Die Sprunggelenksarthrodese ist bei therapieresistenter Schmerzsymptomatik einer Sprunggelenksarthrose, nicht beherrschbarer Entzündung im Bereich des Rückfußes, Talusnekrose, schmerzhafter Pseudarthrose nach Arthrodese der Sprunggelenke sowie kontrakter Deformität des Rückfußes mit Gangstörung und Hautkomplikation indiziert. Sie stellt immer noch einen komplizierten Eingriff mit einer hohen Komplikationsrate dar. Dazu trägt neben den häufigen Wundheilungsstörungen die Pseudarthrose bei. Das Risiko für die Entstehung einer solchen Pseudarthrose hängt von klinischen Faktoren wie der sprunggelenksnahen Osteopenie, der Dauermedikation von Kortikoiden sowie dem Nikotinabusus und von operativen Faktoren wie der Komplexität des Verfahrens und Stabilität der Methode ab. Beim parallelen Auftreten dieser Faktoren mit Beeinträchtigung des biologischen und mechanischen Standbeins der Osteoneogenese potenziert sich dieses Risiko. Eine Sonderstellung unter den Risikofaktoren nimmt die sprunggelenksnahe Osteopenie ein. Nach entsprechender Analyse kommt sie hier signifikant vor. Ihre Diagnose beruft sich auf der nicht zu vernachlässigenden Anamnese, der bereits verordneten Medikation, der aussagefähigen, jedoch nicht standardisierten Knochendichtemessung und der entscheidenden Röntgendiagnostik. In Zukunft sollte präoperativ die bereits standardisierte Röntgendiagnostik mit einer Knochendichtemessung kombiniert werden. Leider ist präoperativ das Risiko, an einer Pseudarthrose nach einer Sprunggelenksarthrodese zu leiden, nur abschätzbar und nicht quantifizierbar. Neben der objektiven Befundung mittels Röntgen kann die subjektive Einschätzung des Patienten bei der Beurteilung der Pseudarthrose hilfreich sein. Somit müssen falsch positive Röntgenbefunde bei klinisch stummer Pseudarthrose im Sinne einer fibrösen Ankylosierung eingestuft und keiner Operation zugeführt werden. Bei einer Pseudarthrose nach der Sprunggelenksarthrodese mit Angabe einer Unzufriedenheit, einem moderaten Schmerz bei leichter Belastung, einem regelmäßigen Analgetikagebrauch, einem VAS-Wert ab 5, einer beschwerdefreien Gehstrecke unter 100m mit Gebrauch von 2 UAGS ist nach Aufklärung des Patienten die Re-Arthrodese zu diskutieren. Es sollten dann die Compliance jedes Patienten verbessert (Abstellen des Nikotinabusus), die präoperative Therapie von Neben- (Osteopenie) und Grunderkrankung (Umsetzung der immunsupprimierenden Therapie) optimiert und das geeignete Vorgehen (z.B. Zweizeitigkeit bei Pantalar-Arthrodese (zuerst talocrural und dann talotarsal) bzw. Nutzung interne Kompressionsmethoden mit autologem Knochenspan bei Knochendefekt) gewählt werden. / In painful osteoarthrosis, arthritis and pseudarthrosis of the ankle joint, in osteonecrosis of the talus and in deformity of the foot with limp and complications of skin the arthrodesis of the hindfoot is indicated. This is a difficult operation with many comlications like infection and pseudarthrosis. The risk of a pseudarthrosis depends on clinical factors like osteopenie, corticoid medication, nicotin and operative factors like the stabilisation. These factors injure the biological and mechanic basis of osteoneogenesis. The osteopenie is a significant risk factor. The diagnosis of the osteopenie is based on the anamnesis, the medication, the measurement of the bonemass and the x-ray. In future there must be standard to combinated the measurement of bonemass and x-ray. The risk of pseudarthrosis is not to quantify. The x-ray and the pain characterize a pseudarthrosis. So a painless pseudarthrosis don´t have to operate. When a patient with a pseudarthrosis is dissatisfied, when the pain is moderate with a value in the visuel analog scale of pain higher as 5, when analgetic medication are regular used, a painless walking less than 100m, a necessary use of supports a new arthrodesis ist indicated. Now the compliance of patient, the therapie of diseases and the operation methodes are improved.

Die hier im Rahmen einer kumulativen Habilitation vorgelegten Arbeiten fassen die wichtigsten Ergebnisse des Autors zum Thema "Neue Mediatoren in der Pathophysiologie der Herzinsuffizienz" zusammen. Folgende neurohumorale Faktoren waren dabei Gegenstand klinischer und experimenteller Untersuchungen: Relaxin, Urotensin-II, Endothelin-1 und Adrenomedullin. Das wichtigste Ergebnis der klinischen und experimentellen Untersuchungen ist die Charakterisierung des Schwangerschaftshormones Relaxin als kompensatorisch wirksamer Mediator und Gegenspieler des Vasokonstriktors Endothelin-1. Aufgrund des Spektrums der biologischen Eigenschaften von Relaxin - funktioneller Endothelin-1-Antagonismus, Vasodilatation, Fibrosehemmung, Pro-Angiogenese, Föderung der glomerulären Filtration und Abschwächung renaler Vasokonstriktoreneffekte - erscheint das Konzept einer therapeutischen Nutzung des Peptides naheliegend. Von besonderem Interesse könnten wegen des ausgeprägten Endothelinantagonismus und der anti-fibrotischen Eigenschaften die Effekte von Relaxin bei pulmonalvaskulärer Hypertonie sein. Bezüglich der Stellung von Urotensin-II in der Pathophysiologie der Herzinsuffizienz sprechen die gewonnenen klinischen Daten zunächst nicht für eine signifikante Rolle des Peptides. Diese Fragestellung und auch die Frage nach der physiologischen Bedeutung von Urotensin-II sind derzeit Gegenstand einer sehr kontroversen wissenschaftlichen Debatte, so dass weitere und umfangreichere Studien zur endgültigen Klärung nötig sind. Schließlich wurde in einem Flusskammermodell erstmalig der bei Herzinsuffizienz typischerweise erhöhte pulmonalvaskuläre Druck als Regulator der pulmonalendothelialen Mediatorsynthese identifiziert, was klinische Daten zur pulmonalen Freisetzung von Endothelin-1 und Adrenomedullin bestätigt und ergänzt. Diese Befunde sollten Anlaß sein, nun die Signaltransduktion ("Mechanotransduktion") druckinduzierter Prozesse zu untersuchen, welche im Gegensatz zur Transduktion scherabhängiger Vorgänge bisher kaum Gegenstand von Forschungsarbeiten war. / This work comprises a summary of the author s experimental and clinical results regarding "Novel mediators in the pathophysiology of heart failure", including investigations on relaxin, endothelin-1, adrenomedullin, and urotensin-II. In this context, identification of the pregnancy hormone relaxin as compensatory mediator and counterplayer to the vasoconstrictor endothelin-1 represents the most intriguing and important result of these studies. In spite of the spectrum of biological properties of relaxin - functional antagonism towards endothelin-1, vasodilation, inhibition of fibrosis, promotion of angiogenesis, stimulation of glomerular filtration and mitigation of renal vasoconstrictor effects - the therapeutical use of relaxin in heart failure seems to be a compelling concept. Given the pronounced functional endothelin antagonism and the profound anti-fibrotic effects of relaxin its use in pulmonary hypertension may be of particular interest. With regard to the relevance of urotensin-II the clinical data presented here do not confirm the view that this peptide plays a significant role in heart failure. However, this point as well as the physiological importance of urotensin-II are currently subject to a controversial scientific debate; therefore, additional studies are necessary to unravel these questions. Finally, using a novel flowchamber model, pulmonary vascular pressure - typically elevated in heart failure - was characterized as regulator of pulmonary endothelial mediator synthesis. These findings corroborate and extend clinical data showing pulmonary vascular release of endothelin-1 and adrenomedullin in patients with heart failure. Based on these results it appears rewarding to investigate signaling mechanisms of pressure-related vascular processes ("mechanotransduction"), which are poorly understood at present.

Die Arbeit umfaßt erstens einen Literaturüberblick über die charakteristischen Merkmale und Besonderheiten des verrukösen Karzinoms (VK) und die Prognose bei unterschiedlichen therapeutischen Herangehensweisen. Von besonderem Interesse ist die LK-Metastasierung von VK. In der Literaturauswertung konnten dabei 18 Fälle ermittelt werden; dabei waren nur in einem Fall Fernmetastasen vorhanden. Die Prognose von VK ist gut bei einer adäquaten chirurgischen Therapie; die Mitbehandlung des Lymphabstromgebietes sollte nicht routinemäßig erfolgen. Zweiter Schwerpunkt der Arbeit ist eine Auswertung des Patientengutes der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Charité (24 Patienten) und der Hals-Nasen-Ohrenklinik der Charité (13 Patienten) unter der besonderen Fragestellung des Metastasierungsverhaltens und der Prognose von VK. In 2 Fällen wurden LK-Metastasen eines VK festgestellt. In keinem Fall ist das VK als Todesursache eines Patienten bekannt. Bei 8 Patienten traten Rezidive auf. Es wurde festgestellt, daß größere Tumoren schneller und häufiger rezidivieren. Bei der Hälfte der Patienten trat das Rezidiv 4 bis 9 Monate post operationem auf. Die Früherkennung von VK ist wichtig, denn die Prognose ist umso besser, je kleiner der Tumor ist. / The paper comprises first an assessment of literature about the characteristics, and the particularities of verrucous carcinoma (VC), and prognosis dependent on the different therapies. Of particular interest is the lymph node metastatic invasion of VC. The assessment of literature showed in 18 cases lymph node metastases; one VC of these had distant metastases. The prognosis of VC is excellent with adequate surgical therapy. Lymph node treatment should not be routine. Second point of the paper is the assessment of data of 24 patients with VC of the Clinic for Oral and Maxillo-Facial surgery of the Charité and 13 patients with VC of the Clinic for Otorhinolaryngology of the Charité with special attention on metastatic invasion and prognosis of VC. Two patients had lymph node metastases caused by a VC. In no case VC is known as cause of death. Eight patients had relapses. Half of these patients had relapse 4 to 9 monthes post operationem. It was established that larger tumors relapse more often and faster. Early detection of VC is necessary, because the prognosis is the better the smaller the tumor is.

Ziel der Arbeit ist die Beurteilung der biochemischen Stoffwechselaktivität eines hybriden, extrakorporalen Leberunterstützungssystems während initialer therapeutischer Anwendungen. Das System basiert auf der Nutzung porciner Hepatozyten, die in einem Bioreaktor kultiviert werden. Acht Patienten in akutem Leberversagen, Komagrad III-IV, wurden unter kontinuierlicher Plasmaseparation mit dem System behandelt. Es wird ein Modell zur Bestimmung der Netto-Stoffwechselbilanz des Bioreaktors vorgestellt. Dieses Modell basiert auf der gleichzeitigen Bestimmung von Stoffkonzentrationen im Patientenplasma, gewonnen vom Patienten direkt und nach Durchfließen des Bioreaktors in bestimmten Zeitintervallen. Die Stoffwechselaktivität des Bioreaktors bezüglich der Stoffe Ammonium, Glutamin, Harnstoff, porcines Albumin, Glucose und Laktat wird dargestellt. Fünf der sieben eingesetzten Bioreaktoren nahmen kontinuierlich Ammonium auf, sechs von sieben Bioreaktoren synthetisierten Harnstoff und alle Bioreaktoren synthetisierten porcines Albumin. Die Ergebnisse zeigen, daß die Parameter Harnstoff und Ammonium am besten geeignet sind, Aussagen über die Stoffwechselaktivität der Bioreaktoren während der Therapie zu liefern. Porcines Albumin kann retrospektiv als Kontrolle der Syntheseleistung eingesetzt werden, steht aber nicht während der Therapie zur Verfügung. Die Bilanzierung von Glucose wird am stärksten durch äußere Einflußfaktoren gestört. Laktat stellt sich als ungeeignet für eine Verlaufskontrolle heraus, weil die Bioreaktoren die stark schwankenden Patientenplasmaspiegel nur unwesentlich beeinflussen konnten. / A hybrid liver support system based on porcine liver cells was investigated in patients suffering from acute liver failure, coma stage III-IV. The biochemical activity of the system during the application was studied. Patient plasma was drawn systemically and after circulation through the bioreactor system at four hour intervals. A method is introduced that takes into account the rate of plasma flow and the differences in plasma concentration systemically and after circulation through the liver support system to determine the net release or uptake of metabolites such as ammonia, urea and glucose, glutamine, porcine albumine, lactate. Urea release was seen in 6 out of 7 bioreactors at all time points during treatment. Continuous ammonia uptake was seen in 5 out of 7 bioreactors used for treatment. Porcine albumine was seen in all patients. An active role of the system in glucose metabolism was observed. Lactate levels did not yield any information on bioreactor metabolic activity. All patients were bridged successfully to liver transplantation.

Die Zielsetzung dieser Studie war es, für digitale Panoramaschichtaufnahmen die Relation der subjektiven Bildqualität zur Exposition zu bestimmen. An Hand von Humanpräparataufnahmen konnten bei Standardwerten sowie experimentellen Variationen der Expositionsdaten weiterhin Effekte der intentionellen Unterexposition sowie der Strahlenaufhärtung auf die subjektive Bildqualität quantifiziert werden. Die Herstellung der Aufnahmen erfolgte auf einem Sirona Orthophos DS. Dabei wurden 37 Aufnahmen mit Expositionswerten von 60 kV/9 mA - 84 kV/13 mA aus dem Herstellerprogramm erzeugt und mit Hilfe einer modifizierten Steuerungssoftware zusätzliche PSA mit experimentellen Einstellungen von 60 kV/3 mA - 90 kV/11 mA hergestellt. Für die Beurteilung und Auswertung der subjektiven Bildqualität wurde eine individuelle Software (Eldoredo V2.2) entwickelt. 39 Zahnärzte und 5 MTRA beurteilten die Aufnahmen damit an einem Monitor unter standardisierten Bedingungen. Ein iterativer Beurteilungsprozess erlaubte, eine Serie von 1369 (37 x 37) PSA-Abbildungspaaren darzustellen. Für jedes Paar entschieden die Untersucher an Hand definierter Kriterien, ob eine PSA hinsichtlich der subjektiv beurteilten Bildqualität vorzuziehen oder Äquivalenz gegeben sei. Nach statistischer Aufarbeitung der Einzelentscheidungen ließ sich damit für jede Expositionsstufe ein Index der Bildqualität berechnen. Bei Expositionswerten in einem Bereich von 60 kV/9 mA - 69 kV/15 mA der Herstellersoftware und 60 kV/5 - 15 mA sowie 70 kV/5 - 15mA der experimentellen Software fanden sich dabei keine signifikanten Verteilungsunterschiede der Bildqualität. Eine intentionelle Unterexposition bei digitalen PSA-Geräten, etwa bei Kindern oder häufigen Wiederholungsaufnahmen, kann nach den vorliegenden Ergebnissen vertreten werden, ohne dass es dabei zu einer signifikanten Verschlechterung der Bildqualität kommt. Damit ist im Gegensatz dazu bei einer Strahlenaufhärtung in dem untersuchten digitalen System stets zu rechnen. Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass auch digitale PSA-Systeme beachtliche Reserven hinsichtlich der Dosisminimierung aufweisen können. / The aim of this study was to describe the relation of the subjective image quality of digital panoramic radiographs in relation to exposure. In addition, variations of exposure were compared to standard settings, thus evaluating the effects of intentional underexposure on the achievable image quality. A Sirona Orthophos DS unit was used to produce 37 digital panoramic images of a human skull. Exposure values ranged from 60 kV/9 mA to 84 kV/13 mA in the conventional and 60 kV/3 mA to 90 kV/11 mA in the experimental setting. Assessment and evaluation of the subjective image quality were performed with an HTML-based protocol. 39 dentists and 5 radiographic assistants had to assign their preference of an image or equality in 1,369 (37x37) image pairs. The decisions were computed to a quality index for each exposure setting. Statistical analysis demonstrated no significant differences of image quality between 60 kV/9 mA - 69 kV/15 mA in the conventional and 60 kV/5 to15 mA as well as 70 kV/5 to 15 mA in the experimental setting. Following these results, a considerable dose reduction by the means of intentional underexposure can be achieved without any loss of image quality. By reducing the absorbed doses, an increase of kV values up to 80 kV and more is also correlated with dose reduction. However, those images showed high significant loss of quality. In summary, the results demonstrate an equivalent image quality of digital panoramic images over a very wide range of exposure values. The feasible dose reduction might be of interest not only in individuals (minors, repeated images), but also in defining general principles of panoramic imaging.

Bisher sind in der Schnittbildgebung zwei Projektionsverfahren üblich: Die Average-Projektion, die das Bildrauschen gut unterdrückt, jedoch die Kantenschärfe verringert und die Maximum-Intensitäts-Projektion (MIP), deren Bilder sich durch eine gute Kantenschärfe auszeichnen, gleichzeitig aber ein höheres Bildrauschen aufweisen. Daher wurde in der vorliegenden Arbeit eine Synthese beider Verfahren, softMip, mit dem Ziel die jeweiligen Vorteile zu vereinen, entwickelt. In einer Phantom-Studie mit sieben verschiedenen CT-Geräten wurden das Bildrauschen und die Kantenschärfe der drei Projektionsverfahren (MIP, Average und softMip) ermittelt. Anschließend wurden die drei Verfahren in einer klinischen Studie bei der Suche nach Harnwegskonkrementen in 31 ULD-CT-Abdomenaufnahmen eingesetzt. Für jedes Projektionsverfahren wurden sowohl Anzahl, Größe und Lokalisation der Harnwegskonkremente als auch die subjektiven Kriterien Bildrauschen, Kontrast, Konturschärfe, Artefakte und Bildeindruck erhoben. softMip weist im Phantomversuch ein geringeres Bildrauschen als MIP auf (p / Two projection algorithms exist in the cross sectional imaging: Average projection, which features good suppression of image noise, however the edge sharpness diminishes. In maximum-intensity-projection (MIP), images show good edge sharpness, but also amplified image noise. We developed softMip, a synthesis of both algorithms which tries to unite the respective advantages. In a phantom trial on seven different CT-devices, image noise and edge sharpness of the three projection algorithms (MIP, Average and softMip) were aquired. Furthermore image quality of the transition from Average to MIP by means of softMip was compared to the image quality of alpha blending average projection and MIP. In a clinical trial we investigated softMip compared to MIP and average projection in ULDCT examinations of 31 patients with suspected calcifications in the urinary tract. For each projection algorithm amount, size and localization of the calcifications as well as the subjective criteria image noise, contrast, contour sharpness, artifacts and overall image impression were documented. softMip showed a less image noise than a MIP (p

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Rolle der synaptischen Vesikelproteine Synaptophysin und Synaptobrevin bei Wachstum und Differenzierung der primär dissoziierten hippocampalen Zellkultur 17 Tage alter Mäuseembryonen zu untersuchen. Besonderes Interesse galt dabei dem Fortsatzwachstum und der Synaptogenese. Durch Beobachtung von Zellmorphologie und Zellwachstum wurde gezeigt, daß die Ausbildung charakteristischer Zelltypen ein intrinsischer Prozeß der hippocampalen Neurone ist. Die Synaptogenese wurde durch die Darstellung der entwicklungsabhängigen Verteilung der synaptischen Vesikelproteine Synaptophysin und Synaptobrevin mittels Immunfluoreszenzmarkierung dokumentiert. Durch elektronenmikroskopische Aufnahmen wurde die Differenzierung subzellulärer Strukturen der hippocampalen Zellkultur charakterisiert und die Verteilung von Synaptophysin und Synaptobrevin entwicklungsabhängig dargestellt. Synaptophysin fand sich nicht nur in axonalen Präsynapsen, sondern auch in Dendriten. Synaptobrevin war im Gegensatz zu Synaptophysin nicht in allen synaptischen Vesikeln der Axonterminalen darstellbar. Um die Wirkungen von Synaptophysin und Synaptobrevin auf hippocampale Neurone in der Kultur genauer zu untersuchen, standen zwei Versuchsmodelle zur Verfügung: 1. die Synaptophysin-defiziente Maus und 2. das clostridiale Neurotoxin Tetanustoxin (TeNT), das Synaptobrevin spezifisch spaltet. Anhand der Depletion von Synaptophysin wurde untersucht, ob in vitro das Fehlen des Proteins Konsequenzen in Bezug auf Synapsenbildung und morphologisches Erscheinungsbild der Neurone hat. Es konnten lichtmikroskopisch und auch im elektronenmikroskopischen Bild keine Unterschiede zu Kontrollkulturen festgestellt werden. Durch morphometrische Messungen zeigte sich, daß in der Kultur der Synaptophysin-depletierten Maus nach 2 DIV mit hoher Signifikanz die Dendriten länger als in Kontrollkulturen waren. Dies spricht für regulatorische Funktionen des Proteins bei Exo- und Endozytosevorgängen während des dendritischen Wachstums. Nach Zugabe von Tetanustoxin zur pränatalen Zellkultur konnte gezeigt werden, daß die Inaktivierung von Synaptobrevin durch TeNT in vitro keine Konsequenzen in Bezug auf das morphologische Erscheinungsbild der Neurone, die Synapsenbildung und das Wachstumsverhalten hat. Mit morphometrischen Messungen konnten für TeTx-behandelte Neurone keine hochsignifikanten Unterschiede zu Kontrollkulturen festgestellt werden. Synaptobrevin scheint also sowohl beim Axon- als auch beim Dendritenwachstum keine essentielle Rolle zu spielen. / Goal of this work was to investigate the role of the synaptic vesicle proteins synaptophysin and synaptobrevin during development and differentiation of mouse fetal hippocampal neurons in primary culture. The outgrowth of dendritic and axonal fibers and the mechanisms of synaptogenesis were of special interest. Observation of morphology and development showed that generation of characteristic cell types is an intrinsic process of hippocampal neurons. Differentiation of cellular and subcellular structures in hippocampal cell culture, characteristics of synaptogenesis and the stage-dependent distribution of synaptophysin and synaptobrevin were demonstrated by immunofluorescence and electron microscopy. Synaptophysin was localized in presynaptic axon terminals but also in dendrites. In contrast with synaptophysin immunoreaction for synaptobrevin could not be found in all synaptic vesicles of the presynaptic axon terminal. To investigate the influence of synaptophysin and synaptobrevin on hippocampal neurons in culture two experimental models were used, first a synaptophysin-knock-out-mouse and second the clostridial neurotoxin tetanustoxin (TeNT) which selectively cleaves synaptobrevin. With the depletion of synaptophysin we investigated if there are consequences in development of synapses and morphological features of the neurons in vitro. In both, light and electron microscopy, there was no difference to control cultures. In morphometric measurements there was a significant difference in the lenght of developing dendrites after 2 DIV with longer dendrites in the synaptophysin-knock-out-mouse. Therefore synaptophysin may have a regulatory function for exo-/ endocytosis during dendritic growth. Specific inactivation of synaptobrevin by tetanustoxin had no consequences in morphological features, synaptogenesis and growing of the hippoacampal neurons in vitro. Morphometric measurements showed no significant differences between TeNT and control. Therefore we conclude that synaptobrevin has no essential function during axon growth or dendrite elongation.

Die Detektion des Pankreaskarzinoms oder die Unterscheidung zwischen einem Karzinom und einer chronischen Pankreatitis bleibt ein diagnostisches Problem. Jedes bisher eingesetzte bildgebende Verfahren hat seine Vor- und Nachteile. Die Bildfusion macht sich die verschiedenen Stärken und Schwächen der einzelnen Bildgebungen zum Vorteil und kombiniert diese mit dem Ziel, die Stärken zu addieren und die Schwächen zu reduzieren. In dieser Arbeit werden Bilder der CT und der Positronenemissionstomographie miteinander kombiniert, um sowohl eine hohe anatomische Auflösung zu erreichen als auch auf Stoffwechseleigenschaften des Gewebes zurückgreifen zu können. Die Auswertung ergab, dass die Bildfusion hinsichtlich der Karzinomdetektion der CT und der PET überlegen ist. Auch für Umgebungsinfiltration, Lymphknotenbefall und Fernmetastasen ergab die Auswertung bessere Ergebnisse als für die jeweiligen Einzelmodalitäten. Die Bildfusion kann die Akkuratheit der verschiedenen Untersuchungen verbessern und ohne technisch großen Aufwand wie auch ohne weitere Patientenbelastung um wertvolle Information ergänzen. Damit stellt die Bildfusion eine wertvolle Methode zur Erkennung und Visualisierung vor allem kleiner und schwer zu lokalisierender Neoplasien dar. Ebenfalls bietet sie eine genaue Möglichkeit zur Biopsie- und Bestrahlungsplanung. / The differentiation between pancreatic carcinoma and inflammatory pancreatic diseases remains a diagnostic problem. Every imaging method available has its own lack of information. Image-fusion uses the strength and the disadvantage of each imaging method. Trough the combination of the images advantages are combined whereas the disadvantages are reduced. In this study images of CT and PET were fused to archive a high anatomic resolution and the information about tissue metabolism. The evaluation showed the superiority of fused images in comparison to the single modalities regarding the detection of lesions, the infiltration of surrounding tissue and lymph nodes as well as detection of distant metastases. Image fusion improves accuracy of CT and PET without huge technical effort or patient-strain while providing useful accessory information. For this reason image-fusion presents a valuable method for detection and visualisation of particularly small lesions in early tumor stage. Furthermore it offers administrable information for biopsy and radiation-planning.

Die Ergebnisse der Arbeit weisen mehrfach auf eine defizitäre IL-10 Produktion in Alveolarmakrophagen von Asthmatikern hin. Die reduzierte IL-10 Expression auf Protein- und Genebene korrelierte mit einer erhöhten Produktion proinflammatorischer Zytokine (TNF-?, MIP1-?, GM-CSF). Diese Beobachtung impliziert einen Defekt in der IL-10 Synthese, der in einer verstärkten und prolongierten pulmonalen Entzündungsantwort resultiert. Daraus läßt sich schlußfolgern, dass beim Asthma bronchiale eine Dysbalance zwischen pro- und antiinflammatorischen Zytokinen pathogenetisch von Bedeutung ist. Die verringerte Sensitivität von Alveolarmakrophagen auf die inhibitorischen Effekte von exogenem IL-10 im Vergleich zu Blutmonozyten ist durch Unterschiede in den Mechanismen der Signaltransduktion bedingt (37, 54). Der Nachweis der Expression von proinflammatorischen Zytokinen in Bronchialmyozyten (RANTES, IL-8) führte zu einer Neubewertung dieser Zellen als Immuneffektorzellen in der Pathogenese des Asthma bronchiale. Neben der Kontraktilität sind Myozyten auch aktiv an der Aufrechterhaltung der Atemwegsentzündung beteiligt. Die inhibitorischen Effekte von IL-10 und IL-13 auf die Synthese proinflammatorischer Chemokine (RANTES, IL-8, MIP-1() in migrierten Entzündungszellen und residenten Bronchialmyozyten konnten in verschiedenen Arbeiten gut dokumentiert werden. Die Vielzahl antiinflammatorischer Effekte von IL-10, die sich auf unterschiedliche Zellsysteme wie Monozyten, Makrophagen und Bronchialmyozyten erstrecken, unterstreicht die pathogenetische Bedeutung dieses Zytokins. Der molekulare Mechanismus, welcher die IL-10 Wirkung vermittelt, ist derzeit noch nicht vollständig aufgeklärt. Angenommen wird eine rezeptorvermittelte Inhibition von Transkriptionsfaktoren des Stat Systems und NF-(B (76). Zukünftige molekularbiologische und klinische Studien sind jedoch notwendig, um den Kenntnisstand der Effekte antiinflammatorischer Zytokine zu vertiefen, und die Gabe von rekombinantem IL-10 als möglichen Ansatz zur Therapie chronisch entzündlicher Lungenerkrankungen zu evaluieren (81). / The results of this present thesis show a deficiency of IL-10 production in alveolar macrophages in asthma. The reduced IL-10 expression on protein and m-RNA level correlated with an increased production of pro-inflammatory cytokines such as TNF-(, MIP1- ( and GM-CSF. These observations implicate an impaired IL-10 synthesis in asthma with a subsequent prolongation of the inflammatory response. This leads to the conclusion that a dysbalance between pro- and anti-inflammatory cytokines is present in asthma and may be therefore of pathogenetic importance. The reduced sensitivity of alveolar macrophages to the inhibitory effects of exogenous IL-10 compared to peripheral blood monocytes may be caused by different signal transduction mechanisms. The expression of the proinflammatory cytokines RANTES and IL-8 in cultured human airway smooth muscle cells led to the conclusion that airway smooth muscle cells may act beside their contractile function as immunomodulatory cells in the pathogenesis of asthma. The inhibitory effects of IL-10 and IL-13 on the synthesis of proinflammatory cytokines (RANTES, IL-8, MIP1-() in immigrated inflammatory cells and resident cells such as airway smooth muscle cells have been shown in several publications that are part of the present thesis. The numerous antiinflammatory effects of IL-10 on different inflammatory cell systems such as monocytes/macrophages and smooth muscle cells underline the pathogenetic importance of this cytokine. The molecular mechanisms that mediate the IL-10 effects involve the transcription factors NF-(B and the Stat-System. Future studies are needed to determine the molecular mechanisms of the anti-inflammatory effects of IL-10 and IL-13 more deeply and to evaluate their application for the therapy of chronic inflammatory pulmonary diseases.

Programmierter Zelltod (PCD) oder Apoptose ist ein universeller biologischer Prozess, der in multizellulären Organismen essentiell ist für die Differenzierung und Homöostase von Geweben. Bei der Entwicklung eines funktionsfähigen zellulären Immunsystems können autoreaktive Zellen entstehen. Die negative Selektion von unreifen, autoreaktiven B-Zellen erfolgt durch IgM-vermittelte Apoptose und ist von de novo Transkription abhängig. Die genauen Mechanismen der IgM-vermittelten Apoptose und die involvierten Genprodukte sind nur unzureichend charakterisiert. Zur Identifikation Apoptose-assoziierter Gene in B-Zellen wurden die Differential Display-Analyse durchgeführt und die Expressionsmuster apoptotischer und nicht-apoptotischer BL60-Zellen untersucht. Es wurden 38 differentielle Fragmente identifiziert und kloniert. Sequenzanalysen ergaben Homologien eines Fragments mit LAPTM5, einem lysosomal-assoziierten Transmembran-Protein mit vorwiegender Expression in hämatopoetischem Gewebe. Northern Blot-Analysen zeigten 2 Stunden nach Inkubation von BL-60-Zellen mit anti-IgM einen Anstieg der Genexpression von LAPTM5. Das LAPTM5-Gen liegt auf Chromosom 1 (1p34), ist evolutionär konserviert und besitzt keine Homologien zu bekannten Genen. Die Untersuchung der gewebespezifischen Expression von LAPTM5 ergab neben der hohen Expressionsrate in hämatopoetischem Gewebe eine sehr starke Expression in Skelett- und Herzmuskelgewebe. Elektronenmikroskopisch zeigte sich eine Lokalisation des Proteins in späten Endosomen und Lysosomen. Daneben konnte LAPTM5 auch auf der Oberfläche von BL60-Zellen detektiert werden. Während des apoptotischen Prozesses bleibt die Menge an LAPTM5 auf der Zelloberfläche konstant. Zur weiteren Charakterisierung von LAPTM5 und anderen Kandidaten-Genen wurde ein episomales Expressions- und Selektionssystem entwickelt. Cotransfektionsanalysen unter Verwendung eines GFP (green fluorescent protein)- Konstrukts zeigten, dass die aufgereinigten Zellen zu 80% das interessierende Gen exprimieren und die Expression länger als vier Wochen anhält. / Programmed cell death (PCD) or apoptosis is a key feature of normal development and tissue homeostasis. In the development of a functional immunesystem the occurence of autoreactive cells is tightly controlled and prevented by apoptosis. The negative selection of autoreactive immature B cells after encountering self antigen occures via surface IgM (sIgM) mediated apoptosis and depends on de novo gene transcription. The precise mechanism of this process and the possible involvement of different genes in the regulation of sIgM-mediated cell death is not understood so far. In order to identify genes associated with B cell apoptosis Differential Display RT-PCR (DD) was performed to analyze sIgM-mediated apoptosis in the human Burkitt lymphoma line BL60. The expression patterns of apoptotic and non-apoptotic cells were investigated and 38 differentially expressed gene fragments were found. Subsequent northern blot analysis showed that LAPTM5, a lysosomal associated membrane protein preferential ly expressed in adult hematopoietic tissue, is up-regulated 2 hours after induction of apoptosis. LAPTM5 is a protein with five transmembrane domains, it is conserved during evolution and the gene, mapping to chromosome 1p34, has no homology to known genes. In contrast to earlier data a very high expression of the protein was detected not only in hematopoietic tissue but also in skeletal muscle and heart muscle. Electronmicroscopy was performed to investigate the subcellular localization in detail and showed that LAPTM5 is mainly present in late endosomes and lysosomes. FACS analysis revealed a surface expression of LAPTM5 and a constant amount of LAPTM5 at the surface during IgM mediated apoptosis. To further investigate the functional role of candidate genes during apoptosis an episomal expression and selection system was established. Cotransfection analysis with GFP (green fluorescent protein) showed that 80% of the separeted cells express the gene of interest for at least four weeks.