La maladie d’Alzheimer (MA) touche environ 35 millions de personnes à travers le monde ce qui en fait la première forme de démence. Le principal facteur de risque de cette maladie est l’âge et donc, avec l’augmentation de l’espérance de vie, on pense que ce nombre va doubler d’ici 2025. C’est donc un problème de santé publique. Le mécanisme à l’origine de la MA n’est pas connu, et il n’existe aucun traitement permettant de guérir ou de ralentir efficacement l’évolution des symptômes. Il est donc urgent de mieux comprendre cette maladie afin de proposer aux patients des traitements efficaces. Certaines études épidémiologiques ont montré que l’hypercholestérolémie est un facteur de risque pour la MA. A l’inverse, la prise de statines diminuerait les risques de développer cette maladie. De plus, des études réalisées in vitro et in vivo ont montré que le cholestérol peut favoriser la production des peptides amyloïdes qui sont à l’origine de la formation des plaques, caractéristiques de la MA. Enfin, certaines études ont montré qu’une baisse des niveaux de HDL peut être un facteur de risque pour la MA. Tous ces résultats nous amènent à penser que le métabolisme du cholestérol puisse être altéré dans la MA. La PON1 est une enzyme associée aux HDL. Elle possède des propriétés anti-inflammatoires et anti-oxydantes. Certaines études ont montré que son activité est réduite dans la MA, et que certains de ses polymorphismes sont associés à cette maladie. La PON1 pourrait donc jouer un rôle dans la MA. Mon projet de thèse a pour but d’investiguer si l’efflux du cholestérol est altéré dans la MA, et de comprendre le mécanisme à l’origine de cette éventuelle altération. Il vise également à étudier la PON1 dans la MA. Nos résultats montrent que l’efflux du cholestérol est diminué dans la MA. Cette baisse est due à une perturbation de la fonctionnalité des HDL et non, à une baisse de l’expression du transporteur ABCA1 qui est impliqué dans la première étape de l’efflux du cholestérol. Nos résultats suggèrent que la baisse de fonctionnalité des HDL soit due à leur oxydation, et à une altération de leur structure. Notre étude montre que l’activité paraoxonase est réduite de manière non significative dans la MA supposant donc, une légère baisse de la fonctionnalité de la PON1. De plus, les polymorphismes 192Q/R et 55L/M de la PON1 ne sont pas associés à cette maladie. Enfin, nos résultats montrent que les HDL des personnes Alzheimer sont plus sensibles à l’oxydation probablement du fait d’une baisse de la fonctionnalité de la PON1. En conclusion, dans la MA, les HDL sont oxydés et leur structure est altérée ce qui entraîne une baisse de l’efflux du cholestérol. Une altération de la fonctionnalité de la PON1 pourrait expliquer, en partie, la sensibilité des HDL à l’oxydation.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Pas de résumé français / In this thesis, we investigated troubles of sentence processing in Huntington’s disease (HD) at earlystage, which represents a model of damage mainly confined to the striatum. The role of striatalstructures in sentence processing is agreed upon, but its nature is still controversial. Most studieshave reported a role of the striatum for complex sentences or more controlled processes withinsentence processing, but the interpretation of this pattern differs according to two main views.Some authors have proposed that striatal structures have a linguistic function restricted to somesub-processes of sentence processing, while others claim that the deficits detected depend on themodulation that executive function exerts on language and sentence processing. Here, we aimed atfilling the gap between these approaches by using a psycholinguistic perspective to investigate onthe one hand the role of executive functions, in particular, working memory, in sentenceprocessing, and on the other hand the nature of the linguistic discrepancies reported in associationto striatal lesions. We thus built experimental paradigms that allow dissociating fine-grainedlinguistic variations in healthy subjects, and transferred them to HD patients. The profile ofimpairment detected in our experiments showed that working memory and other sources ofcomplexity can interfere with sentence processing by decreasing accuracy, but an impairment ofspecific syntactic processes occurs when working memory is controlled for. The pattern of the finegrainedsyntactic impairment detected is consistent with a dissociation between more frequent/lesscontrolled (default) and less frequent/more controlled (non-default) procedures in sentenceprocessing. Additionally, we detected that this deficit occurs despite the fact that HD patients arestill able to process syntactic information, suggesting that striatal structures spare syntacticrepresentations while they are involved in correctly applying syntactic procedures in non-defaultcontexts. We propose that this pattern is explained by a role of striatal structures in selectingbetween competing alternatives during sentence processing, which results in an inability to adapt tothe sentence context for non-default procedures. This parallels the role of striatal structures for selecting between competing alternatives in order to adapt to the changing environment, as reportedin motor control and in other domains of cognition. Although the domain specificity of striatalinvolvement in language cannot be demonstrated, it is highly compatible with the results obtainedin this thesis. Hence, linguistic functions might be modulated by distinct cortico-striatal circuits: onthe one hand by selecting linguistic representations as a function of the context, and on the otherhand, by modulating performance in language through executive functions. The frameworkemerging from this work thus helps conciliating apparently incongruent findings reported in theliterature. Yet, future research should better characterize anatomo-functional correlates of thisproposal

La formation d'agrégats protéiques insolubles et fibreux, appelés fibrilles amyloïdes, est impliquée dans une large variété de maladies humaines. Parmi elles, figurent entre autres, le diabète de type II, l'arthrite rhumatoïde et, notamment, les atteintes neurodégénératives débilitantes, telles que les maladies d'Alzheimer, de Parkinson ou encore de Huntington. Actuellement, il n'existe ni traitement, ni diagnostic précoce pour aucune de ces maladies.De nombreuses études ont montré que la capacité à former des fibrilles amyloïdes est une propriété inhérente à la chaîne polypeptidique. Ce constat a conduit au développement d'un certain nombre d'approches computationnelles permettant de prédire les propriétés amyloïdogéniques à partir de séquences d'amino-acides. Si ces méthodes s'avèrent très performantes vis à vis de courts peptides (~ 6 résidus), leur application à des séquences plus longues correspondant aux peptides et protéines en lien avec les maladies, engendre un nombre trop élevé de faux positifs. Le principal objectif de cette thèse consiste à développer une meilleure approche bioinformatique, capable de prédire les régions amyloïdogéniques à partir d'une séquence protéique. Récemment, l'utilisation de nouvelles techniques expérimentales a permis de mieux appréhender la structure des amyloïdes. Il est ainsi apparu que l'élément caractéristique de la majorité des fibrilles amyloïdes impliquées dans les maladies, était constitué d'une structure étagée (β-arcade), résultant de l'empilement de motifs « feuillet β – coude – feuillet b » appelés « β-arches ». Nous avons mis à profit cette particularité structurale pour créer une approche bioinformatique permettant de prédire les régions amyloïdogéniques d'une protéine à partir de l'information contenue dans sa séquence. Les résultats provenant de l'analyse des structures de type β-arcade, connues et modélisées, ont été compilés et traités à l'aide d'un algorithme écrit en langage Java, afin de créer le programme ArchCandy.L'application de ce programme à une sélection de séquences protéiques et peptidiques, connues pour leur lien avec les maladies, a permis de démontrer qu'il était en mesure de prédire correctement la majorité de ces séquences, de même que les séquences mutées impliquées dans les maladies familiales. Outre la prédiction de régions à haut potentiel amyloïde, ce programme suggère la conformation structurale adoptée par les fibrilles amyloïdes. Le séquençage de génomes entiers devenant toujours plus abordable, notre méthode offre une perspective de détermination individuelle des profils à risque, vis à vis de maladies neurodégénératives, liées à l'âge ou autres. Elle s'inscrit ainsi pleinement dans l'ère de la médecine personnalisée. / A broad range of human diseases are linked to the formation of insoluble, fibrous, protein aggregates called amyloid fibrils. They include, but are not limited to, type II diabetes, rheumatoid arthritis, and perhaps most importantly, debilitating neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and Huntington's disease. There currently exists no cure, and no means of early diagnosis for any of these diseases. Numerous studies have shown that the ability to form amyloid fibrils is an inherent property of the polypeptide chain. This has lead to the development of a number of computational approaches to predict amyloidogenicity by amino acid sequences. Although these methods perform well against short peptides (about 6 residues), they generate an unsatisfactory high number of false positives when tested against longer sequences of the disease-related peptides and proteins. The main objective of this thesis was to develop an improved bioinformatics based approach to predict amyloidogenic regions from protein sequence.Recently new experimental techniques have shed light on the structure of amyloids showing that the core element of a majority of disease-related amyloid fibrils is a columnar structure (β—arcade) produced by stacking of β-strand-loop-β-strand motifs called “β-arches”. Using this structural insight, we have created a bioinformatics based approach to predict amyloidogenic regions from protein sequence information. Data from the analysis of the known and modeled β-arcade structures was incorporated into a rule based algorithm implemented in the Java programming language to create the ArchCandy program. Testing it against a set of protein and peptide sequences known to be related to diseases has shown that it correctly predicts most of these sequences and a number of mutated sequences related to the familial diseases. In addition to the prediction of regions with high amyloidogenic potential, a structural arrangement of the amyloid fibril is also suggested for each prediction. As whole genome sequencing becomes cheaper, our method provides opportunity to create individual risk profiles for the neurodegenerative, age-related and other diseases ushering in an era of personalized medicine.

Depuis le début du XXIème siècle, de nombreuses études ont souligné les relations étroites existant entre la voie des récepteurs nucléaires Liver X Receptors (LXRs), leurs gènes cibles et la maladie d'Alzheimer (MA). La stimulation de cette voie est considérée par conséquent comme une approche thérapeutique prometteuse. Cette voie régule de manière complexe et précise l'homéostasie cérébrale du cholestérol et le métabolisme des peptides β-amyloïde (Aβ). Les effets des oxystérols (produits de l'autoxydation du cholestérol) tels que le 24S-hydroxycholestérol (24S-PH-chol) et le 27-hydroxycholestérol (27-OH-chol), tous deux agonistes naturels endogènes des LXRs, sont très largement étudiés à l'échelle neuronale et gliale. Toutefois, peu d'études ont été effectuées sur ces effets au niveau des cellules endothéliales des capillaires cérébraux (CECCs) et des péricytes cérébraux, qui constitue la barrière hémato-encéphalique (BHE), et qui sont d'une part exposées à des flux quotidiens d'oxystérols, et d'autre part impliquées dans les échanges de peptides Aβ entre les compartiments sanguin et cérébral. En utilisant un modèle in vitro de BHE, ces travaux de thèse tendent à mettre en évidence sur l'influence de ces deux oxystérols sur les CECCs et sur les péricytes cérébraux, en se focalisant sur l'expression des gènes cibles des récepteurs LXRs et sur le transport des peptides Aβ. Nos résultats démontrent que le 24S-OH-chol induisent l'expression des transporteurs ATP Binding Cassette sub-familly A member 1 (ABCA1, pour les CECCs et les péricytes) et ABCG1 (seulement au niveau des CECCs), qui corrèle avec une augmentation de l'efflux cellulaire de cholestérol vers les (apo)liprotéines. De plus, ces oxysérols n'exercent aucune influence sur l'accumulation des peptides Aβ dans les péricytes cérébraux, mais diminuent le transport apical-à-basolatéral (influx) des peptides Aβ à travers les CECCs. Cette restriction d'influx est indépendante de la fonction du transporteur ABCA1, et semble être sous l'influence de la P-gp (P-glycoprotéine), pompe d'efflux de la BHE. Ces résultats soulignet l'importance des récepteurs LXRs dans le métabolisme cérébral du cholestérol et les échanges de peptides Aβ, et par conséquent dans la MA. / As several studies have demonstrated a close relationship between Liver X Receptors (LXRs) signalling pathway, their target genes and Alzheimer's disease (AD), stimulation of these nuclear receptors is now considered as a promising therapeutical approach in AD. This pathway strictly regulates brain cholesterol homeostasis and amyloid-β (Aβ) peptide metabolism. Actions of oxysterols such as 24S-hydroxycholesterol (24S-OH-chol) or 27-hydroxycholesterol (27-OH-chol), both known as LXR endogenous agonists, are therefore under intense scrutiny in neurons and glial cells. But little is known in brain capillary endothelial cells (BCECs) and brain pericytes (BPs) which compose the blood-brain barrier (BBB), which are continuously exposed to oxysterols fluxes and are involved in Aβ peptide exchanges between blood and brain. Using an in vitro BBB models, this study aims to highlight the influence of both oxysterols on BCECs and BPs, focusing on their involvement on LXRs target genes expression and on Aβ peptide transport. Our results demonstrate that 24S-OH-chol and 27-OH-chol induced the expression of ATP Binding Cassette sub-family A member 1 (ABCA1, in BCECs and BPs) and ABCG1 (only in BCECs), correlating with an increase of cellular cholesterol efflux to (apo)lipoproteins. Furthermore, these oxysterols do not modify Aβ peptide accumulation in BPs but decrease their influx across the BCECs. This latter process is ABCA1-independent and seems to be mediated by the P-gp (P-glycoprotein) efflux pump. These results highlight the importance of the BBB in the LXR-mediated effects in brain cholesterol metabolism and Aβ peptide clearance and, thus, in AD.

[pt] Este trabalho procura compreender não apenas como Nietzsche articula saúde e doença, mas como inclui a doença na saúde. Para tanto, parte da indicação feita por Nietzsche no prefácio ao segundo volume de Humano Demasiado Humano, em 1886, onde afirma que o mais forte ensinamento desta obra consiste numa doutrina da saúde. No primeiro capítulo é feita uma análise da relação entre a saúde e doença nos prefácios de 1886. No segundo capítulo o objetivo é tentar localizar de que modo Nietzsche via na música wagneriana o caso clínico mais revelador do que considerava ser a doença da modernidade. No terceiro capítulo vai-se à Platão afim de mostrar como tal filósofo pensou o problema da saúde a partir de uma relação de identidade, como saúde em si, enquanto que o problema que Nietzsche enfrenta é justamente o da impossiblidade de pensar a saúde a partir de uma relação de identidade. Nas considerações finais o problema consiste em tentar compreender a inter-relação entre a necessidade da busca pelo prazer e o choque desta com a dor para que se possa então conquistar uma saúde. / [fr] Cet ouvrage cherche à comprendre non seulement comment Nietzsche articule la santé et la maladie, mais comment il comprend la maladie dans la santé. Dans le premier chapitre s’effectue une analyse de la relation entre la santé et la maladie dans les préfaces de 1886. Dans le deuxième chapitre l’objectif est d’essayer de trouver comment Nietzsche voyait dans la musique wagnérienne le cas clinique le plus révélateur de ce qu’il considérait être la maladie de la modérnité. Le troisième chapitre se réfère à Platon afin de montrer comment ce philosophe a pensé le problème de la santé à partir d’une relation d’identité, comme une santé en soi, pendant que le problème que Nietzsche affronte est précisément l’impossibilité de penser la santé dans une relation d’identité. Dans les considérations finales le problème est d’essayer comprendre l’interdépendance entre la nécessité de la recherche pour le plaisir et le choc de cette recherche contre la douleur afin qu’on puisse donc conquérir une santé.

Cette thèse porte sur les relations entre mémoire et conscience du trouble dans la maladie d'Alzheimer. La maladie d'Alzheimer touche 5% de la population âgée de plus de 65 ans. Dans les faits, 880 000 personnes sont concernées en France en 2011 parmi lesquelles 30 000 sont âgées de moins de 35 ans. A l’heure actuelle, de nombreux progrès ont été faits permettant de mieux comprendre les déficits mnésiques chez ces patients et leur évolution au cours de la maladie. Toutefois, très peu de recherches ont évalué l’influence de ces troubles de mémoire sur la conscience du trouble et/ou de la maladie. L'axe principal de cette thèse sera donc d'évaluer comment les troubles de mémoire dans la maladie d'Alzheimer influencent la conscience du trouble. / Alzheimer's disease is characterized by memory deficits. However, only a few studies have explored how patients judge their memory difficulties. The main aim of this thesis is to determine in more details whether or not Alzheimer’s patients have impaired metamnesic abilities (knowledge about own memory). Indeed, previous studies showed a complex pattern of results and suggested a fractionation of metamemory in Alzheimer’s disease (Souchay, 2007). Therefore, the main aim of this thesis is to explore this fractionation in more details and to explore whether it can be observed (1) between long-term memory tasks and short-term memory tasks, (2) according to the type of response (judgment of learning or judgment of forgetting, or (3) with implicit measures).To study the fractionation hypothesis, 7 studies have been carried out comparing younger adults, older adults and patients with amnesic Mild Cognitive Impairment or Alzheimer's disease. Results first contradicted the existence of fractionation of metamemory, Alzheimer’s patients were as accurate as predicted their performance on short-term memory tasks than on long-term memory (yet failed). Furthermore, this work showed that implicit metamemory judgments are preserved in Alzheimer's disease (Mograbi and Morris, 2013) on both episodic and semantic memory tasks, contrary of the observation on explicit measures in literature (Souchay, 2000). Finally, patients were more inaccurate than elderly when asked to predict their remembering and their forgetting on both episodic and semantic memory tasks. In conclusion, results contradict the existence of a fractionation of metamemory in Alzheimer's disease. This finding will contribute to inform metamemory (Flavell, 1979 ; Nelson et Narens, 1990) and ansognosia models (Cognitive Awareness Model : Agnew et Morris,1998 ; Hannedotir et Morris, 2007 ; Morris et Hannesdotir, 2004 ; Morris et Mograbi, 2013).