Phase in field, realized only on black Poplars, has shown the effectiveness of three methods (mechanical wounding, mechanical wounding coupled with biochemical, mechanical wounding coupled with thermal) at six months after treatment. The trees treated in the field will be observed by ARBEAUSOLutions staff in 2018 to confirm the efficiency twelve months after treatment. In September 2017, two potential effective methods have been submitted for patent protection in order to enable further tests in situ and ensure protection of industrial property rights. The results of this research suggest that the effectiveness of strategies for devitalization depends on the intensity and timing of treatments to avoid that the tree responds by initiating resprouts and suckers for its survival

L'eczéma allergique de contact (EAC) est une pathologie inflammatoire cutanée de plus en plus fréquente. Il s’agit d’une sensibilisation vis-à-vis de substances chimiques, appelées haptènes, qui sont en contact répété avec la peau. A l’heure actuelle, le pouvoir sensibilisant d’une molécule est évalué principalement grâce à des modèles animaux. Cependant, dans un contexte européen exigeant le développement de méthodes alternatives, la compréhension et la reproduction in vitro des mécanismes de l’EAC permettent le développement de nouvelles stratégies. Le but de ce travail, réalisé sur des cellules dendritiques (DCs) et la lignée humaine U937, est de mettre en évidence les événements précoces de la signalisation intracellulaire à l’origine de l’activation des DCs induite par des allergènes, et notamment par le composé mercurique thimerosal. Les résultats obtenus démontrent que l’induction d’un stress oxydant par les allergènes est un mécanisme induit précocement. L’utilisation d’antioxydants montre que ce mécanisme participe de manière directe à l’initiation du processus d’activation des DCs (expression du CD86 et sécrétion d’IL-8) et de l’apoptose. Le stress oxydant, caractérisé par une production d’ERO associée à une chute du potentiel membranaire mitochondrial et une déplétion en glutathion intracellulaire, est un acteur majeur de la signalisation induite par les allergènes et notamment dans la réponse induite par le thimerosal et le DNCB. Plus particulièrement, ce travail démontre le rôle des groupements thiols dans l’initiation de la transduction du signal aboutissant à l’activation des DCs. Par ailleurs, une signalisation calcique, dépendante du stress oxydant, a également été mise en évidence en réponse aux allergènes. Ces résultats mettent en valeur l’importance de l’étude de la réactivité des allergènes vis-à-vis des groupements thiols et de la nécessité de tenir compte du potentiel oxydant (rédox) des haptènes ainsi que du métabolisme cellulaire dans la mise en place de modèles prédictifs in vitro. / Allergic Contact Dermatitis (ACD) resulting from skin sensitization is a frequent inflammatory skin disease linked to the use of chemicals, called haptens. At this time, the sensitizing potential of a new chemical is evaluated on animal models. However, new European legislation requires alternative methods for skin sensitization. In this context, a better knowledge of ACD and the capacity to reproduce in vitro its mechanisms lead to the development of new alternative methods. The aim of this study performed with human dendritic cells (DCs) and the human cell line U937 was to determine the early events involved in dendritic cell activation induced by contact sensitizers and especially by the mercury compound thimerosal. Data show that oxidative stress induced by sensitizers is an early signaling event leading to DC activation (expression of CD86 and IL-8 release) and to apoptosis. Using antioxidants, our data show that oxidative stress, characterized by ROS production in correlation with the depletion of the mitochondrial membrane potential and of intracellular glutathione, is a key player in signal transduction induced by sensitizers, especially in the response of DCs towards thimerosal and DNCB. More specifically, these studies demonstrate that thiol groups play a direct role in the initiating events leading to DC activation. In addition, calcium influx was detected in DCs exposed to sensitizers, in correlation with oxidative stress. These data highlight the great interest in the development of a hapten-protein binding assay based on thiol groups and the necessity to better understand the redox status of chemicals as well as cell metabolism for predicting skin sensitization.

L'eczéma allergique de contact (EAC) est une pathologie inflammatoire cutanée de plus en plus fréquente. Il s'agit d'une sensibilisation vis-à-vis de substances chimiques, appelées haptènes, qui sont en contact répété avec la peau. A l'heure actuelle, le pouvoir sensibilisant d'une molécule est évalué principalement grâce à des modèles animaux. Cependant, dans un contexte européen exigeant le développement de méthodes alternatives, la compréhension et la reproduction in vitro des mécanismes de l'EAC permettent le développement de nouvelles stratégies. Le but de ce travail, réalisé sur des cellules dendritiques (DCs) et la lignée humaine U937, est de mettre en évidence les événements précoces de la signalisation intracellulaire à l'origine de l'activation des DCs induite par des allergènes, et notamment par le composé mercurique thimerosal. Les résultats obtenus démontrent que l'induction d'un stress oxydant par les allergènes est un mécanisme induit précocement. L'utilisation d'antioxydants montre que ce mécanisme participe de manière directe à l'initiation du processus d'activation des DCs (expression du CD86 et sécrétion d'IL-8) et de l'apoptose. Le stress oxydant, caractérisé par une production d'ERO associée à une chute du potentiel membranaire mitochondrial et une déplétion en glutathion intracellulaire, est un acteur majeur de la signalisation induite par les allergènes et notamment dans la réponse induite par le thimerosal et le DNCB. Plus particulièrement, ce travail démontre le rôle des groupements thiols dans l'initiation de la transduction du signal aboutissant à l'activation des DCs. Par ailleurs, une signalisation calcique, dépendante du stress oxydant, a également été mise en évidence en réponse aux allergènes. Ces résultats mettent en valeur l'importance de l'étude de la réactivité des allergènes vis-à-vis des groupements thiols et de la nécessité de tenir compte du potentiel oxydant (rédox) des haptènes ainsi que du métabolisme cellulaire dans la mise en place de modèles prédictifs in vitro.

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Ce présent travail a pour vocation de fournir une approche multidisciplinaire – historique, socio-politique, économique, et psychologique – pour comprendre l’intérêt général de la gestion constructive de conflit, et en particulier les opportunités liées à la méthode de la médiation. La thèse reflète le chemin parcouru - de la déconstruction à la reconstruction du sujet – débutant par une analyse théorique (les origines, les spécificités, les différences avec d’autres méthodes, les valeurs et principes), passant par une prise en considération des phénomènes individuels et collectifs inhérents au conflit et à sa gestion (les niveaux de conflit, les dimensions de la gestion, les fondements psychologiques individuels, les opportunités d’une démarche intégrative mais aussi les limites et risques liés à la méthode de médiation). Le travail tient également compte de l’évolution personnelle du chercheur, de sa pratique de médiateur, des échanges avec d'autres professionnels ainsi que ses constats de réalisabilité (conseils de mise en pratique, organisation logistique, outils concrets pour les différentes phases, et restitution des étapes clés d’un cas pratique).Mots clés : accompagnement, arbitrage, compréhension mutuelle, confidentialité, consensus, dialoguer, doubler, écoute active, empathie, facilitation de communication, gestion de conflit effective et constructive, impartialité, médiation, méthodes alternatives de règlement de conflit, modération, négociation intégrative, prévention/traitement auto-responsable de futures conflits, résolution créative de problèmes, solutions « pareto optimales », rétablissement de la paix, gestion des processus, rapprochement, réconciliation, science décisionnelle, supervision, zone d’accords possibles / This work aims to provide a multidisciplinary approach - historical, socio-political, economic, and psychological - to understand the general interest of constructive conflict management, and in particular the opportunities related to the method of mediation. The thesis reflects the path taken - from deconstruction to reconstruction of the subject - beginning with a theoretical analysis (origins, specificities, differences with other methods, values and principles) and considering the individual and collective phenomena inherent to each conflict and its management (levels of conflict, management dimensions, individual psychological foundations, opportunities of integrative bargaining, but also the limits and risks associated with the method of mediation). The present work also takes into account the personal evolution of the researcher, her practice as a mediator, exchanges with other professionals on this behalf and her personal findings of feasibility (practical advice, logistical organization, concrete tools for the various phases, and the restitution of the key steps of a practical case). Key words : active listening, alternative dispute resolution, arbitrary, communication facilitation, conciliation, confidentiality, consensus, constructive and effective conflict management, creative problem-solving, decision science, dialogue, empathy training, empowerment, Harvard negotiation model, impartiality, integrative bargaining, looping, mediative solutions, moderation, negotiation, “pareto optimal” solutions, peacemaking, process management, reconciliation, reframing, settlements, supervision, therapy, understanding, zone of possible agreements

Les arguments du mouvement Critical Legal Studies sur l’indétermination du droit ne sont doublés d’aucune théorie sur la légitimité des interprétations qu’offrent les juges et donc d’aucun critère juridique pour critiquer une décision. La théorie pluraliste critique du droit, qui prend acte de la pluralité du droit officiel pour redéfinir le phénomène juridique plutôt que de nier qu’il puisse exister, pourrait toutefois fournir un tel critère. En effet, elle présente plusieurs correspondances avec les travaux de Dworkin, qui défend que les citoyens sont en droit d’obtenir les fruits d’une attitude interprétative en germe dans le concept même de droit. Ces deux théories maintiennent que le droit sert à reconnaître la valeur de l’histoire d’un groupe dans sa conception de lui-même tout en soutenant qu’il doit trouver une pertinence contemporaine pour être effectif et légitime. Les pluralistes priorisent toutefois la résonance actuelle des règles de droit et croient que toute communauté est divisée entre diverses définitions du bien. Selon eux, le droit est avant tout un procédé pour penser la conduite humaine et lui conférer un sens, qui dépend des capacités créatrices des citoyens. Chaque règle est alors la cause d’une pluralité d’ordres juridiques concurrents. Suivant ce portrait, seule l’acceptation d’une interprétation par un groupe, sa capacité à lui reconnaître un sens, pourrait rendre cette interprétation légitime. Ce critère nous mène vers un modèle de justice négociée où deux personnes s’adressent à un juge pour développer une lecture en commun du droit, pour identifier une interprétation légitime dans leurs univers juridiques respectifs. / No theory of the legitimacy of judges accompanies the Critical Legal Studies’ arguments on the indeterminacy of law, which entails there are no criteria to identify a legitimate interpretation. Critical legal pluralism, which redefines law to take account of its inherent plurality rather than denying its very possibility on these grounds, could however provide such criteria. Indeed, it presents many resemblances with Dworkin’s theory of law which argues that citizens are entitled to reap the benefits of the interpretative nature of law. Both theories defend that law allows to bridge a group’s past, which is essential to its self-understanding, with the present, and both insist that law must be made to appear relevant in the present. Pluralists however prioritize the current significance of law and stress that communities are split by a variety of definitions of the good. According to them, law is mainly a process to think about human conduct and grant it meaning, and it depends as such on citizens’ creative capacities. Accordingly, only an interpretation that is accepted by a group and seen as meaningful can be considered legitimate. This criterion forces us to consider a form of negotiated justice, where two persons consult a judge to develop a common reading of a rule which would be legitimate in each person’s legal universe.