La maladie d’Alzheimer (MA) est la cause la plus fréquente de démence chez les personnes âgées. Un traitement n’a pas encore été trouvé, mais des études montrent que la combinaison de thérapies pharmacologiques et non pharmacologiques (TNP) peut ralentir la progression des symptômes de la maladie. Parmi les TNP, la thérapie musicale active ou musicothérapie active (TMA) a été largement utilisée. Cependant, cette approche requiert une supervision constante pour que la thérapie soit exécutée correctement. L’utilisation de technologies adaptées aux besoins des personnes avec MA pourrait alors leur permettre de participer de manière autonome aux sessions de TMA. Ce mémoire de maîtrise s’organise autour de deux articles scientifiques. Le premier est une recension des écrits au sujet de la TMA utilisée en MA. Le deuxième article présente la démarche de co-conception d’un prototype du dispositif de clavier musical surdimensionné capable de guider les utilisateurs atteints de MA (stade léger) à travers des sessions de TMA qui comprennent des activités musicales,cognitives et motrices. Des études complémentaires devront évaluer les effets de l’utilisation de ce dispositif musical sur les différents symptômes de la MA. Cependant, le matériau présenté dans le premier article de la thèse (recension des écrits) et les données en lien avec le deuxième article (co-conception), tels que les témoignages des participants au stage léger de la MA et les prototypes créés, indiquent que l’utilisation de ce clavier peut potentiellement atténuer les symptômes associés à la MA et ainsi améliorer la qualité de la vie de cette population. / Alzheimer’s disease (AD) is the most common cause of dementia in the elderly. A cure has not yet been found, but studies show that the combination of pharmacological and non-pharmacological therapies (NPT) can slow down the progression of the symptoms of the disease. Among the NPT, active music therapy (AMT) has been widely used to help relieve the symptoms of dementia. However,most AMT require constant supervision or guidance so that the person with AD can participate in the therapy session and perform it correctly. The use of technologies specifically designed to meet the needs of this population could allow them to autonomously participate in AMT sessions.This master’s thesis is organized into two articles, the first is a literature review regarding the application of AMT in AD. The second article presents the co-design process of an oversized musical keyboard that can guide users with mild AD through AMT sessions that integrate musical, cognitive and motor tasks. Further studies should evaluate the effects of using this device on different symptoms of Alzheimer’s disease. However, the results presented in the first article of the thesis and the observations from the interactions between the participants (with mild AD) and the prototypes provided during the co-design process indicate that the use of this keyboard has the potential to alleviate symptoms related to AD and, thus, improve the quality of life.

Dans les dernières décennies, deux conceptualisations distinctes de la maladie d'Alzheimer (MA) se sont développées en parallèle, l'une étant axée sur son syndrome clinique et l'autre sur son processus pathophysiologique. Avec l'avènement des techniques d'imagerie cérébrale, le peptide ß-amyloïde a émergé comme biomarqueur principal de la MA. Son accumulation précoce dans le cerveau, qui précèderait de plusieurs années le déclin cognitif associé à la maladie, en a fait une cible centrale dans l'étude de la MA. L'hypothèse de la cascade amyloïde, selon laquelle l'accumulation anormale de ß-amyloïde dans le cerveau n'est non pas uniquement un marqueur mais bien la cause de la MA, s'est éventuellement établie comme l'hypothèse dominante du processus pathophysiologique de la maladie. Selon cette hypothèse, l'accumulation de ß-amyloïde serait étroitement liée à la progression clinique de la MA, et ses effets sur le déclin cognitif devraient se manifester avant même l'apparition des symptômes cliniques de la maladie. Pourtant, plusieurs résultats de recherche tendent à démontrer que cette relation n'est pas si claire. Dans une perspective de détection précoce et de prévention, il est crucial d'appréhender l'apparition et le développement de la MA en examinant la relation entre sa pathophysiologie putative et son syndrome clinique. Le présent mémoire doctoral s'intéresse à la relation entre l'accumulation de ß-amyloïde et le déclin cognitif à un stade précoce de la maladie, soit chez des individus âgés cognitivement sains, et à l'évolution de cette relation sur plusieurs années. L'objectif du mémoire est d'investiguer cette relation par une revue systématique de la littérature scientifique. À la lueur des résultats issus de cette revue, le mémoire réitère les enjeux reliés au diagnostic clinique et à la pathophysiologie de la MA et remet en question les orientations théoriques et les pratiques méthodologiques dans le domaine de la recherche sur la MA.Dans les dernières décennies, deux conceptualisations distinctes de la maladie d’Alzheimer (MA) se sont développées en parallèle, l’une étant axée sur son syndrome clinique et l’autre sur son processus pathophysiologique. Avec l’avènement des techniques d’imagerie cérébrale, le peptide ß-amyloïde a émergé comme biomarqueur principal de la MA. Son accumulation précoce dans le cerveau, qui précèderait de plusieurs années le déclin cognitif associé à la maladie, en a fait une cible centrale dans l’étude de la MA. L’hypothèse de la cascade amyloïde, selon laquelle l’accumulation anormale de ß-amyloïde dans le cerveau n’est non pas uniquement un marqueur mais bien la cause de la MA, s’est éventuellement établie comme l’hypothèse dominante du processus pathophysiologique de la maladie. Selon cette hypothèse, l’accumulation de ß-amyloïde serait étroitement liée à la progression clinique de la MA, et ses effets sur le déclin cognitif devraient se manifester avant même l’apparition des symptômes cliniques de la maladie. Pourtant, plusieurs résultats de recherche tendent à démontrer que cette relation n’est pas si claire. Dans une perspective de détection précoce et de prévention, il est crucial d’appréhender l’apparition et le développement de la MA en examinant la relation entre sa pathophysiologie putative et son syndrome clinique. Le présent mémoire doctoral s’intéresse à la relation entre l’accumulation de ß-amyloïde et le déclin cognitif à un stade précoce de la maladie, soit chez des individus âgés cognitivement sains, et à l’évolution de cette relation sur plusieurs années. L’objectif du mémoire est d’investiguer cette relation par une revue systématique de la littérature scientifique. À la lueur des résultats issus de cette revue, le mémoire réitère les enjeux reliés au diagnostic clinique et à la pathophysiologie de la MA et remet en question les orientations théoriques et les pratiques méthodologiques dans le domaine de la recherche sur la MA.

Ce mémoire porte sur l’étude des mécanismes d’action de la neurotoxine MPTP et sur les processus menant à l’activation des cellules immunitaires innées. Dans un premier volet, une étude sur la chronologie des évènements immunitaires prenant place dans ce contexte expérimental a été menée grâce à l’utilisation des souris transgéniques cis-NF-ĸBeGFP, CX3CR1GFP et lysMeGFP montrant une activité inflammatoire très précoce dans ce tissu. Dans un deuxième volet, une étude mécanistique portant sur la capacité des cellules immunitaires à transporter la toxine a été réalisée en utilisant l’analogue fluorescent du MPP+, l’APP+. Les cellules immunitaires peuvent transporter cet analogue, et donc pourraient être modulables par la neurotoxine. Finalement, dans un troisième volet, un protocole de conditionnement in vitro avec des monocytes et des neurones dopaminergiques a permis de montrer l’importance d’une combinaison entre l’effet du MPP+ sur les neurones dopaminergiques et un environnement pro-inflammatoire pour engendrer des altérations de ces neurones. / This thesis focuses on the study of the mechanisms of action of the neurotoxin MPTP and the process leading to innate immune cells activation. In the first part, a study of the chronology of immune events taking place in this experimental context was performed using the transgenic mice cis-NF-ĸBeGFP, CX3CR1GFP and lysMeGFP showing very early inflammatory activities in the myenteric plexus. In a second phase, a mechanistic study on immune cells ability to carry the toxin was conducted using the fluorescent analog of MPP+, APP+. Immune cells can indeed carry this analog, and therefore may be modulated by the neurotoxin. Finally, in a third aspect, an in vitro conditioning assay with monocytes and dopaminergic neurons showed the importance of a combination of the effect of MPP+ on dopaminergic neurons and a pro-inflammatory environment to generate alterations in these neurons.

Titre de l'écran-titre (visionné le 12 avril 2024) / Cette thèse de doctorat s'intéresse aux effets bénéfiques de la neurostimulation non-invasive du système corticomoteur dans la maladie de Parkinson (MP), chez des patients (études cliniques) et des primates non-humains (études précliniques, modèle de la MP). La MP, caractérisée par la présence de symptômes moteurs et non-moteurs, résulte de la perte des neurones dopaminergiques nigrostriataux, ce qui altère les boucles des ganglions de la base avec le thalamus et le cortex, et entraîne une hypoactivation corticale. Le traitement pharmacologique le plus utilisé est la L-3,4-dihydroxy-phénylalanine (L-Dopa), qui présente des effets secondaires, notamment, le développement de mouvements anormaux involontaires appelés dyskinésies induites par la L-Dopa (LID). Ces LID résulteraient de la combinaison de la dégénérescence des neurones dopaminergiques et de l'absorption chronique de L-Dopa, entrainant une signalisation au sein de la boucle corticale-ganglions de la base-thalamo-corticale inappropriée et une hyperactivation corticale. La pharmacologie visant à réduire les LID est associée à d'autres effets secondaires invalidants. C'est pourquoi des approches non pharmacologiques sont étudiées, telles que la stimulation magnétique répétitive transcrânienne (rTMS) ou périphérique (rPMS des muscles) et la stimulation transcrânienne électrique par courant direct (tDCS). Toutes ces approches influencent la plasticité corticale et le contrôle moteur. Les rTMS et tDCS sont dites *top-down* et la rPMS est dite *bottom-up*, i.e., via les voies sensorielles lemniscales qui incluent les connexions thalamo-corticales. Les protocoles excitateurs tels que la stimulation à la fréquence thêta intermittente (iTBS) pour la rTMS et la tDCS anodique (a-tDCS), induisent une augmentation de l'excitabilité corticale et pourraient être utilisés, en l'absence de LID, pour activer le cortex moteur primaire (M1). Les protocoles inhibiteurs tels que la stimulation à la fréquence thêta continue (cTBS) pour la rTMS et la tDCS cathodique (c-tDCS) induisent une diminution de l'excitabilité corticale et permettraient, en présence de LID, de réduire l'hyperactivation du M1. L'objectif de cette thèse de doctorat était d'étudier l'effet de ces approches pour réduire les symptômes moteurs, non-moteurs et les LID, et explorer l'influence de ces techniques sur la plasticité du M1. Une revue de la littérature a permis de faire le point sur les connaissances concernant l'utilisation de la TBS et de la tDCS dans la MP, dont les résultats ont, entres autres, fait état de l'importance du statut pharmacologique dans les études de neurostimulation. Le premier chapitre de cette thèse porte sur une participante atteinte de la MP depuis dix ans, mais non-médicamentée, et sur les effets de iTBS par rTMS et rPMS sur les symptômes moteurs et la fonction au quotidien, sans l'interférence de la L-Dopa. Le protocole comprenait quatre combinaisons testant l'effet placebo, de rTMS + rPMS, de rTMS seule et rPMS seule. Les symptômes et la fonction motrice se sont améliorés au cours des quatre séances, accompagnés de changements de l'excitabilité de M1. Dans le second chapitre, l'étude d'un groupe de patients avec la MP et sous L-Dopa, évaluait l'effet de a-tDCS avec rPMS sur les symptômes et la fonction motrice. Trois protocoles, chacun administrés pendant cinq jours, testaient l'effet du placebo, de a-tDCS seule et de a-tDCS+rPMS. Les symptômes et la qualité de vie se sont améliorés accompagnés de variations neurophysiologiques de M1. Le troisième chapitre chez un modèle animal de la MP, explorait l'effet de trois protocoles sur les LID et les symptômes moteurs. Les protocoles étaient combinés avec véhicule ou L-Dopa. Le premier incluait deux séances de cTBS, le second, une séance de c-tDCS et le troisième, cinq séances de c-tDCS. Avec le véhicule, la cTBS a diminué les scores parkinsoniens comparativement au placebo ou le véhicule seul. Avec la L-Dopa, deux séances de cTBS ont diminué les LID sans affecter les effets antiparkinsoniens de la L-Dopa, une séance de c-tDCS n'a eu aucun effet et cinq séances de c-tDCS ont réduit brièvement les LID mais aussi la durée des effets de la L-Dopa. L'ensemble de ces résultats justifient d'autres études pour approfondir les connaissances et compléter l'exploration des effets de la neurostimulation non-invasive pour réduire les symptômes moteurs, non-moteurs et les LID, et supportent que les changements de M1 reflètent la plasticité cérébrale à l'origine de l'amélioration clinique même des années après le diagnostic initial. Les bénéfices cliniques rapportés encouragent le développement de traitements non pharmacologiques possibles à associer à la L-Dopa. / This doctoral thesis investigates the beneficial effects of non-invasive neurostimulation of the corticomotor system in Parkinson's disease (PD), in patients (clinical studies) and non-human primates (preclinical studies, PD model). PD, characterized by the presence of motor and non-motor symptoms, results from the loss of nigrostriatal dopaminergic neurons, which alters the loops of the basal ganglia with the thalamus and cortex, leading to cortical hypoactivation. The most widely used pharmacological treatment is L-3,4-dihydroxy-phenylalanine (L-Dopa), which has side effects including the development of involuntary abnormal movements known as L-Dopa-induced dyskinesias (LIDs). These LID are thought to result from a combination of degeneration of dopaminergic neurons and chronic L-Dopa intake, leading to inappropriate signaling within the cortical-basal ganglia -thalamo-cortical-loop and cortical hyperactivation. Pharmacology aimed at reducing LID is associated with other disabling side effects. This is why non-pharmacological approaches are being investigated, such as repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) or peripheral magnetic stimulation (rPMS of muscles) and transcranial direct current stimulation (tDCS). All these approaches influence cortical plasticity and motor control. rTMS and tDCS are said to be top-down, while rPMS is said to be bottom-up, i.e., via lemniscal sensory pathways that include thalamo-cortical connections. Excitatory protocols such as intermittent theta frequency stimulation (iTBS) for rTMS and anodic tDCS (a-tDCS), induce an increase in cortical excitability and could be used, in the absence of LID, to activate primary motor cortex (M1). Inhibitory protocols such as continuous theta frequency stimulation (cTBS) for rTMS and cathodic tDCS (c-tDCS) induce a decrease in cortical excitability and would, in the presence of LID, reduce M1 hyperactivation. The aim of this doctoral thesis was to study the effect of these approaches in reducing motor, non-motor and LID symptoms, and to explore the influence of these techniques on M1 plasticity. A review of the literature provided an update on what is known about the use of iTBS and tDCS in PD, the results of which, among other things, pointed to the importance of pharmacological status in neurostimulation studies. The first chapter of this thesis focuses on an unmedicated participant with ten years' PD, and the effects of iTBS via rTMS and rPMS on motor symptoms and day-to-day function, without the interference of L-Dopa. The protocol included four combinations testing the placebo effect, rTMS + rPMS, rTMS alone and rPMS alone. Symptoms and motor function improved over the four sessions, accompanied by changes in M1 excitability. In the second chapter, a study of a group of PD patients with L-Dopa assessed the effect of a-tDCS with rPMS on symptoms and motor function. Three protocols, each administered over five days, tested the effect of placebo, a-tDCS alone and a-tDCS+rPMS. Symptoms and quality of life improved, accompanied by neurophysiological changes in M1. The third chapter, in an animal model of PD, explored the effect of three protocols on LID and motor symptoms. These protocols were combined with vehicle or L-Dopa. The first included two sessions of cTBS, the second, one session of c-tDCS and the third, five sessions of c-tDCS. With vehicle, cTBS reduced parkinsonian scores compared with placebo or vehicle alone. With L-Dopa, two sessions of cTBS reduced LID without affecting the antiparkinsonian effects of L-Dopa, one session of c-tDCS had no effect and five sessions of c-tDCS briefly reduced LID but also the duration of L-Dopa's effects. Taken together, these findings warrant further studies to deepen knowledge and complete exploration of the effects of non-invasive neurostimulation in reducing motor, non-motor and LID symptoms, and support that M1 changes reflect the brain plasticity behind clinical improvement even years after initial diagnosis. The clinical benefits reported encourage the development of possible non-pharmacological treatments to be combined with L-Dopa.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2011-2012 / La maladie de Parkinson (MP), un désordre neurodégénératif, affecte 1 % de la population de plus de 65 ans et se défini, entre autres, par une perte marquée des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta (SNpc) et conséquemment, une chute drastique des niveaux de dopamine est observée au striatum. La présence en post-mortem de corps de Lewy, principalement formés d'a-synucléine agrégée constitue aussi un trait caractéristique de la pathologie. Plusieurs problématiques associées à la MP, certaines considérées majeures, peuvent entraver la découverte de traitements. D'abord, les causes menant à la dégénérescence et à l'initiation de la synucléinopathie demeurent largement inconnues, et ce, malgré la découverte de mutations génétiques spécifiques à un sous-groupe de patients de même que l'identification de facteurs environnementaux via des études associatives épidémiologiques. Un second obstacle constitue le manque de biomarqueurs permettant de diagnostiquer la maladie plus tôt dans son développement, puisque la pathologie se manifeste lorsqu'environ 60 à 70 % des neurones sont dégénérés. Conséquemment à ces difficultés, la MP dispose actuellement uniquement d'options thérapeutiques symptomatologiques, aucun traitement n'est disponible afin de modifier le cours évolutif du processus dégénératif amorcé plusieurs années avant le diagnostic. Mon projet de doctorat s'inscrit donc dans une thématique globale ciblant plusieurs aspects de la problématique soulevée ci-haut. Dans le cadre d'une approche nutraceutique via l'utilisation d'acides gras oméga-3, nous avons investigué l'effet neuroprotecteur de ces derniers de même que les mécanismes d'action qui sous-tendent cet effet bénéfique. Les effets des acides gras oméga-3 ont aussi été étudiés sous un angle non nutritionnel, par la conversion transgénique endogène des oméga-6 en oméga-3 chez la souris Fat-1. Inversement, nous nous sommes également intéressés aux conséquences d'une diète procurant un apport riche en gras chez un modèle de souris parkinsoniennes. Brièvement, nos études ont permis d'identifier des propriétés neuroprotectrices aux acides gras oméga-3 à la suite d'un traitement à long terme chez un modèle animal de la MP en plus d'associer des effets néfastes d'une diète riche en gras et appauvrie en acides gras oméga-3 chez ce même modèle animal. Ces conclusions soulignent l'importante contribution de l'alimentation à la pathologie et suggèrent qu'un apport riche en gras et faible en oméga-3 pourrait constituer un facteur de risque de la MP. Bien que nos résultats démontrent un effet protecteur des acides gras oméga-3, une question critique demeure quant à leurs propriétés neurorestauratrices. À cet égard, l'investigation des capacités thérapeutiques est en cours et ce, afin d'évaluer le potentiel des acides gras oméga-3 à la suite de l'induction d'une depletion dopaminergique via l'administration de la neurotoxine MPTP chez la souris.

Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’annonce d’un diagnostic de cancer a un impact important sur l’individu. En se basant sur des informations sociales, environnementales et personnelles, celui-ci tentera de se représenter la maladie. Cette représentation constitue une grille d’informations cognitives et émotionnelles servant à donner un sens à la maladie et y réagir. Le modèle d’autorégulation de Leventhal propose qu’en fonction de sa représentation de la maladie, un individu mettra de l’avant différentes stratégies d’adaptation; ultimement, ces stratégies auront un impact sur l’issue de la maladie dont le niveau de bien-être. La présente recherche propose de considérer l’avenue tant hédonique qu’eudémonique du bien-être, en y incluant le bien-être subjectif, correspondant aux affects positifs et négatifs et à la satisfaction de vie et le bien-être psychologique correspondant à un état d’épanouissement personnel. L’étude a pour objectif principal de documenter les liens entre les dimensions cognitives et émotionnelles de la représentation de la maladie et les dimensions du bien-être subjectif (avenue hédonique) et le bien-être psychologique (avenue eudémonique). Plus précisément, les hypothèses postulent qu’une représentation plus positive de la maladie a pour effet d’augmenter le bien-être subjectif et psychologique. Les hypothèses postulent que la dimension de la représentation émotionnelle de la maladie joue un rôle médiateur entre les dimensions cognitives de la représentation de la maladie et le bien-être subjectif et psychologique. Pour atteindre ces objectifs, 70 participants âgés entre 31 et 75 ans ayant été atteints de cancer dans les cinq dernières années ont été recrutés. Les données ont été recueillies à l’aide de questionnaires autorapportés : un questionnaire sociodémographique, les versions francophones du Revised Illness Perception Questionnaire (IPQ-R : Moss-Morris et al., 2002), du Positive and Negative Affect Scale (PANAS ; Watson, Clark, & Tellegen, 1988), du Satisfaction with Life Scale (Diener, Emmons, Larsen, & Griffin, 1985) et du The Scales of Psychological Well-Being (Ryff & Essex, 1992). Des analyses statistiques de régressions multiples et de médiation ont été réalisées à l’aide du logiciel Statistical Package for Social Sciences (SPSS). Les résultats indiquent que seulement certaines dimensions de la représentation de la maladie exercent un effet unique sur le bien-être subjectif et/ou psychologique soit le contrôle personnel perçu, la représentation émotionnelle de la maladie, les conséquences perçues de la maladie et le cours aigu/chronique de la maladie. La représentation émotionnelle de la maladie semble exercer un effet médiateur complet entre certaines dimensions cognitives de la représentation de la maladie et les niveaux de bien-être. C’est le cas pour l’identité, le cours aigu/chronique de la maladie, le cours cyclique de la maladie, les conséquences perçues de la maladie et l’efficacité perçue du traitement, lorsque mis en lien avec les affects négatifs. C’est aussi le cas pour l’identité et le cours cyclique de la maladie, lorsque mis en lien avec la satisfaction de vie, et pour le cours cyclique de la maladie et les conséquences perçues de la maladie, lorsque mis en lien avec le bien-être psychologique. Les affects positifs associés au volet affectif du bien-être subjectif ne sont pas affectés par la représentation de la maladie.

La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire chronique du tube digestif. Lorsqu'elle affecte l'intestin grêle, elle se caractérise entre autres par l'apparition de foyers d'inflammation où l'on observe un important remodelage de la muqueuse. En effet, on observe une atrophie de la villosité et une hyperplasie des cryptes accompagnées par une importante sécrétion de cytokines pro-inflammatoires dont le TNF[alpha], l'IFN[gamma], l'IL-1[bêta], l'IL-6 de même que le TGF[bêta]. Récemment, notre groupe de recherche a démontré une altération de la distribution des laminines de la membrane basilaire des cryptes des régions inflammées [i.e. enflammées]. Cette observation a soulevé une première hypothèse voulant que cette altération soit le résultat de l'action des cytokines pro-inflammatoires sur la sécrétion des laminines par les cellules épithéliales. Les études menées in vitro à l'aide d'un modèle de cellules épithéliales intestinales humaines représentant les cellules prolifératives de la cryptes (HIEC) nous ont permis de démontrer que le TNF[alpha] et le TGF[bêta] sont les seules cytokines pouvant augmenter la sécrétion des laminines-5 et -10 par les cellules HIEC. Cependant, lorsque le TNF[alpha] est combiné à l'IFN[gamma], celles-ci agissent en synergie et conduisent à une sécrétion massive des laminines-5 et -10 selon un mécanisme indépendant de la voie du TGF[bêta]. Par ailleurs, la combinaison TNF[alpha]/IFN[gamma] induit l'apoptose des cellules épithéliales dans ~25% de la population cellulaire selon une voie dépendante des caspases. Or, l'utilisation d'inhibiteurs de caspases a permis de démontrer que l'augmentation de la sécrétion des laminines-5 et -10 et de l'apoptose, toutes deux induites par la combinaison TNF[alpha]/IFN[gamma], constituent deux mécanismes concomitants mais indépendants. Puisque les laminines de la membrane basilaire sont d'origines épithéliale mais aussi myofibroblastique, nous avons soulevé une seconde hypothèse voulant que la couche myofibroblastique sous-épithéliale puisse également être une cible des cytokines pro-inflammatoires et que leur altération puisse affecter l'homéostasie épithélio-mésenchymateuse. Encore une fois, des observations faites précédemment in vivo ont montré une altération du marqueur de myofibroblaste, l'[alpha]-actine de muscle lisse ([alpha]-AML), dans les régions péricryptales aux sites d'inflammation.

Les plaques amyloïdes sont l’une des principales caractéristiques pathologiques de la maladie d’Alzheimer (MA). Elles sont composées de peptides amyloïdes-β (Aβ) 1-40 et 1-42 fibrillaires et ont été décrites comme responsable de la réponse inflammatoire et de la neurodégénérescence. L’Herpès simplex virus 1 (HSV-1) a été impliqué comme facteur de risque de la MA et retrouvé à l’intérieur des plaques amyloïdes. Des données récentes suggèrent que les peptides Aβ possèdent une activité antimicrobienne et antivirale in vitro. La première partie des travaux décrits dans cette thèse concerne l’étude du rôle antiviral des peptides Aβ contre les virus HSV-1. Pour cela, des cellules fibroblastiques, épithéliales et neuronales ont été exposées aux peptides Aβ40 et Aβ42 et infectées avec le virus HSV-1. L’analyse quantitative par PCR a montré que les peptides Aβ40 et Aβ42 inhibent la réplication des virus HSV-1, qui possèdent une enveloppe mais n’inhibent pas l’infection par les adénovirus-5 qui n’en possèdent pas. Nos résultats ont aussi montré que les peptides interagissent directement avec les virus HSV-1 dans un modèle acellulaire et inhibent leur entrée dans les cellules. Dans une deuxième partie de l’étude, nous avons utilisé un modèle de cocultures de lignées cellulaires de neuroblastomes (H4) et microgliales (U118-MG) en tant que modèle minimal in vitro afin de déterminer si les cellules H4 produisent des peptides Aβ et si cette production induit une protection antivirale contre le virus HSV-1. Les résultats ont montré que les cellules H4 sécrètent Aβ42 en réponse à une infection par les virus HSV-1 et que les cellules U118-MG internalisent le peptide Aβ42. De plus, le peptide Aβ42 exogène induit une forte production de cytokines pro-inflammatoires mais l’infection des cellules par les virus HSV-1 n’augmente pas significativement cette production. Par ailleurs, la protection antivirale du peptide Aβ42 a été confirmée lors d’expériences de transferts impliquant des milieux de cultures conditionnés provenant de cellules H4 infectées par le virus HSV-1. Ces milieux confèrent une protection Aβ-dépendante, contre les infections par les virus HSV-1 dans des essais de nouvelles cultures de cellules H4. Dans le but de mettre en évidence le mécanisme responsable de l’effet antiviral des peptides Aβ, nous avons proposé que l’homologie de séquence entre les peptides Aβ et la région proximale transmembranaire de la glycoprotéine de fusion B (gB) du virus HSV-1 pourrait être responsable de l’interférence des peptides Aβ avec la réplication des virus HSV-1 en s’insérant dans l’enveloppe externe des virus. Cette explication a été appuyée par des expériences de FRET. Les résultats ont montré que l’interaction peptide Aβ42 et gB-GFP implique une distance de 10 nm ou moins, suggérant que le peptide Aβ42 peut s’insérer dans l’enveloppe virale. L’ensemble de nos données suggère qu’une production de peptides Aβ par les neurones pourrait les protéger lors d’une infection par les virus HSV-1 latents et, contre d’autres pathogènes. Par contre, une surproduction pourrait contribuer à la formation des plaques amyloïdes, expliquant ainsi pourquoi les infections ont un rôle dans la pathogénicité de la forme sporadique de la MA.

L'objectif général de cette thèse était d'étudier la faisabilité de la mise en place d'une nouvelle intervention destinée à la prise en soin psychoaffective et cognitive de personnes atteintes de Maladie d'Azheimer (MA) à un stade débutant à modéré. Cette praxis novatrice appelée Environnement Virtuel Évocateur (EVÉ) se basait sur l'actualisation de la thérapie de revue de vie par le recours aux techniques informatiques de réalité virtuelle. Afin d'en évaluer les effets thérapeutiques potentiels, 3 variables principales étaient à l'étude, soit la mémoire autobiographique, l'humeur et le concept de soi. D'autres variables comme la cognition globale, la dépression et l'intensité des troubles psychocomportementaux ont aussi été prises en compte. Les résultats des 5 participants sélectionnés concernant les variables principales sont que l'administration régulière de l'EVÉ entraîne une amélioration sensible de la récupération des informations autobiographiques (pour 3 participants seulement), de l'humeur et des remaniements spécifiques dans la façon de se percevoir en tant que personne. Toutefois, du fait de problèmes méthodologiques et de variations interindividuelles, il n'a pas toujours été possible, d'établir des différences statistiquement significatives pour ces 3 variables. L'EVÉ démontre une influence positive sur les variables secondaires, notamment sur la cognition globale. En résumé, il fut possible de mettre en place et d'administrer une intervention utilisant les nouvelles technologies auprès de la population atteinte de MA. Malgré la démonstration de l'efficacité clinique de l'EVÉ, de futures études prenant en compte l'hétérogénéité des troubles cognitifs et affectifs ainsi que l'anosognosie devront être menées afin de raffiner les modalités d'intervention.